JPH07300474A

JPH07300474A - テトラハイドロキノキサリン誘導体およびその用途

Info

Publication number: JPH07300474A
Application number: JP9318594A
Authority: JP
Inventors: Hideyuki Watanabe; 秀之渡辺; Masao Yaso; 昌夫八十; Daisuke Mochizuki; 大介望月
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1994-05-02
Filing date: 1994-05-02
Publication date: 1995-11-14

Abstract

(57)【要約】【構成】一般式（１）（式中、Ｒは置換基を有していてもよいフェノキシ、ベ
ンジルオキシ、炭素数３〜７個のシクロアルキルオキ
シ、炭素数３〜７個のシクロアルキル−低級アルコキシ
またはベンジルアミノ基、ｎは２〜５の整数を示す）で
表される化合物またはその無毒性塩およびそれらを有効
成分とするセロトニン神経系関連疾患治療剤である。【化１】【効果】本発明化合物（１）およびその無毒性塩はセ
ロトニン１Ａ受容体に対し強い親和性を示し、抗動揺病
剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、抗めまい剤、抗うつ剤、抗
不安剤、摂食障害改善剤等のセロトニン神経系関連疾患
治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なテトラハイドロ
キノキサリン誘導体および抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、
制吐剤、抗めまい剤、抗うつ剤、抗不安剤、摂食障害改
善剤等の医薬用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】セロトニン１Ａ受容体に親和性を有する
化合物が、抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、抗めま
い剤、抗うつ剤、抗不安剤、摂食障害改善剤等として有
用なことが知られており、これらの化合物について既に
多くの報告がなされている〔日本臨床４７巻、１９８９
年増刊号、第１２４１−１２４８頁、Ｊ．Ｐ．Ｆｅｉｇ
ｈｎｅｖ，Ｗ．Ｆ．Ｂｏｙｅｒ，Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈ
ｏｌｏｇｙ，２２，２１（１９８９）、Ｐ．Ｒ．Ｓａｘ
ｅｎａ，Ｃ．Ｍ．Ｖｉｌｌａｌｏｎ，ＴｉＰＳ，１１，
９５（１９９０）、Ｎ．Ｍａｔｓｕｋｉ，ｅｔａ
ｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｕｐｐ
ｌ．，５８，３１３（１９９２）等〕。

【０００３】また、特開昭６３−１０７９６８号公報に
は、２−〔２−（４−置換フェニル−１−ピペラジニ
ル）エトキシ〕−５，６，７，８−テトラハイドロキノ
キサリン誘導体が開示され、血小板凝集抑制作用、血管
拡張作用、過酸化脂質生成抑制作用を有することが記載
されているが、セロトニン神経系に関連する有用性につ
いては記載はない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】より優れたセロトニン
神経系に関連する薬理作用を有する化合物を広く検索、
見出し、これを提供することが望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決することを目的とし、種々の化合物を合成し、
それらの薬理作用について検討していたところ、下記式
（１）で表される２−アルコキシ−５，６，７，８−テ
トラハイドロキノキサリン誘導体は、文献未記載であ
り、優れたセロトニン１Ａレセプタ−親和性および優れ
た薬理作用を有することを見出し、本発明を完成した。

【０００６】従って、本発明の第１の目的は、一般式
（１）

【０００７】

【化３】

【０００８】（式中、Ｒは置換基を有していてもよいフ
ェノキシ、ベンジルオキシ、炭素数３〜７個のシクロア
ルキルオキシ、炭素数３〜７個のシクロアルキル−低級
アルコキシまたはベンジルアミノ基、ｎは２〜５の整数
を示す）で表される化合物〔以下、「化合物（１）」と
称することがある〕またはその無毒性塩を提供するもの
である。

【０００９】また、本発明の第２の目的は、前記の一般
式（１）で表される化合物またはその無毒性塩を有効成
分とするセロトニン神経系関連疾患治療剤を提供するも
のである。

【００１０】本発明化合物（１）は、例えば、不活性溶
媒中、一般式（２）

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｘはアルキル化のための反応性脱
離基を示し、ｎは前記と同じ意味を示す）で表される化
合物〔以下、「化合物（２）」と称する〕と一般式
（３）

【００１３】

【化５】

【００１４】（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す）で表
される化合物〔以下、「化合物（３）」と称する〕を反
応させることにより製造される。

【００１５】上記一般式（２）における基Ｘはアルキル
化のための反応性脱離基を示すが、脱離基とは、上記化
合物（３）との反応性を高め、脱離しうる基を意味し、
例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子のハ
ロゲン原子や、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンス
ルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等
のアルキルまたはアリールスルホニルオキシ基等が例示
される。

【００１６】上記化合物（２）は、文献未記載の新規化
合物であって、例えば、式（４）

【００１７】

【化６】

【００１８】で表される化合物〔以下、「化合物
（４）」と称する〕をメタノールなどのアルコール溶媒
中、ナトリウムメトキサイド等のアルカリ金属アルコキ
サイドと反応せしめ、次いで、アルコールを減圧留去す
るか、又はテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、水素
化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属
物と反応させることにより、一般式（５）

【００１９】

【化７】

【００２０】（式中、Ｍはナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属原子を示す）で表される化合物〔以下、「化
合物（５）」と称する〕を得、該化合物（５）に一般式
（６）Ｙ−（ＣＨ₂）_{n 1}−ＣＯＯＲ₁ （６）（式中、Ｙはハロゲン原子を、Ｒ₁は低級アルキル基を
示し、ｎは前記と同じ意味を示す）で表される化合物
〔以下、「化合物（６）」と称する〕を不活性溶媒中に
て反応せしめて一般式（７）

【００２１】

【化８】

【００２２】（式中、Ｒ₁およびｎは前記と同じ意味を
示す）で表される化合物〔以下、「化合物（７）」と称
する〕を得、該化合物（７）を不活性溶媒中還元剤で還
元して一般式（８）

