CS264287B2 - Process for preparing nitrogen derivatives of arylmethoxythiophene - Google Patents

Process for preparing nitrogen derivatives of arylmethoxythiophene Download PDF

Info

Publication number
CS264287B2
CS264287B2 CS87280A CS28087A CS264287B2 CS 264287 B2 CS264287 B2 CS 264287B2 CS 87280 A CS87280 A CS 87280A CS 28087 A CS28087 A CS 28087A CS 264287 B2 CS264287 B2 CS 264287B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compounds
снз
compound
group
Prior art date
Application number
CS87280A
Other languages
English (en)
Other versions
CS28087A2 (en
Inventor
Dieter Dr Binder
Hubert Peter Dr Ferber
Franz Dr Ing Rovenszky
Karsten Dr Schroer
Original Assignee
Chemie Linz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemie Linz Ag filed Critical Chemie Linz Ag
Priority to CS877505A priority Critical patent/CS264298B2/cs
Publication of CS28087A2 publication Critical patent/CS28087A2/cs
Publication of CS264287B2 publication Critical patent/CS264287B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

(54)
Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythlofenových derivátů
Vynález se týká způsobu výroby nových dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů obecného vzorce I (l)
Ikde
R znamená 2-pyridinylovou nebo 2-chinolinylovou skupinu a
Ri znamená —COO-alk, kde alk značí alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, —СО—(СНг)п—СНз nebo
-СН(ОН)-(СН2)п-СНз, n znamená celé číslo 2 až 6, skupina R—CH2O— se nachází v poloze 4 nebo 5 thiofenového kruhu, jakož i hydrátů a/nebo adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska.
Alkylový zbytek ve významu Ri může být přímý nebo rozvětvený a obsahuje 1 áž 4 atomy uhlíku, jde tedy o methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl nebo terc.butyl.
Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I znamená Ri skupinu —СО-,(СН2)4-СНз, —CH(OHJ-(CH2)4—СНг nebo —СООСНз.
Zvláště výhodnými sloučeninami jsou 1-(5-( 2-chinolinylmethoxy) -2-thienyl ] -2-hexanon a a-pentyl-5-( 2-chinolinylmethoxy)-2-thiofenmethanol.
Dusíkaté arylmethoxythiofenové deriváty obecného vzorce I a jejich hydráty a/nebo adiční soli s kyselinami je možno získat tak, že se
a) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
0/) kde
R2 znamená skupinu —COO-alk, kde alk
má výše uvedený význam, nebo skupinu —CO—(CHíJn—СНз, nebo n znamená celé číslo 2 až 6, hydroxylová skupina je v poloze 4 ne.bo 5 thiofenového kruhu, za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu v acetonu nebo butanonu se sloučeninou obecného vzorce III
R—СНг—Cl (III) kde
R má význam, uvedený u obecného vzorce I, nebo s hydrochloridem této sloučeniny, a v případě, že R2 znamená skupinu —CO— (CH2)n—СНз, působí se ještě redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri znamená skupinu —CH(OH) —(СНг),,—СНз a
b) popřípadě se získaná sloučenina 0becného vzorce I převede na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska a/nebo hydrát.
Alkylace sloučenin obecného vzorce II působením halogenových sloučenin obecného vzorce III se může uskutečnit v polárním organickém rozpouštědle s nízkou teplotou varu, a to v acetonu nebo butanonu za přítomnosti alespoň jednoho molu bezvodého uhličitanu sdného nebo draselného. S výhodou se reakce provádí ve vroucím 2-butanonu. Při použití hydrochloridu sloučenin obecného vzorce III je zapotřebí použít navíc 1 mol uhličitanu alkalického kovu. Reakce trvá obvykle 5 až 12 hodin, v závislosti na výchozích látkách, na použitém rozpouštědle a na reakční teplotě, může však tato doba být (kratší nebo delší.
Případná redulkce takto získaných sloučenin obecného vzorce I, v němž Ri znamená skupinu —CO—(CH2)n—СНз na sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri znamená skupinu —CH(OH) —(СНг)п—СНз, může být provedena působením redukčních činidel, vhodných к redukci ketoskupiny na alkoholovou skupinu, jako jsou například lithiumaluminiumhydrid nebo borohydrid sodíku. Tato reakce obvykle probíhá přibližně jednu hodinu v případě, že se užije borohydrid sodíku v malém molárním přebytku v alkoholu o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou v ethanolu, jalko rozpouštědlo a reakce se provádí při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I mají slabě zásaditou povahu. Je tedy možno je převést odpovídajícími silnými kyselinami na krystalické, z farmaceutického hlediska přijatelné adiční soli, které je možno čistit překrystalováním, například na hydrochloridy. К tomuto účelu se surový produkt rozpustí ve vhodném rozpouštědle, například v nižším alkoholu, přidá se alespoň ekvivalentní množství silné protonové kyseliny, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se nechá překrystalovat například z methanonolu nebo ethanolu za případného přidání etheru. Příkladem adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, jsou kromě soli kyseliny chlorovodíkové sírany, dusičnany, fosforečnany a adiční soli s organickými kyselinami, například s kyselinou octovou, cltrónovo u, oxalovou, jablečnou, salicylovou, methansulfonovou a podobně. Tyto adiční soli s kyselinami mají stejnou farmakologickou účinnost jako odpovídající volné látky obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé z llteratutury. Sloučeniny obecného vzorce II je možno získat z výchozích látek, které se vyrábí známým způsobem.
