JPH0784465B2 - 新規窒素アリ−ルメトキシ−チオフエン誘導体及びその酸付加塩、その製造方法及びこれを含有する薬学的調製物 - Google Patents
新規窒素アリ−ルメトキシ−チオフエン誘導体及びその酸付加塩、その製造方法及びこれを含有する薬学的調製物Info
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- JPH0784465B2 JPH0784465B2 JP62006291A JP629187A JPH0784465B2 JP H0784465 B2 JPH0784465 B2 JP H0784465B2 JP 62006291 A JP62006291 A JP 62006291A JP 629187 A JP629187 A JP 629187A JP H0784465 B2 JPH0784465 B2 JP H0784465B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式Ｉ （式中 Ｒ−CH2O−基はチオフエン環の４−又は５−位にあり、 Ｒは２−ピリジニル−又は２−キノリニル基であり、 Ｒ1は−COO−低級アルキル基、−CO-(CH2)n-CH3基又は
−CH(OH)-(CH2)n-CH3基であり、この際ｎは２〜６の整
数である。） なる新規窒素アリールメトキシ−チオフエン誘導体並び
にその水和物及び（又は）その薬学的に相容な酸付加塩
その製造方法、これを含有する薬学的調製物並びにこれ
を薬剤として使用することに関する。
−CH(OH)-(CH2)n-CH3基であり、この際ｎは２〜６の整
数である。） なる新規窒素アリールメトキシ−チオフエン誘導体並び
にその水和物及び（又は）その薬学的に相容な酸付加塩
その製造方法、これを含有する薬学的調製物並びにこれ
を薬剤として使用することに関する。
“低級アルキル”なる表現はＣ−原子数１〜４の直鎖状
又は分枝状飽和炭化水素残基、たとえばメチル−、エチ
ル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、イソブ
チル−又はｔ・ブチル基を表わす。
又は分枝状飽和炭化水素残基、たとえばメチル−、エチ
ル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−、イソブ
チル−又はｔ・ブチル基を表わす。
一般式Ｉなる化合物の好ましいクラスに於てＲ1は−CO-
(CH2)4-CH3，−CH(OH)-(CH2)4-CH3又は−COOCH3を示
す。
(CH2)4-CH3，−CH(OH)-(CH2)4-CH3又は−COOCH3を示
す。
化合物１−（５−（２−キノリニルメトキシ）−２−チ
エニル）−１−ヘキサノン及びα−ペンチル−５−（２
−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンメタノールが
特に好ましい。
エニル）−１−ヘキサノン及びα−ペンチル−５−（２
−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンメタノールが
特に好ましい。
一般式Ｉなる窒素アリールメトキシ−チオフエン誘導体
及びその酸付加塩を、 ａ） 一般式II （式中 ヒドロキシル基はチオフエン環の４−又は５−位にあ
り、 Ｒ2は−COO−低級アルキル基又は−CO-(CH2)n-CH3基で
あり、この際ｎは２〜６の整数である。） なる化合物を炭酸アルカリの存在下低沸点極性有機溶剤
中で一般式III Ｒ−CH2-Cl III （式中Ｒは一般式Ｉに於けると同一の意味を有する。） なる化合物又はそのヒドロクロリドと反応させ、Ｒ2が
−CO-(CH2)n-CH3基を示す場合、場合により還元剤で還
元して一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ1は−CH(OH)-(CH2)n
-CH3基である。）となすあるいは ｂ） 一般式ＩのＲ1が−CH(OH)-(CH3)n-CH3基又は−CO
-(CH2)n-CH3基である場合、一般式IV （式中Ｒは一般式Ｉに於けると同一の意味を有する。） なる化合物と一般式Ｖ CH3-(CH2)n−Ｙ Ｖ （式中ｎは２−６の整数を示し、ＹはLi又はMgXであ
り、この際Ｘはブロム−又はヨード原子である。） なる化合物とを反応させて一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ
1は−CH(OH)-(CH2)n-CH3基である。）となし、場合によ
り得られた化合物を酸化剤で酸化して一般式Ｉなる化合
物（式中Ｒ1は−CO-(CH2)n-CH3基である。）となし、 ｃ） 場合によりａ）又はｂ）により得られた一般式Ｉ
なる化合物をその薬学的に相容な酸付加塩に変えること
によって製造する。
及びその酸付加塩を、 ａ） 一般式II （式中 ヒドロキシル基はチオフエン環の４−又は５−位にあ
り、 Ｒ2は−COO−低級アルキル基又は−CO-(CH2)n-CH3基で
あり、この際ｎは２〜６の整数である。） なる化合物を炭酸アルカリの存在下低沸点極性有機溶剤
中で一般式III Ｒ−CH2-Cl III （式中Ｒは一般式Ｉに於けると同一の意味を有する。） なる化合物又はそのヒドロクロリドと反応させ、Ｒ2が
−CO-(CH2)n-CH3基を示す場合、場合により還元剤で還
元して一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ1は−CH(OH)-(CH2)n
-CH3基である。）となすあるいは ｂ） 一般式ＩのＲ1が−CH(OH)-(CH3)n-CH3基又は−CO
-(CH2)n-CH3基である場合、一般式IV （式中Ｒは一般式Ｉに於けると同一の意味を有する。） なる化合物と一般式Ｖ CH3-(CH2)n−Ｙ Ｖ （式中ｎは２−６の整数を示し、ＹはLi又はMgXであ
り、この際Ｘはブロム−又はヨード原子である。） なる化合物とを反応させて一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ
1は−CH(OH)-(CH2)n-CH3基である。）となし、場合によ