【００２３】

【化９】

【００２４】（式中、ｎは前記と同じ意味を示す）で表
される化合物〔以下、「化合物（８）」と称する〕を
得、該化合物（８）の水酸基を不活性溶媒中チオニルク
ロライド等のハロゲン化剤又はメタンスルホニルクロラ
イド等のスルホニル化剤と反応せしめて、脱離基Ｘに変
換することにより得られる。前記の化合物（７）および
化合物（８）は文献未記載の新規化合物である。

【００２５】上記の反応において使用される化合物
（４）は公知の化合物であって、特開昭６３−１０７９
６８号公報に記載されている方法に準じて合成できる。
また、化合物（６）は公知の化合物であって、試薬カタ
ログに掲載されている。

【００２６】化合物（４）から化合物（５）を得る反応
に用いられるアルカリ金属試薬としては、リチウムメト
キサイド、ナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサ
イド、ナトリウムエトキサイド、カリウムエトキサイ
ド、カリウム−ｔーブトキサイド、水素化リチウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属アル
コキサイドまたは水素化アルカリ金属物等が挙げられ
る。

【００２７】該アルカリ金属試薬の使用割合は化合物
（４）と基本的に当量でよいが、通常はやや過剰に使用
される。化合物（４）から化合物（５）を得る反応に用
いられる反応溶媒としては、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアル
コールが挙げられる。

【００２８】上記の反応は、−１０℃から室温下で行え
ばよい。通常は−５°〜０°で行われる。反応時間は１
０分間〜１時間で反応が終了する。溶媒量は適宜の量を
選択すればよいが、化合物（４）の５〜１００倍の容量
が例示される。

【００２９】次に、得られた化合物（５）に化合物
（６）を反応させるのであるが、この反応で使用される
化合物（６）の例としては、ブロモ酢酸メチルまたはエ
チルエステル、クロロ酢酸メチルまたはエチルエステ
ル、３−ブロモプロピオン酸メチルまたはエチルエステ
ル、３−クロロプロピオン酸メチルまたはエチルエステ
ル、４−ブロモ酪酸メチルまたはエチルエステル、４−
クロロ酪酸メチルまたはエチルエステル、５−ブロモ吉
草酸メチルまたはエチルエステル、５−クロロ吉草酸メ
チルまたはエチルエステル等が挙げられる。

【００３０】上記反応に用いられる不活性溶媒として
は、反応に悪影響を与えない溶媒であれば特に限定され
ないが、好ましい溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、アセトン、ｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。
不活性溶媒の使用量は適宜の量を選択すればよいが、化
合物（６）の１０〜２００倍の容量が例示される。化合
物（６）の使用割合は化合物（５）と基本的には当量で
よいが、通常はやや過剰に使用される。

【００３１】上記反応は、室温から加熱条件下にて行え
ばよく、例えば５０〜１２０℃で行われる。反応時間は
化合物（５）と化合物（６）の組合せや、反応温度等に
より適宜選択し、充分反応が進行したことを確認して終
了すればよいが、通常、１時間〜１日で反応が終了す
る。次に、得られた化合物（７）を還元剤で還元して化
合物（８）を得るのであるが、この還元反応において使
用される還元剤としては、リチウムアルミニウムハイド
ライド等の水素化アルカリ金属物が挙げられる。

【００３２】還元剤の使用割合は化合物（７）と基本的
には当量でよいが、通常は１〜５当量、特に好ましくは
１〜２当量用いるとよい。上記還元反応に用いられる不
活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、特に限定されないが、好ましい溶媒としては、例え
ばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げら
れる。溶媒量は適宜の量を選択すればよいが、化合物
（７）の１０〜２００倍の容量が例示される。

【００３３】上記の反応は、−２０℃から室温条件下に
て行えばよく、例えば−１０℃〜１０℃で行われる。反
応時間は反応温度などにより影響されるが、反応が充分
進行したことを確認して終了すればよい。通常は１時間
〜１日で反応が終了する。次に、得られた化合物（８）
を化合物（２）に変換するには、従来公知の方法を用い
ればよい。例えば、水酸基をハロゲン原子に変換するに
は、チオニルクロライド、五塩化リン等のハロゲン化剤
でハロゲン化すればよい。

【００３４】また、水酸基をメタンスルホニルオキシ
基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基等のアルキルまたはアリールスルホニルオ
キシ基に変換するには、それぞれに対応するアルキルス
ルホニルクロライドまたはアリールスルホニルクロライ
ド、例えばメタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエン
スルホニルクロライド等を使用すればよい。

【００３５】上記の変換反応は、不活性溶媒、例えば塩
化メチレン、クロロホルム等の溶媒中で行えばよく、ハ
ロゲン化剤は、化合物（８）の１〜１．２当量程度を使
用すればよい。この変換反応は、室温またはそれより低
い温度、例えば氷冷下の条件で、通常１時間〜１日行え
ばよい、溶媒量は適宜の量を選択すればよいが、好まし
くは化合物（８）の５〜１００倍の容量が例示される。

【００３６】また、本発明においては、前記化合物
（２）を得る別法として、前記化合物（４）と一般式
（９）Ｙ−（ＣＨ₂）_n−Ｚ（９）（式中、Ｚはハロゲン原子を示し、Ｙおよびｎは前記と
同じ意味を示す）で表される化合物〔以下、「化合物
（９）」と称する〕と不活性溶媒中にて反応せしめるこ
とにより得ることもできる。

【００３７】上記の反応に使用される化合物（９）は公
知物質であって、試薬カタログに掲載されており、その
例としては、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジクロ
ロエタン、１−ブロモ−２−クロロエタン、１，３−ジ
ブロモプロパン、１，３−ジクロロプロパン、１−ブロ
モ−３−クロロプロパン、１，４−ジブロモブタン、
１，４−ジクロロブタン、１−ブロモ−４−クロロブタ
ン、１，５−ジブロモペンタン、１，５−ジクロロペン
タン、１−ブロモ−５−クロロペンタン等のジハロゲン
化アルカンが挙げられる。

【００３８】化合物（４）と化合物（９）との反応に用
いられる不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない
溶媒であればよく、特に限定されないが、好ましい溶媒
としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等が挙
げられる。不活性溶媒量は適宜の量を選択すればよい
が、化合物（４）の１０〜２００倍の容量が例示され
る。