Sloučeniny vzorce II je možno získat zvláště podle následujícího reakčního schématu a podle údajů v následujících příkladech.
V reakčním schématu obsahuje alkylový zbytek ve významu X 1 až 4 atomy uhlíku.
V
6 4 2 87
О
X=-0-8-0-, BbjJ и '
О
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska mají cenné farmakologické vlastnosti. Jde zvláště o specifický inhibiční účinek na určité enzymy, jejichž substrátem je kyselina arachidonová. Tyto enzymy řídí v enzymatickém řetězu biosyntézu prostaglandinu (PG), thromboxanu Аг (TX A2) a leukotrienu (LT).
Především je sloučeninami obecného vzorce I specificky inhibována 5-lipoxygenáza, která mění kyselinu arachidonavou na kyselinu 5-hydroperoxyeikosatetraenovou, jde o předstupeň tvorby leukotrienu. Mimo to brzdí sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri znamená —COO-alkyl také cyklooxygenázu, která mění kyselinu arachidonovou na proistaglandin G2, který je předstupněm pro tvorbu dalších prostaglandinů a TXAz.
Na základě těchto svých zajímavých farmakologických vlastností je možno použít sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska u lidí při onemocněních, která jsou vyvolána poruchami přeměny přeměny prostaglandinů, thromboxanu A2 nebo leukotrienu. Jde například O' reumatické záněty kloubů, alergická onemocnění a asthma.
К průkazu farmakologických vlastností sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, byl měřen inhibiční účinek těchto látek na tvorbu leukotrienu Bi (LTB4), vyvolanou kalcium-ionoforem A 23-187. К tomuto účelu byly promyty lidské granulocyty, koncentrace buněk byla upravena na 107 v ml a buňky byly inkubovány 10 minut při teplotě 37 °C se sloučeninami, získanými způsobem podle vynálezu, například s 1-[ 5-(2-chinolinylmethoxy)-2-thienyl ]-1-hexanonem (sloučenina v příkladu 3) nebo s a-pentyl-5-(2-chinolinylmethoxy}-2-thiofenmethanolem (sloučenina z příkladu 5) v roztoku v dimethylsulfoxidu o koncentraci 102 M po zředění fyziologickým roztokem chloridu sodného na požadovanou koncentraci. Pak byly buňky dále inkubovány ještě 10 minut po přidání A 23 187 do koncentrace 1 ^molu. Reakce byla zastavena přidáním ledové kyseliny octové. Směs byla odstředěna, supernatant byl oddělen cdpipetováním a byl přidán prostaglandin Bj jako vnitřní standard.
Lipidová frakce se oddělí vysokotlakou kapalinovou chromatografii, načež se LTBi a jeho 20-OH— a 20-COHH-metabolit stanoví fotometricky při 280 nm.
Pro každou koncentraci sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu, byly provedeny dva pokusy a pro každou látku byla stanovena koncentrace, která způsobí 50% inhibici (IC50) tvorby LTBi. Pro sloučeninu z příkladu 3 byla ICso například 0.2 ^molu a pro sloučeninu z příkladu 5 1,0 μΐηοΐ.
Sloučeniny obecného vzorce I a také jejich soli je možno užít jako léčiva například ve formě farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeniny, z skané způsobem podle vynálezu ve směsi s nosiči, vhodnými pro enterální nebo parenterální podání. Jde z farmaceutického hlediska přijatelné organické nebo anorganické nosiče, jako jsou například voda, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škrob, stearan horečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyaikylenglykoly, vazelína a podobně. Farmaceuiické prostředky mohou mít pevnou formu, jako například tablety, dražé, čípky nebo kapsle nebo kapalnou formu, napříkltd roztoky, suspenze nebo emulze. Tyto prostředky mohou být sterilizované a/nebo mohou obsahovat další pomocné látky, jako konzervační činidla, stabilizační činidla nebo emulgátory, dále soli ke změně osmotického tlaku nebo pufru. Mimoto mohou obsahovat také další léčiva.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklad 1
Methylester kyseliny 5-(2-chmoliny]methoxy)-2-thiofenkarboxylové
8,0 g (50,6 mmolu) methylesteru kyseliny 5-hydroxy-2-triofenkarboxylové, 9,0 g (50,6 mmolu) 2-chlormethylchinolinu a 7,0 gramu (50,6 mmolu) uhličitanu draselného se zahřívá v dusíkové atmosféře ve 100 ml absolutního 2-butanonu 8 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří a odparek se dělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje methylenchloridem, pak se vysuší síranem sodným za současného přidání aktivního uhlí, načež se zfiltruje a odpaří. Získá se 14 g surového produktu ve formě hnědého oleje, který se rozpustí v methanolu a pak se smísí s přebytkem methanoliového roztclku kyseliny chlorovodíkové. Pak se směs odpaří a odparek se nechá překrystalovat z methanolu.