り得られた化合物を酸化剤で酸化して一般式Ｉなる化合
物（式中Ｒ1は−CO-(CH2)n-CH3基である。）となし、 ｃ） 場合によりａ）又はｂ）により得られた一般式Ｉ
なる化合物をその薬学的に相容な酸付加塩に変えること
によって製造する。
工程ａ）により一般式IIIなるハロゲン化合物で一般式I
Iなる化合物をアルキル化することは、極性の、低沸点
有機溶剤、たとえばアセトン又はブタノン中で少なくと
も１モルの水不含炭酸−ナトリウム又はカリウムの存在
下で行われる。反応を沸騰２−ブタノン中で実施するの
が好ましい。一般式IIIなる化合物のヒドロクロリドの
使用はもう１モルの炭酸アルカリが必要である。反応時
間は約５−12時間であり、しかも添加物、溶剤及び温度
に左右されてそれ以上又はそれ以下であることができ
る。
Iなる化合物をアルキル化することは、極性の、低沸点
有機溶剤、たとえばアセトン又はブタノン中で少なくと
も１モルの水不含炭酸−ナトリウム又はカリウムの存在
下で行われる。反応を沸騰２−ブタノン中で実施するの
が好ましい。一般式IIIなる化合物のヒドロクロリドの
使用はもう１モルの炭酸アルカリが必要である。反応時
間は約５−12時間であり、しかも添加物、溶剤及び温度
に左右されてそれ以上又はそれ以下であることができ
る。
得られた一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ1は−CO-(CH2)n-C
H3基である。）の一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ1は−CH
(OH)-(CH2)n-CH3基である。）への場合による還元をケ
ト基のアルコール基への還元に適する還元剤、たとえば
リチウムアルミニウムヒドリド又はナトリウムボルヒド
リドを用いて実施することができる。これはたとえばNa
BH4を小モル過剰で溶剤としてＣ−原子数１〜４のアル
コール、好ましくはエタノール中に添加し、還流加熱し
た場合約１時間で円滑に行われる。
H3基である。）の一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ1は−CH
(OH)-(CH2)n-CH3基である。）への場合による還元をケ
ト基のアルコール基への還元に適する還元剤、たとえば
リチウムアルミニウムヒドリド又はナトリウムボルヒド
リドを用いて実施することができる。これはたとえばNa
BH4を小モル過剰で溶剤としてＣ−原子数１〜４のアル
コール、好ましくはエタノール中に添加し、還流加熱し
た場合約１時間で円滑に行われる。
工程ｂ）による一般式Ｖなる金属有機化合物と一般式IV
なる化合物との反応はグリニヤー反応で通常の条件に従
って行うことができる。この場合エーテル又はTHFに溶
解された金属有機化合物を−20〜＋20℃、好ましくは約
０℃で予め存在させ、不活性有機溶剤、たとえばエーテ
ル又はテトラヒドロフラン、好ましくはTHF中の一般式I
Vなるアルデヒド溶液を冷却下に滴下するのが有利であ
る。
なる化合物との反応はグリニヤー反応で通常の条件に従
って行うことができる。この場合エーテル又はTHFに溶
解された金属有機化合物を−20〜＋20℃、好ましくは約
０℃で予め存在させ、不活性有機溶剤、たとえばエーテ
ル又はテトラヒドロフラン、好ましくはTHF中の一般式I
Vなるアルデヒド溶液を冷却下に滴下するのが有利であ
る。
一般式Ｉなるケトンへの得られた一般式Ｉなる化合物の
場合による酸化を通常の酸化剤、たとえば二酸化マグネ
シウム又は六価のクロム化合物を用いて、好ましくは種
々の六価のクロム化合物を用いて、好ましくは三酸化ク
ロムで氷酢酸又はピリジン中又はピリジニウムクロロク
ロマートを用いてメチレンクロリド中で行うことができ
る。
場合による酸化を通常の酸化剤、たとえば二酸化マグネ
シウム又は六価のクロム化合物を用いて、好ましくは種
々の六価のクロム化合物を用いて、好ましくは三酸化ク
ロムで氷酢酸又はピリジン中又はピリジニウムクロロク
ロマートを用いてメチレンクロリド中で行うことができ
る。
一般式Ｉなる化合物は弱塩基性性質を有する。したがっ
てこれを対応する強プロトネン酸を用いて結晶性薬学的
に相容な酸付加塩に変えることもできる。この塩をたと
えばヒドロクロリドを再結晶によって十分に精製するこ
とができる。更に粗塩基を適する溶剤、たとえば低級ア
ルコール中に溶解し、少なくとも当量の強プロトネン酸
を加え、溶剤を減圧蒸留し、残留物をたとえばメタノー
ル又はエタノールから、場合によりエーテルの添加下に
再結晶する。
てこれを対応する強プロトネン酸を用いて結晶性薬学的
に相容な酸付加塩に変えることもできる。この塩をたと
えばヒドロクロリドを再結晶によって十分に精製するこ
とができる。更に粗塩基を適する溶剤、たとえば低級ア
ルコール中に溶解し、少なくとも当量の強プロトネン酸
を加え、溶剤を減圧蒸留し、残留物をたとえばメタノー
ル又はエタノールから、場合によりエーテルの添加下に
再結晶する。
この様な薬学的に相容な酸付加塩の例として塩酸の塩の
他に硫酸、硝酸、リン酸の塩並びに有機酸、たとえば酢
酸、クエン酸、シユウ酸、マロン酸、サリチル酸、メタ
ンスルホン酸等々との酸付加塩である。この酸付加塩は
対応する遊離の、一般式Ｉなる塩基と同様に多大な薬学
的作用を有する。
他に硫酸、硝酸、リン酸の塩並びに有機酸、たとえば酢
酸、クエン酸、シユウ酸、マロン酸、サリチル酸、メタ
ンスルホン酸等々との酸付加塩である。この酸付加塩は
対応する遊離の、一般式Ｉなる塩基と同様に多大な薬学
的作用を有する。
一般式III及びＶなる化合物は文献上公知である。公知
の化合物から出発する一般式II及びIVなる化合物をそれ
自体公知の方法で製造することができる。
の化合物から出発する一般式II及びIVなる化合物をそれ
自体公知の方法で製造することができる。
一般式IVなる化合物を一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ1は
−COO−低級アルキル基である。）から製造することが
できる。更にこの化合物をたとえばリチウムアルミニウ
ムヒドリドを用いてTHF中で10℃以下の温度に冷却下還
元する。