【００３９】また、上記反応においては、脱酸剤を存在
させることが好ましい。この脱酸剤としては、無機また
は有機の塩基が挙げられ、例えば、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等の
アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩もしくは水素化物、ま
たはトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の
第３級アミン等が挙げられる。さらに、上記反応におい
ては、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムのような反応
促進剤を添加してもよい。

【００４０】化合物（４）と化合物（９）の使用割合は
基本的には当量で反応せしめればよいが、通常は化合物
（９）を１〜５当量、特に好ましくは１．２〜２．０当
量用いられる。また、脱酸剤は、通常化合物（９）と当
量を用いることが好ましい。上記の反応は、室温でも進
行し得るが、通常は加熱条件下、例えば、溶媒還流条件
下にて行うことが好ましい。反応時間は、化合物（４）
と化合物（９）の組合せや反応温度等により影響される
が、反応が充分に進行したことを確認して終了すればよ
い。通常は１時間〜数日で反応は完了する。

【００４１】このようにして得られた化合物（２）に化
合物（３）を反応させて本発明の目的化合物（１）を得
るのであるが、この反応で使用される化合物（３）とし
ては、一般式（３）におけるＲが置換基を有していても
よいフェノキシ、ベンジルオキシ、炭素数３〜７個のシ
クロアルキルオキシ、炭素数３〜７個のシクロアルキル
−低級アルコキシまたはベンジルアミノ基として定義さ
れる化合物である。

【００４２】上記の置換基を有していてもよいフェノキ
シ基とは１〜３個のハロゲン原子、低級アルキル基また
は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェノキシ
基を意味する。上記のハロゲン原子としてはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。

【００４３】上記の低級アルキル基は分鎖を有してもよ
い炭素数１〜４個のアルキル基を意味し、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基等が挙
げられる。低級アルコキシ基は分鎖を有していてもよい
炭素数１〜４個のアルコキシ基を意味し、例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ基等が挙げられる。

【００４４】炭素数３〜７個のシクロアルキルオキシ基
としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチ
ルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シ、シクロヘプチルオキシ基等が挙げられる。炭素数３
〜７個のシクロアルキル−低級アルコキシ基としては、
例えば、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキ
シ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキ
シ、シクロヘプチルメトキシ基等が挙げられる。

【００４５】上記の化合物（３）は公知物質として、あ
るいは文献未記載の新規物質としても存在する。これら
を製造する場合には、公知の方法、例えば、Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，３０（７），１２１０（１９８７）に
記載の方法、すなわち市販の２，６−ジクロロピリジン
とナトリウムアルコキサイドの反応で２−アルコキシ−
６−クロロピリジンを得、引き続きピペラジンと反応せ
しめることにより化合物（３）を得る方法、又はその方
法に準じて合成することができる。

【００４６】化合物（２）と化合物（３）との反応に用
いられる不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない
溶媒であればよく、特に限定されないが、好ましい溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等が挙げ
られる。溶媒量は、適宜の量を選択すればよいが、化合
物（２）の１０〜２００倍の容量が例示される。

【００４７】上記反応においては、脱酸剤を存在させる
ことが好ましい。この脱酸剤としては無機または有機の
塩基が挙げられ、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、重炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等のアルカリ
金属の炭酸塩、重炭酸塩もしくは水素化物、またはトリ
エチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の第３
級アミン等が例示される。

【００４８】上記反応においては、化合物（２）と化合
物（３）は基本的には当量反応せしめればよいが、通常
は化合物（３）を１〜５当量、特に好ましくは１．２〜
２．０当量用いられる。また、脱酸剤は、通常化合物
（３）と当量を用いることが好ましい。上記反応は、室
温でも進行し得るが、通常は加熱条件下、例えば、溶媒
還流条件下にて行うことが好ましい。

【００４９】反応時間は、化合物の組合せや反応温度等
により適宜選択し、反応が充分に進行したことを薄層ク
ロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等によ
り確認して適宜終了すればよい。通常は１時間〜数日で
反応は完了する。

【００５０】化合物（２）と化合物（３）との反応液か
ら目的の化合物（１）を採取するには、反応液中の不溶
物を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルなどのカ
ラムクロマトグラフイーにより分離精製することにより
行われる。

【００５１】本発明の目的化合物（１）の製造に使用さ
れる化合物（２）およびその前駆化合物は、各々各反応
物中から精製してもしなくてもよいが、精製する場合に
は、例えば、シリカゲルなどの担体を用いるカラムクロ
マトグラフイーなどの公知の精製法により精製すること
が好ましい。

【００５２】本発明化合物（１）は、必要に応じて、そ
の医薬上許容される無毒性塩とすることができる。この
ような塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機
酸との塩、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グ
リコール酸、グルコン酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸などの有機
酸との塩などが挙げられる。

【００５３】これらの塩を本発明化合物（１）から得る
には、公知の遊離塩基から塩を得る方法によつて製造す
ることができる。例えば、本発明化合物（１）に１当量
以上の塩酸／メタノール溶液を加え、塩酸塩を析出さ
せ、これを回収すればよい。塩が析出し難い場合は、こ
れにジエチルエーテルなどの有機溶媒を加えてもよい。

【００５４】かくして得られた本発明化合物（１）およ
びその無毒性塩は、後記の通り、セロトニン１Ａレセプ
ターに高い親和性を有し、さらに動物実験によつて抗動
揺病作用等のセロトニン神経系が関与する疾患に作用す
ることが確認されたので、セロトニン神経系関連疾患治
療剤となしうるものであるが、このような治療剤を調製
するには、本発明化合物（１）またはその無毒性塩と薬
学的に許容される医薬担体とを組合せ、公知方法により
製剤化すればよい。

【００５５】本発明のセロトニン神経系関連疾患治療剤
は、通常経口投与もしくは点滴を含む注射等の非経口投
与すればよく、その投与量は、投与経路、被投与者の年
齢、体重、症状等によつて異なるが、一般には成人１日
当り、化合物（１）として０．１ｍｇ〜２００ｍｇ／ｋ
ｇ程度である。

【００５６】

【発明の効果】次に、本発明化合物（１）およびその無
毒性塩について、その薬理作用を検討した結果を示す。
試験する本発明化合物（１）は実施例記載の化合物番号
で表示し、その塩酸塩の形で使用した。

【００５７】１．セロトニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）レセプ
ターに対する親和性（１）実験方法（Ａ）ラツト海馬膜画分の調製ＳＤ系雄性ラツト（７週令、チャールス・リバー）を断
頭後、すばやく脳を取り出し、これに氷冷下５０ｍＭト
リス・塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えて懸濁し、ホモ
ジネートした。このホモジネートを遠心分離（４８００
０ｇ、１５分）し、その沈渣を上記緩衝液で再懸濁し
た。内在性のセロニトンを分解するために、懸濁液を３
０℃で２０分間保温した後、遠心分離（４８０００ｇ、
１５分）し、その沈渣を海馬膜画分とした。

【００５８】（Ｂ） 3Ｈ−８−ヒドロキシ−ジプロピル
アミノテトラリン（ 3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）結合能
の測定方法上記で調製したラツト海馬膜画分（約１００〜２００μ
ｇ蛋白量）と 3Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（ニューイング
ランド・ニュークレア社、ＮＥＮ）（最終濃度０．５ｎ
Ｍ）およびパージリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ、シグマ社
製）（最終濃度１０μＭ）を３０℃で３０分間反応させ
た後、反応液をワットマンＧＦ／Ｃフイルターで吸引濾
過することにより反応を停止させ、フィルターにて吸着
した放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定
し、得られた測定値を総結合量（ＴＢ）とした。上記組
成にセロトニン（最終濃度１０μＭ）を加えて同様に反
応させたものの測定値を非特異的結合量（ＮＢ）とし
た。セロトニンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体
を加えて反応させ、測定値（ＤＴＢ）を得た。

【００５９】（Ｃ）Ｋｉ値計算法ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で
算出した。結合阻害率（％）＝１００−（ＤＴＢ−ＮＢ）÷（ＴＢ
−ＮＢ）×１００各検体毎に適宜の濃度（高濃度から低濃度まで）におけ
る結合阻害率を求め、横軸に濃度の対数値、縦軸に結合
阻害率をプロツトし、非線型最小二乗法にて曲線を引
き、各検体のＩＣ５０値（５０％結合阻害する濃度）を
求めた。

【００６０】Ｋｉ値は次の計算式で算出した。Ｋｉ＝ＩＣ５０÷（１＋〔Ｌ〕／Ｋｄ）〔Ｌ〕；実験に用いた放射性リガンド濃度（０．２ｎ
Ｍ）Ｋｄ；放射性リガンドのレセプターに対する親和性を表
す濃度（０．７１７４ｎＭ）ＩＣ５０；レセプターと放射性リガンドとの結合を５０
％阻害する薬物濃度

【００６１】（２）測定結果セロトニン１Ａ（５ＨＴ１Ａ）レセプターに対するＫｉ
値を測定した結果は、表１の通りである。

【００６２】

【表１】

【００６３】２．抗動揺病作用（１）測定方法実験動物としてスンクスを使用した。スンクスはトガリ
ネズミ科の小型動物であり、動揺病や嘔吐を起こす動物
として知られている〔生体の科学４１，５３８（１９９
０）〕。スンクスに単純な加速度刺激を加えると、人で
の乗り物酔いに相当する症状（動揺病）を呈し最終的に
嘔吐を引き起こす。

【００６４】動揺病の発生原因としては、視覚と平衡感
覚などの情報間に異常が起きたり、過去に記憶されてい
ない刺激を感じたときに生じるといわれており、内耳一
前庭核経路の障害および脳の高次機能が関与していると
考えられている。従って、薬物によりこの嘔吐を抑える
ことができれば、抗動揺病剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、
抗めまい剤等として有用である。スンクスに被験化合物
を腹腔内投与し、その３０分後に振幅４ｃｍ・頻度１Ｈ
ｚの加速度刺激を与え嘔吐の発現有無を１０分間観察し
た。（２）測定結果スンクス動揺病嘔吐に対する作用を測定した結果は、表
２の通りである。本発明化合物は化合物番号で示す。

【００６５】

【表２】

【００６６】以上の測定結果によれば、生理食塩水投与
群は１００％動揺病を呈し、刺激開始後２分以内に嘔吐
を引き起こした。ところが、予め本発明化合物（１）塩
酸塩を投与すると、嘔吐の発現は完全に阻止され、これ
らの化合物は抗動揺病剤、制吐剤、抗宇宙酔い剤、抗め
まい剤等として有用である。尚、本発明化合物（１）塩
酸塩のいずれの化合物もマウス３匹に５０ｍｇ／ｋｇ腹
腔内投与で死亡例を認めず、安全性の高いことが確認さ
れた。

【００６７】上記の結果の通り、本発明の化合物（１）
（塩酸塩）は、セロトニン１Ａレセプターに対し強い親
和性を示し、抗動揺剤、抗宇宙酔い剤、制吐剤、抗めま
い剤、抗うつ剤、抗不安剤、摂食障害改善剤等として有
用である。

【００６８】

【実施例】次に、本発明の目的化合物（１）およびその
塩酸塩、その製造の例とその中間体に関し、実施例およ
び参考例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。尚、各
参考例および各実施例で得られた目的化合物の物性、即
ち核磁気共鳴スペクトルおよび質量分析の結果は後記の
表３〜１６に記載する。

【００６９】

【参考例１】２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリングリシンアミド塩酸塩１１．０５ｇ（０．１Ｍ）をメタ
ノール２００ｍｌに溶解し、これに−３０℃以下に冷却
下シクロヘキサン−１，２−ジオン１３．４４ｇ（０．
１２Ｍ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液を加えた後、１
２．５Ｎ−ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌを滴下した。滴下
後、−３０℃以下で３０分、更に室温で３時間攪拌し
た。反応液に濃塩酸２５ｍｌを加え、１０分間攪拌した
後、重曹１５ｇを加えた。反応混合物を減圧下で溶媒を
留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで３回抽出
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧濃縮した。残渣をアセトンより再結晶して表題の化合
物を得た。収量９．３６ｇ（収率６２．４％）