−COO−低級アルキル基である。）から製造することが
できる。更にこの化合物をたとえばリチウムアルミニウ
ムヒドリドを用いてTHF中で10℃以下の温度に冷却下還
元する。
得られたアルコールの所望のアルデヒドへの酸化を好ま
しくは過剰のピリジニウムクロロクロマートを用いてメ
チレンクロリド中室温で実施する。
しくは過剰のピリジニウムクロロクロマートを用いてメ
チレンクロリド中室温で実施する。
一般式IIなる化合物は特に次の反応式に及び例に記載し
た特別な方法により合成することができる。
た特別な方法により合成することができる。
一般式Ｉなる化合物及びその薬学的に使用しうる酸付加
塩は価値ある薬学的性質を有する。特に基質がアラキド
ン酸である特定の酵素に対して特異的な阻害作用を有す
る。この酵素は酵素カスケード中でプロスタグランジン
（PG）、トロンボキサンＡ2（TXA2）及びロイコトリエ
ン（LT）の生物学的合成を調節する。
塩は価値ある薬学的性質を有する。特に基質がアラキド
ン酸である特定の酵素に対して特異的な阻害作用を有す
る。この酵素は酵素カスケード中でプロスタグランジン
（PG）、トロンボキサンＡ2（TXA2）及びロイコトリエ
ン（LT）の生物学的合成を調節する。
アラキドン酸を５−ヒドロパーオキシエイコサテトラエ
ン酸−ロイコトリエンの前駆体−に変える特に５−リポ
キシゲナーゼが一般式Ｉなる化合物によって特異的に阻
害される。それと共に一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ1は
−CO−低級アルキル基である。）はシクロオキシゲナー
ゼも阻害する。この酸素はアラキドン酸をプロスタグラ
ンジンＧ2−他のプロスタグランジンに対する前駆体及
びTXA2−に変換する。
ン酸−ロイコトリエンの前駆体−に変える特に５−リポ
キシゲナーゼが一般式Ｉなる化合物によって特異的に阻
害される。それと共に一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ1は
−CO−低級アルキル基である。）はシクロオキシゲナー
ゼも阻害する。この酸素はアラキドン酸をプロスタグラ
ンジンＧ2−他のプロスタグランジンに対する前駆体及
びTXA2−に変換する。
この価値ある薬理学的性質に基づき、一般式Ｉなる化合
物並びにその薬学的に相容な付加塩はアラキドン酸物質
代謝障害及び同時に更にプロスタグランジン−，トロン
ボキサン−又はロイコトリエン物質代謝障害によって生
じる疾病に対する医薬として使用されうる。この様な疾
病はたとえばリュウマチ性関節炎、アレルギー疾患及び
喘息である。
物並びにその薬学的に相容な付加塩はアラキドン酸物質
代謝障害及び同時に更にプロスタグランジン−，トロン
ボキサン−又はロイコトリエン物質代謝障害によって生
じる疾病に対する医薬として使用されうる。この様な疾
病はたとえばリュウマチ性関節炎、アレルギー疾患及び
喘息である。
本発明による物質の薬理学的性質の検査はカルシウム−
イオノホルA23-187によって誘発されたロイコトリエンB
4-(LTB4)形成でその阻害作用を測定する。更にヒト−顆
粒球を洗滌し、細胞数を１モルあたり107細胞に調整
し、細胞を10分間37℃で本発明による化合物、たとえば
１−（５−２−キノリニルメトキシ）−２−チエニル）
−１−ヘキサノン（例３による化合物）又はα−ペンチ
ル−５−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエン
メタノール（例５による化合物）−これはDMSO中10-2Ｍ
に溶解され、生理NaClで所望の濃度に希釈されている−
を用いて培養する。次いで細胞をA23187の添加（最終濃
度１μＭ）後、10分間培養する。反応を氷酢酸の添加に
よって終了する。遠心分離し、上澄をピペツトで除去
し、プロスタグラジンＢ2を内部スタンダートとして添
加する。
イオノホルA23-187によって誘発されたロイコトリエンB
4-(LTB4)形成でその阻害作用を測定する。更にヒト−顆
粒球を洗滌し、細胞数を１モルあたり107細胞に調整
し、細胞を10分間37℃で本発明による化合物、たとえば
１−（５−２−キノリニルメトキシ）−２−チエニル）
−１−ヘキサノン（例３による化合物）又はα−ペンチ
ル−５−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエン
メタノール（例５による化合物）−これはDMSO中10-2Ｍ
に溶解され、生理NaClで所望の濃度に希釈されている−
を用いて培養する。次いで細胞をA23187の添加（最終濃
度１μＭ）後、10分間培養する。反応を氷酢酸の添加に
よって終了する。遠心分離し、上澄をピペツトで除去
し、プロスタグラジンＢ2を内部スタンダートとして添
加する。
脂質分画をHPLCによって分離する。この場合LTB4及びそ
の20-OH−及び20-COOH−代謝物を280nmで光度測定によ
って定量する。
の20-OH−及び20-COOH−代謝物を280nmで光度測定によ
って定量する。
本発明による物質の夫々の濃度値に関して２つの試験を
実施し、夫々の物質に関してLTB4−形成の50％阻止（IC
50）を導く濃度を検出する。この場合たとえばIC50は例
３による化合物に対して0.2μＭ及び例５による化合物
に対して1.0μＭである。
実施し、夫々の物質に関してLTB4−形成の50％阻止（IC
50）を導く濃度を検出する。この場合たとえばIC50は例
３による化合物に対して0.2μＭ及び例５による化合物
に対して1.0μＭである。
一般式Ｉなる化合物並びにその塩は通常のガレヌス助剤
及び（又は）担体と組み合わせて薬剤として、即ちたと
えば薬学的調製物の形で使用することができる。これは
本発明による化合物を腸内又は腸管外投与に適する、医
薬用の無機又は有機担体、例えば水、ゼラチン、アラビ
アゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、植物性又は動物性脂肪、ポリアルキレング
リコール、ワセリン等々との混合物として含有する。薬
学的調製物は固形で、例えば錠剤、糖衣丸、座剤、カプ
セル又は液状形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジヨ
ンの形で存在することができる。場合によりこれを滅菌
し及び（又は）助剤、例えば保存剤、安定化剤又は乳乳
化剤、浸透圧を変化する塩又は緩衝剤を含有する。これ
はその他の治療上価値ある物質との組み合わせで投与す
ることもできる。
及び（又は）担体と組み合わせて薬剤として、即ちたと
えば薬学的調製物の形で使用することができる。これは
本発明による化合物を腸内又は腸管外投与に適する、医
薬用の無機又は有機担体、例えば水、ゼラチン、アラビ
アゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、植物性又は動物性脂肪、ポリアルキレング
リコール、ワセリン等々との混合物として含有する。薬
学的調製物は固形で、例えば錠剤、糖衣丸、座剤、カプ
セル又は液状形で、例えば溶液、懸濁液又はエマルジヨ
ンの形で存在することができる。場合によりこれを滅菌
し及び（又は）助剤、例えば保存剤、安定化剤又は乳乳
化剤、浸透圧を変化する塩又は緩衝剤を含有する。これ
はその他の治療上価値ある物質との組み合わせで投与す
ることもできる。
例１ ５−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンカル
ボン酸メチルエステル ５−ヒドロキシ−２−チオフエンカルボン酸メチルエス
テル8.0g（50.6ミリモル）、２−クロルメチルキノリン
9.0g（50.6ミリモル）及び炭酸カリウム7.0g（50.6ミリ
モル）を窒素下に無水２−ブタノン100ml中で８時間還
流加熱する。次いで蒸発し、残留物を飽和重炭酸ナトリ
ウムとメチレンクロリドに分配する。水性相を更に２回
メチレンクロリドで抽出し、硫酸ナトリウムを介して活
性炭の添加下に乾燥し、過し、蒸発する。粗生成物
（褐色油14g）を少量のメタノールに溶解し、過剰のメ
タノール性塩酸を加える。蒸発し、残留物をノタノール
から再結晶する。
ボン酸メチルエステル ５−ヒドロキシ−２−チオフエンカルボン酸メチルエス
テル8.0g（50.6ミリモル）、２−クロルメチルキノリン
9.0g（50.6ミリモル）及び炭酸カリウム7.0g（50.6ミリ
モル）を窒素下に無水２−ブタノン100ml中で８時間還
流加熱する。次いで蒸発し、残留物を飽和重炭酸ナトリ
ウムとメチレンクロリドに分配する。水性相を更に２回
メチレンクロリドで抽出し、硫酸ナトリウムを介して活
性炭の添加下に乾燥し、過し、蒸発する。粗生成物
（褐色油14g）を少量のメタノールに溶解し、過剰のメ
タノール性塩酸を加える。蒸発し、残留物をノタノール
から再結晶する。
得られた結晶を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びメチレン
クロリドに分配する。水性相を更に２回メチレンクロリ
ドで抽出し、精製された有機相を硫酸ナトリウムを介し
て乾燥し、過し、蒸発する。残留物を２回エタノール
から再結晶する。
クロリドに分配する。水性相を更に２回メチレンクロリ
ドで抽出し、精製された有機相を硫酸ナトリウムを介し
て乾燥し、過し、蒸発する。残留物を２回エタノール
から再結晶する。
収量:3.9g無色結晶（26％） 融点:82−３℃（エタノール） 例２ ５−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンカル
ボン酸メチルエステル、ヒドロクロリド ５−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンカル
ボン酸メチルエステル1.0g（3.34ミリモル）をメタノー
ル中に溶解し、1nメタノール性塩酸3.5mlを加え、溶液
を蒸発乾固する。残留物をメタノールから再結晶する。
ボン酸メチルエステル、ヒドロクロリド ５−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンカル
ボン酸メチルエステル1.0g（3.34ミリモル）をメタノー
ル中に溶解し、1nメタノール性塩酸3.5mlを加え、溶液
を蒸発乾固する。残留物をメタノールから再結晶する。
収量:0.88g無色結晶（78％） 融点:136−９℃（メタノール） 例３ １−（５−（２−キノリニルメトキシ）−２−チエニ
ル）−１−ヘキサノン １−（５−ヒドロキシ−２−チエニル）−１−ヘキサノ
ン20.0g（0.101モル）を炭酸カリウム13.9g（0.101モ
ル）及び２−クロルメチルキノリン17.9g（0.101モル）
と共に無水２−ブタノン220ml中に８時間窒素下還流加
熱する。
ル）−１−ヘキサノン １−（５−ヒドロキシ−２−チエニル）−１−ヘキサノ
ン20.0g（0.101モル）を炭酸カリウム13.9g（0.101モ
ル）及び２−クロルメチルキノリン17.9g（0.101モル）
と共に無水２−ブタノン220ml中に８時間窒素下還流加
熱する。
溶剤を減圧蒸留し、残留物をエーテルと飽和重炭酸ナト
リウム溶液に分配する。水性相を更に３回夫々エーテル
200mlで抽出する。精製された有機相を１回水洗し、硫
酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥し、過し、蒸発す
る。
リウム溶液に分配する。水性相を更に３回夫々エーテル
200mlで抽出する。精製された有機相を１回水洗し、硫
酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥し、過し、蒸発す
る。
粗生成物（20.0g、58％）をジイソプロピルエーテルで
浸出し、アセトンから再結晶する。
浸出し、アセトンから再結晶する。
収量:12.2g無色結晶（36％） 融点:86−８℃ 出発化合物を次の様に製造することができる： １−（５−（1,1−ジメチル−エトキシ）−２−チエニ
ル）−１−ヘキサノン ２−（1,1−ジメチル−エトキシ）−チオフエン96.0g
（0.614モル）を無水エーテル600ml中に溶解し、５℃以
下の温度でｎ−ヘキサン（0.700モル）中にｎ−ブチル
リチウムを含有する2.5モル溶液280mlを30分以内で滴下
する。室温に加熱し、更に２時間還流加熱する。
ル）−１−ヘキサノン ２−（1,1−ジメチル−エトキシ）−チオフエン96.0g