【００７０】

【参考例２】２−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリン２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン１．５ｇ（１０ｍＭ）をメタノール３０ｍｌ
に溶解し、１規定ナトリウムメトキサイドのメタノール
溶液１０ｍｌを加え、減圧にて溶媒を留去し、ナトリウ
ム塩とした。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）３０ｍｌに溶解し、４−ブロモ酪酸エチルエステ
ル１．９５ｇ（１０ｍＭ）を加え、１００℃にて一夜加
熱攪拌した。反応後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に水
を加え、クロロホルムにて抽出（２回）した。クロロホ
ルム層を芒硝にて乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（和光純薬製、Ｃ−２０
０、４０ｇ、トルエン：酢酸エチル＝１０：１）を行っ
て表題の化合物を得た。収量１．５９ｇ（収率６０．３
％）

【００７１】

【参考例３】２−（４−ハイドロキシブトキシ）−５，６，７，８−
テトラハイドロキノキサリン２−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリン１．８４ｇ（７．
０ｍＭ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌに溶
解し、氷冷した。これを水素化リチウムアルミニウム３
１９ｍｇ（８．４ｍＭ）のＴＨＦ１５ｍｌ懸濁液に氷冷
下少しづつ滴下し、同温度で２時間攪拌した後、２Ｎ−
ＨＣｌを加えｐＨを酸性にした。析出した沈澱物を濾過
し、水洗した。濾液をクロロホルムにて抽出し（２
回）、有機層を合わせ芒硝にて乾燥した後、減圧にて溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（和光純薬製、Ｃ−２００、５０ｇ、クロロホルム：
メタノール＝２００：１）を行って表題の化合物を得
た。収量１．５５ｇ（収率１００％）

【００７２】

【参考例４】２−（４−メタンスルホニルオキシブトキシ）−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン２−（４−ハイドロキシブトキシ）−５，６，７，８−
テトラハイドロキノキサリン１．５５ｇ（６．９８ｍ
Ｍ）を塩化メチレン３０ｍｌに溶解し氷冷した。これに
トリエチルアミン１．１７ｍｌ（８．４ｍＭ）を加え、
メタンスルホニルクロリド０．５９ｍｌ（７．７ｍＭ）
を滴下した後、同温度で２．５時間攪拌した。反応液に
クロロホルム２０ｍｌを加え、有機層を希炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。水層はさらにクロロホルムで抽出
し、有機層を合わせ芒硝にて乾燥した後、減圧にて溶媒
を留去し表題の化合物を得た。収量１．９２ｇ（収率９
１．７％）

【００７３】

【参考例５】２−（４−クロロブトキシ）−５，６，７，８−テトラ
ハイドロキノキサリン２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン３００ｍｇ（２ｍＭ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解
し、これに１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デカ−７−エン（ＤＢＵ）３６０μｌ（２．４ｍＭ）、
１−ブロモ−４−クロロブタン２７７μｌ（２．４ｍ
Ｍ）を加え、６０℃にて２２時間加熱攪拌した。反応
後、減圧にてＤＭＦを留去し、残渣に炭酸カリウム水溶
液を加え、クロロホルム抽出した。クロロホルム層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧にて溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（メ
ルク社製、Ａｒｔ７７３４、２０ｇ、クロロホルム）に
て精製して、表題の化合物を得た。収量２６３ｍｇ（收
率５４．７％）

【００７４】

【参考例６】２−エトキシカルボニルメトキシ−５，６，７，８−テ
トラハイドロキノキサリン参考例２において、４−ブロモ酪酸エチルエステルの代
わりにブロモ酢酸エチルエステル１．６７ｇ（１０ｍ
Ｍ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合物を得た。
収量４．０４ｇ（収率８６％）

【００７５】

【参考例７】２−（２−ハイドロキシエトキシ）−５，６，７，８−
テトラハイドロキノキサリン参考例３において、２−（３−エトキシカルボニルプロ
ポキシ）−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリ
ンの代わりに、２−エトキシカルボニルメトキシ−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン１．６５ｇ
（７ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合物を
得た。収量０．９５ｇ（収率７０％）

【００７６】

【参考例８】２−（３−クロロプロポキシ）−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン２−ハイドロキシ−５，６，７，８−テトラハイドロキ
ノキサリン１．５ｇ（１０ｍＭ）をアセトニトリル４０
ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム２．７６ｇ（２０ｍ
Ｍ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン１．１９ｍｌ
（２０ｍＭ）を加えて、２時間加熱還流した。不溶物を
濾去し、濾液を得、減圧にて溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（メルク社製、Ａｒｔ
７７３４、４２ｇ、クロロホルム）にて精製して、表題
の化合物を得た。収量１．４７ｇ（收率６７％）

【００７７】

【参考例９】２−（５−クロロペントキシ）−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン参考例８において、１−ブロモ−３−クロロプロパンの
代わりに１−ブロモ−５−クロロペンタン１．５８ｍｌ
（１２ｍＭ）を用いて同様の反応を行い、表題の化合物
を得た。収量２．４６ｇ（収率９７％）

【００７８】

【参考例１０】２−クロロ−６−フェノキシピリジンフェノール９４１ｍｇ（１０ｍＭ）をメタノール３０ｍ
ｌに溶解し、２８％ナトリウムメトキサイドのメタノー
ル溶液１．９３ｍｌ（１０ｍＭ）を加え、減圧にて溶媒
を留去し、ナトリウム塩とした。これをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍｌに溶解し、２，６ジ
クロロピリジン１．４８ｇ（１０ｍＭ）を加え、１００
℃にて一夜加熱攪拌した。反応後、減圧にて溶媒を留去
し、残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出（２回）し
た。クロロホルム層を芒硝にて乾燥し、溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（メルク社
製、Ａｒｔ７７３４、４５ｇ、クロロホルム）にて精製
し、表題の化合物を得た。収量２．０５ｇ（収率１００
％）

【００７９】

【参考例１１】２−クロロ−６−（３−クロロフェノキシ）ピリジン参考例１０において、フェノールの代わりに、３−クロ
ロフェノ−ル１．２９ｇ（１０ｍＭ）を用いて同様の反
応を行い、表題の目的物を得た。収量２．４０ｇ（収率
８５％）

【００８０】

【参考例１２】２−クロロ−６−（３−メトキシフェノキシ）ピリジン参考例１０において、フェノールの代わりに、３−メト
キシフェノ−ル１．０８ｍｌ（１０ｍＭ）を用いて同様
の反応を行い、表題の目的物を得た。収量１．５２ｇ
（収率６５％）

【００８１】

【参考例１３】２−クロロ−６−（３−メチルフェノキシ）ピリジン参考例１０において、フェノールの代わりに、３−メチ
ルフェノ−ル１．０４ｍｌ（１０ｍＭ）を用いて同様の
反応を行い、表題の目的物を得た。収量１．６３ｇ（収
率７４％）

【００８２】

【参考例１４】２−クロロ−６−（２−メチルフェノキシ）ピリジン参考例１０において、フェノールの代わりに、２−メチ
ルフェノ−ル１．０８ｇ（１０ｍＭ）を用いて同様の反
応を行い、表題の目的物を得た。収量１．７２ｇ（収率
７８％）

【００８３】

【参考例１５】２−クロロ−６−（４−メチルフェノキシ）ピリジン参考例１０において、フェノールの代わりに、４−メチ
ルフェノ−ル１．０８ｇ（１０ｍＭ）を用いて同様の反
応を行い、表題の目的物を得た。収量１．５６ｇ（収率
７１％）

【００８４】

【参考例１６】２−クロロ−６−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ピ
リジン参考例１０において、フェノールの代わりに、３，４−
ジメトキシフェノ−ル１．５４ｇ（１０ｍＭ）を用いて
同様の反応を行い、表題の目的物を得た。収量２．５８
ｇ（収率９７％）

【００８５】

【参考例１７】２−クロロ−６−（３，４，５−トリメトキシフェノキ
シ）ピリジン参考例１０において、フェノールの代わりに、３，４，
５−トリメトキシフェノ−ル１．８４ｇ（１０ｍＭ）を
用いて同様の反応を行い、表題の目的物を得た。収量
１．４６ｇ（収率４９％）

【００８６】

【参考例１８】２−クロロ−６−シクロペンチルオキシピリジン６−クロロ−２−ピリジノール１．３０ｇ（１０ｍＭ）
をアセトニトリル４０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウ
ム２．０７ｇ（１５ｍＭ）、シクロペンチルブロマイド
１．２９ｍｌ（１２ｍＭ）を加え、３０時間加熱還流し
た。不溶物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して母液を
得た。減圧にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ７７３４、４
５ｇ、クロロホルム）にて精製し、表題の化合物を得
た。収量１．９１ｇ（収率９７％）

【００８７】

【参考例１９】２−クロロ−６−シクロヘプチルオキシピリジン参考例１８において、シクロペンチルブロマイドの代わ
りに、シクロヘプチルブロマイド２．６６ｇ（１５ｍ
Ｍ）を用いて同様の反応を行い、表題の目的物を得た。
収量２．２７ｇ（収率１００％）

【００８８】

【参考例２０】２−クロロ−６−ベンジルオキシピリジン参考例１８において、シクロペンチルブロマイドの代わ
りに、ベンジルブロマイド１．４３ｍｌ（１２ｍＭ）を
用いて同様の反応を行い、表題の目的物を得た。収量
１．９４ｇ（収率８９％）

【００８９】

【参考例２１】２−ベンジルアミノ−６−クロロピリジン２，６−ジクロロピリジン１．４８ｇ（１０ｍＭ）をピ
リジン２０ｍｌに溶解し、これにベンジルアミン１．６
４ｍｌ（１５ｍＭ）およびヨウ化ナトリウム７４９ｍｇ
（５ｍＭ）を加え、４８時間加熱還流した。反応後、減
圧にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、クロロホルムに
て抽出（２回）した。クロロホルム層を芒硝にて乾燥
し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（メルク社製、Ａｒｔ７７３４、４５ｇ、クロ
ロホルム）にて精製し、表題の化合物を得た。収量５３
８ｍｇ（収率２５％）

【００９０】

【参考例２２】１−（６−フェノキシ−２−ピリジル）ピペラジン２−クロロ−６−フェノキシピリジン２．０５ｇ（１０
ｍＭ）をピリジン４０ｍｌに溶解し、これにピペラジン
４．３０ｇ（５０ｍＭ）を加え、２４時間加熱還流し
た。反応後、減圧にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、
クロロホルムにて抽出（２回）した。クロロホルム層を
芒硝にて乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（メルク社製、Ａｒｔ７７３４、
６０ｇ、クロロホルム：メタノール＝５０：１〜２０：
１）にて精製し、表題の化合物を得た。収量１．６２ｇ
（収率６４％）

【００９１】

【参考例２３】１−［６−（３−クロロフェノキシ）−２−ピリジル］
ピペラジン参考例２２において、２−クロロ−６−フェノキシピリ
ジンの代わりに２−クロロ−６−（３−クロロフェノキ
シ）ピリジン２．０４ｇ（８．５ｍＭ）を用いて同様の
反応を行い、表題の目的物を得た。収量１．９７ｇ（収
率８０％）

【００９２】

【参考例２４】１−［６−（３−メトキシフェノキシ）−２−ピリジ
ル］ピペラジン参考例２２において、２−クロロ−６−フェノキシピリ
ジンの代わりに２−クロロ−６−（３−メトキシフェノ
キシ）ピリジン１．５２ｇ（６．５ｍＭ）を用いて同様
の反応を行い、表題の目的物を得た。収量１．５５ｇ
（収率８４％）

【００９３】

【参考例２５】１−［６−（３−メチルフェノキシ）−２−ピリジル］
ピペラジン参考例２２において、２−クロロ−６−フェノキシピリ
ジンの代わりに２−クロロ−６−（３−メチルフェノキ
シ）ピリジン１．６３ｇ（７．４ｍＭ）を用いて同様の
反応を行い、表題の目的物を得た。収量１．１８ｇ（収
率５９％）