（0.614モル）を無水エーテル600ml中に溶解し、５℃以
下の温度でｎ−ヘキサン（0.700モル）中にｎ−ブチル
リチウムを含有する2.5モル溶液280mlを30分以内で滴下
する。室温に加熱し、更に２時間還流加熱する。
次いで冷却し、エーテル中の臭化マグネシウム（これは
無水エーテル500ml中で臭素117.9g（0.738モル）及びマ
グネシウム26.8g（1.102gr.at）から製造される。）を1
0℃以下の温度で適下する。更に１時間室温で攪拌す
る。
無水エーテル500ml中で臭素117.9g（0.738モル）及びマ
グネシウム26.8g（1.102gr.at）から製造される。）を1
0℃以下の温度で適下する。更に１時間室温で攪拌す
る。
上記製造された溶液を17℃で２時間以内で無水エーテル
250ml中にカプロン酸クロリド82.7g（0.614モル）を含
有する溶液に滴下する。更に半時間室温で攪拌し、飽和
重炭酸ナトリウム溶液１に注ぐ。この場合どろどろし
た沈殿物が生じる。有機相をデカンテーシヨンにより除
去し、残渣を十分にエーテルで洗滌する。一緒にされた
有機相を水洗し、硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥
し、過し、蒸発する。残留物（141.8赤色油、91％）
を僅かな減圧で蒸留する。
250ml中にカプロン酸クロリド82.7g（0.614モル）を含
有する溶液に滴下する。更に半時間室温で攪拌し、飽和
重炭酸ナトリウム溶液１に注ぐ。この場合どろどろし
た沈殿物が生じる。有機相をデカンテーシヨンにより除
去し、残渣を十分にエーテルで洗滌する。一緒にされた
有機相を水洗し、硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥
し、過し、蒸発する。残留物（141.8赤色油、91％）
を僅かな減圧で蒸留する。
収量:59.2g淡い黄色（38％） 融点:120-130℃/0.12-0.16ミリバール １−（５−ヒドロキシ−２−チエニル）−１−ヘキサノ
ン １−（５−（1,1−ジメチル−エトキシ）−２−チエニ
ル）−１−ヘキサノン55.0g（0.216モル）をメタノール
400ml及び濃塩酸24ml中で2.5時間還流加熱する。次いで
減圧で蒸発し、残留物をエーテル500ml中に取り、２回
夫々水50mlで洗滌する。有機相を硫酸ナトリウムを介し
て乾燥し、過し、蒸発する。残留物（42.4g暗褐色結
晶、99％）を石油エーテル：ジイソプロピルエーテル＝
7:3で浸出する。
ン １−（５−（1,1−ジメチル−エトキシ）−２−チエニ
ル）−１−ヘキサノン55.0g（0.216モル）をメタノール
400ml及び濃塩酸24ml中で2.5時間還流加熱する。次いで
減圧で蒸発し、残留物をエーテル500ml中に取り、２回
夫々水50mlで洗滌する。有機相を硫酸ナトリウムを介し
て乾燥し、過し、蒸発する。残留物（42.4g暗褐色結
晶、99％）を石油エーテル：ジイソプロピルエーテル＝
7:3で浸出する。
収量:27.0g黄灰色結晶（63％） 融点:70−１℃（ジイソプロピルエーテル／石油エーテ
ル） 例４ １−（５−ピリジニルメトキシ）−２−チエニル）−１
−ヘキサノン １−（５−ヒドロキシ−２−チエニル）−１−ヘキサノ
ン1.0g（5.04ミリモル）を２−クロルメチルピリジン、
ヒドロクロリド0.75g（4.60ミリモル）、及び炭酸カリ
ウム1.4g（10.1ミリモル）と共に無水２−ブタノン20ml
中で窒素下12時間還流加熱する。次いで減圧で蒸発し、
残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とエーテルに分配す
る。更に数回エーテルで抽出し、一緒にされた有機相を
硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥し、過し、蒸発
する。残留物をジイソプロピルエーテルで浸出する。
ル） 例４ １−（５−ピリジニルメトキシ）−２−チエニル）−１
−ヘキサノン １−（５−ヒドロキシ−２−チエニル）−１−ヘキサノ
ン1.0g（5.04ミリモル）を２−クロルメチルピリジン、
ヒドロクロリド0.75g（4.60ミリモル）、及び炭酸カリ
ウム1.4g（10.1ミリモル）と共に無水２−ブタノン20ml
中で窒素下12時間還流加熱する。次いで減圧で蒸発し、
残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液とエーテルに分配す
る。更に数回エーテルで抽出し、一緒にされた有機相を
硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥し、過し、蒸発
する。残留物をジイソプロピルエーテルで浸出する。
収量:0.76g無色結晶（57％） 融点:58−９℃ 例５ α−ペンチル−５−（２−キノリニルメトキシ）−２−
チオフエンメタノール エタノール100ml中の１−（５−（２−キノリニルメト
キシ）−２−チエニル）−１−ヘキサノン7.5g（0.022
モル）にNaBH41.0g（0.027モル）を加え、40分還流加熱
する。反応混合物を水で希釈し、３回夫々メチレンクロ
リド50mlで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥し、過し、蒸発する。残留物をエタ
ノールから再結晶する。
チオフエンメタノール エタノール100ml中の１−（５−（２−キノリニルメト
キシ）−２−チエニル）−１−ヘキサノン7.5g（0.022
モル）にNaBH41.0g（0.027モル）を加え、40分還流加熱
する。反応混合物を水で希釈し、３回夫々メチレンクロ
リド50mlで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥し、過し、蒸発する。残留物をエタ
ノールから再結晶する。
収量:6.5g無色の結晶（86％） 融点:87-90℃（エタノール） 例６ ４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンカル
ボン酸メチルエステル ４−ヒドロキシ−２−チオフエンカルボン酸メチルエス
テル4.70g（29.7ミリモル）、２−クロルメチルキノリ
ン5.28g（29.7ミリモル）及び炭酸カリウム4.11g（29.7
ミリモル）を窒素下無水２−ブタノン150ml中で10時間
還流加熱する。次いで蒸発し、残留物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液とメチレンクロリドに分配する。水性相を更
に３回夫々メチレンクロリド80mlで抽出し、一緒にされ
た有機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥し、
過し、蒸発する。残留物（8.87g帯赤色結晶、100％）を
メタノールから再結晶する。
ボン酸メチルエステル ４−ヒドロキシ−２−チオフエンカルボン酸メチルエス
テル4.70g（29.7ミリモル）、２−クロルメチルキノリ
ン5.28g（29.7ミリモル）及び炭酸カリウム4.11g（29.7
ミリモル）を窒素下無水２−ブタノン150ml中で10時間
還流加熱する。次いで蒸発し、残留物を飽和重炭酸ナト
リウム溶液とメチレンクロリドに分配する。水性相を更
に３回夫々メチレンクロリド80mlで抽出し、一緒にされ
た有機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥し、
過し、蒸発する。残留物（8.87g帯赤色結晶、100％）を
メタノールから再結晶する。
収量:4.98g無色結晶（56％） 融点:123−４℃（メタノール） 出発化合物を次の様に製造することができる： ４−ヒドロキシ−２−チオフエンカルボン酸メチルエス
テル ４−ヒドロキシ−２−チオフエンカルボン酸50.0g（0.3
47モル）及び重炭酸ナトリウム58.3g（0.694モル）を無
水２−ブタノン900ml中で窒素下沸騰加熱し、硫酸ジメ
チル43.7g（0.347モル）を20分以内で滴下する。更に2.
5時間還流加熱する。次いで減圧で蒸発し、残留物を飽
和炭酸ナトリウム溶液とエーテルに分配する。水性相を
実に５回夫々エーテル80mlで抽出する。一緒にされた有
機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥し、過
し、蒸発する。
テル ４−ヒドロキシ−２−チオフエンカルボン酸50.0g（0.3
47モル）及び重炭酸ナトリウム58.3g（0.694モル）を無
水２−ブタノン900ml中で窒素下沸騰加熱し、硫酸ジメ
チル43.7g（0.347モル）を20分以内で滴下する。更に2.
5時間還流加熱する。次いで減圧で蒸発し、残留物を飽
和炭酸ナトリウム溶液とエーテルに分配する。水性相を
実に５回夫々エーテル80mlで抽出する。一緒にされた有
機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介して乾燥し、過
し、蒸発する。
収量:49.6g帯黄色結晶（90％） 融点:84−５℃（ジイソプロピルエーテル／石油エーテ
ル） 例７ ４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンカル
ボン酸メチルエステル、ヒドロクロリド ４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンカル
ボン酸メチルエステル1.0g（3.34ミリモル）をメタノー
ル50ml中に僅かに加温下溶解し、1nメタノール性塩酸4m
lを加え、溶液を減圧下蒸発乾固する。残留物をメタノ
ールから再結晶する。
ル） 例７ ４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンカル
ボン酸メチルエステル、ヒドロクロリド ４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンカル
ボン酸メチルエステル1.0g（3.34ミリモル）をメタノー
ル50ml中に僅かに加温下溶解し、1nメタノール性塩酸4m
lを加え、溶液を減圧下蒸発乾固する。残留物をメタノ
ールから再結晶する。
収量:1.03g無色結晶（92％） 融点:162−５℃（155℃から分解、メタノール） 例８ ４−（２−ピリジニルメトキシ）−２−チオフエンカル
ボン酸メチルエステル ４−ヒドロキシ−２−チオフエンカルボン酸メチルエス
テル3.00g（19.0ミリモル）、２−クロルメチルピリジ
ン、ヒドロクロリド3.11g（19.0ミリモル）及び炭酸カ
リウム5.24g（37.9ミリモル）を窒素下無水２−ブタノ
ン60ml中で10時間還流加熱する。次いで減圧で蒸発し、
残留物をメチレンクロリドと飽和重炭酸ナトリウム−溶
液に分配する。水性相を更に２回夫々メチレンクロリド
100mlで抽出し、一緒にされた有機相を硫酸ナトリウム
／活性炭を介して乾燥し、過し、蒸発する。残留物を
ジイソプロピルエーテルで浸出する。
ボン酸メチルエステル ４−ヒドロキシ−２−チオフエンカルボン酸メチルエス
テル3.00g（19.0ミリモル）、２−クロルメチルピリジ
ン、ヒドロクロリド3.11g（19.0ミリモル）及び炭酸カ
リウム5.24g（37.9ミリモル）を窒素下無水２−ブタノ
ン60ml中で10時間還流加熱する。次いで減圧で蒸発し、
残留物をメチレンクロリドと飽和重炭酸ナトリウム−溶
液に分配する。水性相を更に２回夫々メチレンクロリド
100mlで抽出し、一緒にされた有機相を硫酸ナトリウム
／活性炭を介して乾燥し、過し、蒸発する。残留物を
ジイソプロピルエーテルで浸出する。
収量:3.12g無色結晶（66％） 融点:65−６℃ 例９ α−ペンチル−４−（２−キノリンメトキシ）−２−
（チオフエンメタノール） 無水エーテル50ml中のマグネシウム1.46g（0.0601gr.a
t）にエーテル20mlに溶解された１−ブロムペンタン8.2
0g（0.0543モル）を軽い還流が維持される様に滴下す
る。添加の終了後、更に30分間還流加熱する。次いで−
５℃に冷却し、乾燥された窒素下無水THF中に溶解され
た４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンア
ルデヒド7.31g（27.1ミリモル）を温度が０℃を超えな