【００９４】

【参考例２６】１−［６−（２−メチルフェノキシ）−２−ピリジル］
ピペラジン参考例２２において、２−クロロ−６−フェノキシピリ
ジンの代わりに２−クロロ−６−（２−メチルフェノキ
シ）ピリジン１．７２ｇ（７．８ｍＭ）を用いて同様の
反応を行い、表題の目的物を得た。収量１．５２ｇ（収
率７２％）

【００９５】

【参考例２７】１−［６−（４−メチルフェノキシ）−２−ピリジル］
ピペラジン参考例２２において、２−クロロ−６−フェノキシピリ
ジンの代わりに２−クロロ−６−（４−メチルフェノキ
シ）ピリジン１．５６ｇ（７．１ｍＭ）を用いて同様の
反応を行い、表題の目的物を得た。収量０．８３ｇ（収
率４３％）

【００９６】

【参考例２８】１−［６−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−２−ピ
リジル］ピペラジン参考例２２において、２−クロロ−６−フェノキシピリ
ジンの代わりに２−クロロ−６−（３，４−ジメトキシ
フェノキシ）ピリジン２．５８ｇ（９．７ｍＭ）を用い
て同様の反応を行い、表題の目的物を得た。収量０．９
０ｇ（収率２９％）

【００９７】

【参考例２９】１−［６−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−
２−ピリジル］ピペラジン参考例２２において、２−クロロ−６−フェノキシピリ
ジンの代わりに２−クロロ−６−（３，４，５−トリメ
トキシフェノキシ）ピリジン１．４６ｇ（４．９ｍＭ）
を用いて同様の反応を行い、表題の目的物を得た。収量
１．１１ｇ（収率６５％）

【００９８】

【参考例３０】１−（６−シクロペンチルオキシ−２−ピリジル）ピペ
ラジン参考例２２において、２−クロロ−６−フェノキシピリ
ジンの代わりに２−クロロ−６−シクロペンチルオキシ
ピリジン１．９１ｇ（９．７ｍＭ）を用いて同様の反応
を行い、表題の目的物を得た。収量０．８４ｇ（収率３
５％）

【００９９】

【参考例３１】１−（６−シクロヘプチルオキシ−２−ピリジル）ピペ
ラジン参考例２２において、２−クロロ−６−フェノキシピリ
ジンの代わりに２−クロロ−６−シクロヘプチルオキシ
ピリジン２．２７ｇ（１０ｍＭ）を用いて同様の反応を
行い、表題の目的物を得た。収量１．０１ｇ（収率３６
％）

【０１００】

【参考例３２】１−（６−ベンジルオキシ−２−ピリジル）ピペラジン参考例２２において、２−クロロ−６−フェノキシピリ
ジンの代わりに２−ベンジルオキシ−６−クロロピリジ
ン１．９４ｇ（８．９ｍＭ）を用いて同様の反応を行
い、表題の目的物を得た。収量１．４８ｇ（収率６２
％）

【０１０１】

【参考例３３】１−（６−ベンジルアミノ−２−ピリジル）ピペラジン参考例２２において、２−クロロ−６−フェノキシピリ
ジンの代わりに２−ベンジルアミノ−６−クロロピリジ
ン０．５４ｇ（２．５ｍＭ）を用いて同様の反応を行
い、表題の目的物を得た。収量６７ｍｇ（収率１０％）

【０１０２】

【実施例１】２−｛４−［４−（６−フェノキシ−２−ピリジル）−
１−ピペラジニル］ブトキシ｝−５，６，７，８−テト
ラハイドロキノキサリン〔化合物６３１〕２−（４−クロロブトキシ）−５，６，７，８−テトラ
ハイドロキノキサリン２４１ｍｇ（１ｍＭ）をアセトニ
トリル１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２０７ｍｇ
（１．５ｍＭ）、１−（６−フェノキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジン３０６ｍｇ（１．２ｍＭ）及びよう化ナ
トリウム１５０ｍｇ（１ｍＭ）を加え、２０時間加熱還
流した。不溶物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して母
液を得た。減圧にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（メルク社製、Ａｒｔ７７３
４、２０ｇ、クロロホルム：メタノール＝１００：１）
にて精製して表題の化合物を得た。収量３３５ｍｇ（収
率７３％）得られた化合物を８．９Ｎ塩酸／メタノールに溶解し、
これにジエチルエーテルを加えて結晶化させ、濾取して
塩酸塩を得た。

【０１０３】

【実施例２】２−｛４−［４−［６−（３−クロロフェノキシ）−２
−ピリジル］−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物６５
７〕実施例１において、１−（６−フェノキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−［６−（３−クロロフェ
ノキシ）−２−ピリジル］ピペラジン３４７ｍｇ（１．
２ｍＭ）を用い、同様の反応を行い、表題の目的物を得
た。収量３０５ｍｇ（収率６２％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１０４】

【実施例３】２−｛４−［４−［６−（３−メトキシフェノキシ）−
２−ピリジル］−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物６５
８〕実施例１において、１−（６−フェノキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−［６−（３−メトキシフ
ェノキシ）−２−ピリジル］ピペラジン３４２ｍｇ
（１．２ｍＭ）を用い、同様の反応を行い、表題の目的
物を得た。収量３４９ｍｇ（収率７２％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１０５】

【実施例４】２−｛４−［４−［６−（３−メチルフェノキシ）−２
−ピリジル］−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物６５
９〕実施例１において、１−（６−フェノキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−［６−（３−メチルフェ
ノキシ）−２−ピリジル］ピペラジン３２３ｍｇ（１．
２ｍＭ）を用い、同様の反応を行い、表題の目的物を得
た。収量３３７ｍｇ（収率７１％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１０６】

【実施例５】２−｛４−［４−［６−（２−メチルフェノキシ）−２
−ピリジル］−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物６６
０〕実施例１において、１−（６−フェノキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−［６−（２−メチルフェ
ノキシ）−２−ピリジル］ピペラジン３２３ｍｇ（１．
２ｍＭ）を用い、同様の反応を行い、表題の目的物を得
た。収量３５１ｍｇ（収率７４％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１０７】

【実施例６】２−｛４−［４−［６−（４−メチルフェノキシ）−２
−ピリジル］−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−５，
６，７，８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物６６
１〕実施例１において、１−（６−フェノキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−［６−（４−メチルフェ
ノキシ）−２−ピリジル］ピペラジン３２３ｍｇ（１．
２ｍＭ）を用い、同様の反応を行い、表題の目的物を得
た。収量３３５ｍｇ（収率７１％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１０８】

【実施例７】２−｛４−［４−［６−（３，４−ジメトキシフェノキ
シ）−２−ピリジル］−１−ピペラジニル］ブトキシ｝
−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリン〔化合
物６６５〕実施例１において、１−（６−フェノキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−［６−（３，４−ジメト
キシフェノキシ）−２−ピリジル］ピペラジン３７８ｍ
ｇ（１．２ｍＭ）を用い、同様の反応を行い、表題の目
的物を得た。収量１６１ｍｇ（収率３１％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１０９】

【実施例８】２−｛４−［４−［６−（３，４，５−トリメトキシフ
ェノキシ）−２−ピリジル］−１−ピペラジニル］ブト
キシ｝−５，６，７，８−テトラハイドロキノキサリン
〔化合物６６６〕実施例１において、１−（６−フェノキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−［６−（３，４，５−ト
リメトキシフェノキシ）−２−ピリジル］ピペラジン４
１４ｍｇ（１．２ｍＭ）を用い、同様の反応を行い、表
題の目的物を得た。収量３８７ｍｇ（収率７１％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１１０】

【実施例９】２−｛４−［４−（６−ベンジルオキシ−２−ピリジ
ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−５，６，７，８
−テトラハイドロキノキサリン〔化合物６３２〕実施例１において、１−（６−フェノキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（６−ベンジルオキシ−
２−ピリジル）ピペラジン３２３ｍｇ（１．２ｍＭ）を
用い、同様の反応を行い、表題の目的物を得た。収量３
２２ｍｇ（収率６８％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１１１】

【実施例１０】２−｛４−［４−（６−シクロペンチルオキシ−２−ピ
リジル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物６７０〕実施例１において、１−（６−フェノキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（６−シクロペンチルオ
キシ−２−ピリジル）ピペラジン２９６ｍｇ（１．２ｍ
Ｍ）を用い、同様の反応を行い、表題の目的物を得た。
収量３０３ｍｇ（収率６７％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１１２】

【実施例１１】２−｛４−［４−（６−シクロヘプチルオキシ−２−ピ
リジル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物６７３〕実施例１において、１−（６−フェノキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（６−シクロヘプチルオ
キシ−２−ピリジル）ピペラジン３３０ｍｇ（１．２ｍ
Ｍ）を用い、同様の反応を行い、表題の目的物を得た。
収量２５６ｍｇ（収率５４％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１１３】

【実施例１２】２−｛４−［４−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ピ
リジル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物６６９〕実施例１において、１−（６−フェノキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（６−シクロヘキシルオ
キシ−２−ピリジル）ピペラジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，３０（７），１２１０（１９８７）に記載の化合
物）３１３ｍ（１．２ｍＭ）を用い、同様の反応を行
い、表題の目的物を得た。収量１８１ｍｇ（収率３９
％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１１４】

【実施例１３】２−｛４−［４−（６−シクロプロピルメトキシ−２−
ピリジル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物６７４〕実施例１において、１−（６−フェノキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（６−シクロプロピルメ
トキシ−２−ピリジル）ピペラジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，３０（７），１２１０（１９８７）に記載の化
合物）２４１ｍｇ（１．２ｍＭ）を用い、同様の反応を
行い、表題の目的物を得た。収量２１５ｍｇ（収率４９
％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１１５】

【実施例１４】２−｛４−［４−（６−シクロヘキシルメトキシ−２−
ピリジル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−５，６，
７，８−テトラハイドロキノキサリン〔化合物６７８〕実施例１において、１−（６−フェノキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（６−シクロヘキシルメ
トキシ−２−ピリジル）ピペラジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，３０（７），１２１０（１９８７）に記載の化
合物）３３０ｍｇ（１．２ｍＭ）を用い、同様の反応を
行い、表題の目的物を得た。収量３６４ｍｇ（収率７６
％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１１６】

【実施例１５】２−｛４−［４−（６−ベンジルアミノ−２−ピリジ
ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−５，６，７，８
−テトラハイドロキノキサリン〔化合物６９４〕実施例１において、１−（６−フェノキシ−２−ピリジ
ル）ピペラジンの代わりに１−（６−ベンジルアミノ−
２−ピリジル）ピペラジン３２２ｍｇ（１．２ｍＭ）を
用い、同様の反応を行い、表題の目的物を得た。収量１
４６ｍｇ（収率３１％）実施例１と同様にして塩酸塩を得た。

【０１１７】

【表３】

【０１１８】

【表４】

【０１１９】

【表５】

【０１２０】

【表６】

【０１２１】

【表７】

【０１２２】

【表８】

【０１２３】

【表９】

【０１２４】

【表１０】

【０１２５】

【表１１】

【０１２６】

【表１２】

【０１２７】

【表１３】

【０１２８】

【表１４】

【０１２９】

【表１５】

【０１３０】

【表１６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＰＡＥＮ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒは置換基を有していてもよいフェノキシ、ベ
ンジルオキシ、炭素数３〜７個のシクロアルキルオキ
シ、炭素数３〜７個のシクロアルキル−低級アルコキシ
またはベンジルアミノ基、ｎは２〜５の整数を示す）で
表される化合物またはその無毒性塩。
【請求項２】一般式（１）【化２】（式中、Ｒは置換基を有していてもよいフェノキシ、ベ
ンジルオキシ、炭素数３〜７個のシクロアルキルオキ
シ、炭素数３〜７個のシクロアルキル−低級アルコキシ
またはベンジルアミノ基、ｎは２〜５の整数を示す）で
表される化合物またはその無毒性塩を有効成分とするセ
ロトニン神経系関連疾患治療剤。