い様に滴下する。更に30分０℃で攪拌し、次いで反応混
合物を飽和炭酸ナトリウム溶液100ml及び氷100g上に注
ぐ。析出した沈殿物をハイフロ（Hyflo）を介して吸引
取し、相分離し、水性相を更に３回夫々エーテル100m
lで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウム／
活性炭を介して乾燥し、過し、蒸発する。油状残留物
をジイソプロピルエーテルで結晶化し、ジイソプロピル
エーテルから再結晶する。
（チオフエンメタノール） 無水エーテル50ml中のマグネシウム1.46g（0.0601gr.a
t）にエーテル20mlに溶解された１−ブロムペンタン8.2
0g（0.0543モル）を軽い還流が維持される様に滴下す
る。添加の終了後、更に30分間還流加熱する。次いで−
５℃に冷却し、乾燥された窒素下無水THF中に溶解され
た４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンア
ルデヒド7.31g（27.1ミリモル）を温度が０℃を超えな
い様に滴下する。更に30分０℃で攪拌し、次いで反応混
合物を飽和炭酸ナトリウム溶液100ml及び氷100g上に注
ぐ。析出した沈殿物をハイフロ（Hyflo）を介して吸引
取し、相分離し、水性相を更に３回夫々エーテル100m
lで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウム／
活性炭を介して乾燥し、過し、蒸発する。油状残留物
をジイソプロピルエーテルで結晶化し、ジイソプロピル
エーテルから再結晶する。
収量:5.26g淡い黄色結晶（57％） 融点:46−８℃（ジイソプロピルエーテル） 出発化合物を次の様に製造することができる。
４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンメタ
ノール ４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンカル
ボン酸メチルエステル25.0g（83.5ミリモル）を無水THF
500ml中に溶解し、窒素向流中冷却下にLiAlH42.54g（6
6.8ミリモル）を温度が５℃を超えない様に一部づつ滴
下加える。更に10分５℃で攪拌し、次いで氷水10mlを滴
下加える。ハイフロを介して吸引取し、ヒドロオキシ
ド沈殿物を数回エーテルで洗滌する。相分離し、水性相
を塩化ナトリウムで飽和する。更に３回エーテルで抽出
し、一緒にされた有機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介
して乾燥し、過し、蒸発する。
ノール ４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンカル
ボン酸メチルエステル25.0g（83.5ミリモル）を無水THF
500ml中に溶解し、窒素向流中冷却下にLiAlH42.54g（6
6.8ミリモル）を温度が５℃を超えない様に一部づつ滴
下加える。更に10分５℃で攪拌し、次いで氷水10mlを滴
下加える。ハイフロを介して吸引取し、ヒドロオキシ
ド沈殿物を数回エーテルで洗滌する。相分離し、水性相
を塩化ナトリウムで飽和する。更に３回エーテルで抽出
し、一緒にされた有機相を硫酸ナトリウム／活性炭を介
して乾燥し、過し、蒸発する。
収量:21.0g無色結晶（93％） 融点:126−８℃（メタノール） ４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンアル
デヒド ピリジニウムクロロクロマート11.7g（54.2ミリモル）
を無水メチレンクロリド60ml中に懸濁し、烈しい攪拌下
４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンメタ
ノール9.8g（36.1ミリモル）を無水メチレンクロリド11
0ml中で室温で１回で加える。更に1.5時間室温で攪拌
し、ハイフロを介して吸引取し、残渣を４回乾燥エー
テルで洗滌する。液に活性炭を加え、過し、蒸発す
る。残留物を数回全体で400mlのジイソプロピルエーテ
ルで煮沸し、溶液を活性炭で過し、80mlに蒸発し、−
20℃に冷却する。析出した結晶を吸引取し、冷ジイソ
プロピルエーテル少量で洗滌する。
デヒド ピリジニウムクロロクロマート11.7g（54.2ミリモル）
を無水メチレンクロリド60ml中に懸濁し、烈しい攪拌下
４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チオフエンメタ
ノール9.8g（36.1ミリモル）を無水メチレンクロリド11
0ml中で室温で１回で加える。更に1.5時間室温で攪拌
し、ハイフロを介して吸引取し、残渣を４回乾燥エー
テルで洗滌する。液に活性炭を加え、過し、蒸発す
る。残留物を数回全体で400mlのジイソプロピルエーテ
ルで煮沸し、溶液を活性炭で過し、80mlに蒸発し、−
20℃に冷却する。析出した結晶を吸引取し、冷ジイソ
プロピルエーテル少量で洗滌する。
収量:4.67g帯黄色結晶（48％） 融点:88-91℃（ジイソプロピルエーテル） 例10 １−（４−（２−キノリニルメトキシ）−２−チエニ
ル）１−ヘキサノン α−ペンチル−４−（２−キノリニルメトキシ）−２−
チオフエンメタノール2.20g（6.44モル）を氷酢酸10ml
中に溶解し、冷却下で氷酢酸30ml中にCrO31.40g（14.0
ミリモル）を含有する溶液を滴下する。更に30分攪拌
し、反応混合物を減圧で蒸発する。残留物に水50mlを加
え、炭酸カリウムで中和する。３回夫々エーテル30mlで
抽出する。一緒にされた有機相を１回水洗し、硫酸ナト
リウム／活性炭を介して乾燥し、蒸発する。油状残留物
（1.40g、64％）をメタノールで結晶化し、２回メタノ
ールから再結晶する。
ル）１−ヘキサノン α−ペンチル−４−（２−キノリニルメトキシ）−２−
チオフエンメタノール2.20g（6.44モル）を氷酢酸10ml
中に溶解し、冷却下で氷酢酸30ml中にCrO31.40g（14.0
ミリモル）を含有する溶液を滴下する。更に30分攪拌
し、反応混合物を減圧で蒸発する。残留物に水50mlを加
え、炭酸カリウムで中和する。３回夫々エーテル30mlで
抽出する。一緒にされた有機相を１回水洗し、硫酸ナト
リウム／活性炭を介して乾燥し、蒸発する。油状残留物
（1.40g、64％）をメタノールで結晶化し、２回メタノ
ールから再結晶する。
収量:0.78g帯黄色結晶（36％） 融点:53−５℃（メタノール）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 フーベルト・ペーテル・フエルベル オーストリア国、アンスフエルデン、アー ホルンウエーク、24 (72)発明者 カルステン・シユレール ドイツ連邦共和国、フレヒエン−ケーニツ ヒスドルフ、ヒユツテンウエーク、２
Claims (9)
- 【請求項１】一般式Ｉ （式中 Ｒ−CH2O−基はチオフエン環の４−又は５−位にあり、 Ｒは２−ピリジニル−又は２−キノリニル基であり、 Ｒ1は−COO−低級アルキル基、−CO-(CH2)n-CH3基又は
−CH(OH)-8CH2)n-CH3基であり、この際ｎは２〜６の整
数である。） なる新規窒素アリールメトキシ−チオフエン誘導体並び
にその水和物及び（又は）その薬学的に相容な酸付加
塩。 - 【請求項２】Ｒ1は−CO-(CH2)4-CH3基、−CH(OH)-(CH2)
4-CH3基又は−COOCH3基を示す特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - 【請求項３】１−（５−（２−キノリニルメトキシ）−
２−チエニル）−１−ヘキサノンである特許請求の範囲
第１項又は第２項記載の化合物。 - 【請求項４】α−ペンチル−５−（２−キノリニルメト
キシ）−２−チオフエンメタノールである特許請求の範
囲第１項又は第２項記載の化合物。 - 【請求項５】一般式Ｉ （式中 Ｒ−CH2O−基はチオフエン環の４−又は５−位にあり、 Ｒは２−ピリジニル−又は２−キノリニル基であり、 Ｒ1は−COO−低級アルキル基、−CO-(CH2)n-CH3基又は
−CH(OH)-(CH2)n-CH3基であり、この際ｎは２〜６の整
数である。） なる新規窒素アリールメトキシ−チオフエン誘導体並び
にその水和物及び（又は）その薬学的に相容な酸付加塩
を製造するにあたり、 ａ） 一般式II （式中 ヒドロキシル基はチオフエン環の４−又は５−位にあ
り、 Ｒ2は−COO−低級アルキル基又は−CO-(CH2)n-CH3基で
あり、この際ｎは２〜６の整数である。） なる化合物を炭酸アルカリの存在下低沸点極性有機溶剤
中で一般式III Ｒ−CH2-Cl III （式中Ｒは一般式Ｉに於けると同一の意味を有する。） なる化合物又はそのヒドロクロリドと反応させ、Ｒ2が
−CO-(CH2)n-CH3基を示す場合、場合により還元剤で還
元して一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ1は−CH(OH)-(CH2)n
-CH3基である。） となす、そして ｂ） 場合によりａ）により得られた一般式Ｉなる化合
物をその薬学的に相容な酸付加塩に変えることを特徴と
する、前記一般式Ｉなる化合物の製造方法。 - 【請求項６】一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ1は−CH(OH)-
(CH2)n-CH3である。）を製造するにあたり、一般式Ｉな
る化合物（式中Ｒ1は−CO-(CH2)n-CH3基である。）の還
元のためにナトリウムボルヒドリドをエタノール中で使
用する特許請求の範囲第５項記載の方法。 - 【請求項７】一般式Ｉ （式中 Ｒ−CH2O−基はチオフエン環の４−又は５−位にあり、 Ｒは２−ピリジニル−又は２−キノリニル基であり、 Ｒ1は−CO-(CH2)n-CH3基又は−CH(OH)-(CH2)n-CH3基で
あり、この際ｎは２〜６の整数である。） なる新規窒素アリールメトキシ−チオフエン誘導体並び
にその水和物及び（又は）その薬学的に相容な酸付加塩
を製造するにあたり、 ａ） 一般式IV （式中Ｒは一般式Ｉに於けると同一の意味を有する。） なる化合物と一般式Ｖ CH3-(CH2)n−Ｙ Ｖ （式中ｎは２〜６の整数を示し、ＹはLi又はMgXであ
り、この際Ｘはブロム−又はヨード原子である。） なる化合物とを反応させて一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ
1は−CH(OH)-(CH2)n-CH3基である。）となし、場合によ
り得られた化合物を酸化剤で酸化して一般式Ｉなる化合
物（式中Ｒ1は−CO-(CH2)n-CH3基である。）となし、 ｂ） 場合によりａ）により得られた一般式Ｉなる化合
物をその薬学的に相容な酸付加塩に変えることを特徴と
する、前記一般式Ｉなる化合物の製造方法。 - 【請求項８】一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ1は−CH(OH)-
(CH2)n-CH3又は−CO-(CH2)n-CH3である。）を製造する
にあたり、一般式IVなる化合物をリチウムアルキレン又
はグリニヤー化合物とエーテル又はTHF中で反応させ、
一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ1は−CH(OH)-(CH2)n-CH3で
ある。）となし、これを場合により６価のクロム化合物
で酸化し、一般式Ｉなる化合物（式中Ｒ1は−CO(CH2)n-
CH3である。）となす特許請求の範囲第７項記載の方
法。 - 【請求項９】一般式Ｉ （式中 Ｒ−CH2O−基はチオフエン環の４−又は５−位にあり、 Ｒは２−ピリジニル−又は２−キノリニル基であり、 Ｒ1は−COO−低級アルキル基、−CO-(CH2)n-CH3基又は
−CH(OH)-(CH2)n-CH3基であり、この際ｎは２〜６の整
数である。） なる新規窒素アリールメトキシ−チオフエン誘導体並び
にその水和物及び（又は）その薬学的に相容な酸付加塩
を通常のガレヌス助剤及び（又は）担体と共に含有す
る、リュウマチ性関節炎、アレルギー疾患及び喘息を治
療するための薬学的調製物。
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