Takto z skaný krystalický produkt se dělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid, vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje methylenchloridem, organické fáze se slijí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Odparek se nechá ještě dvakrát překrystalovat z ethanolu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 26 % získá 3,9 g výsledného produlktu jako bezbarvé krystaly s teplotou tání 82 až 83 °C, po překrystalování z ethanolu.
Příklad 2
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 5- [ 2-chinoliny lmethoxy) -2-thiof enkarbioxylové
1,0 g (3,34 mmolu) methylesteru kyseliny 5- (2-chinolinylmethoxy) -2-thiof enkarboxylové se rozpustí v methanolu, přidá se 3,5 ml 1M methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpaří do sucha. Odparek se nechá překrystalovat z methanolu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 78 % získá 0,88 g produktu, jako bezbarvé krystaly s teplotou tání 136 až 139 °C, po přelkrystalování z methanolu.
Příklad 3
1- [ 5- (2-chin oliny lmethoxy ] -2-thienyl ] -7-hexanonu
20,0 g, 0,101 molu l-(5-hydroxy-2-thienyl)-l-hexanonu se zahřívá s 13,9 g (0,101 molu) uhličitanu draselného a 17,9 g (0,101 molu) 2-chlormethylchinolinu v 220 ml absolutního 2-butanonu 8 hodin v dusíkové atmosféře na teplotu varu pod zpětným chladičem.
Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a odparek se dělí mezi ether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se ještě třikrát extrahuje 200 ml etheru. Organické fáze se slijí, promyjí se vodou, vysuší se síranem sodným za sou časného přidání aktivního uhlí, načež se zfiltrují a odpaří.
Získá se 20,0 g surového produktu (výtěžek 58 %), produkt se digeruje s diisopropyletherem a pak se nechá překrystalovat z acetonu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 36 % získá 12,2 g výsledného produktu ve formě bezbarvé krystaliclké látky s teplotou tání 86 až 88 °C, po překrystalování z acetonu.
Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem:
1-[5-(1,1-dimethylethoxy)-2-thienyl]-1-hexanon
96,0 g (0,614 molu) 2-(1,1-dimethylethoxy jthiofenu se rozpustí v 600 ml absolutního etheru a pak se po kapkách přidá při teplotě nižší než 5 rC celkem 280 ml 2,5M roztoku n-butyllithia v n-hexanu (0,700 molu) v průběhu 30 minut. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu mastnosti a pak se 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem.
Pak se směs zchladí a po kapkách se přidá bromid hořečnatý v etheru, získaný z 117,9 g (0,738 molu) bromu a 26,8 g (1102 gramatomu) hořčíku v 500 ml absolutního etheru, roztok se přidává při teplotě 10 CC. Pak se směs míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti.
Získaný roztok se při teplotě 17 °C v průběhu 2 hodin po kapkách přidá к roztoku 82,7 g (0,614 molu) chloridu kyseliny kapronové ve 250 ml absolutního etheru. Pak se směs ještě 1/2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se vlije do 1 litru nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, čímž vznikne masívní sraženina. Organická fáze se slije a odparek se dobře promyje etherem. Organické fáze se spojí, promyjí vodou, vysuší s’ranem sodným za přidání aktivního uhlí, zfiltrují a odpaří. Získá se ve výtěžku 91 % celkem 141,8 g červeného oleje, který se destiluje ve vakuu.
Tímto způsobem se získá ve výtěžku 38 % celkem 59,2 g světle žlutého oleje s teplotou varu 120 až 130 CC při tlaku 12 až 15 IkPa.
1- (5-hydroxy-2-thienyl) -1-hexanonu
55,0 g (0,216 molu) 1-(5-(1,1-dimethylethoxy)-2-thienyl]-l-hexanonu se zahřívá ve 400 ml methanolu a 24 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové 2,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Směs se odpaří ve vakuu, odparek se smísí s 500 ml etheru a dvakrát se promyje 50 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří. Ve výtěžku 99 % se získá 42,4 g hnědých krystalů, které se digerují se směsí petroletheru a diisopropyletheru v poměru 7:3.
Ve výtěžku 63 % se získá 27,0 g béžových krystalů s teplotou tání 70 až 81 °C,
6 4 2 8 7 po prekrystalování ze směsi diisopropyletheru a petroletheru.
Příklad 4
1-[5-(2-pyridinylmethoxy) -2-thienyl J -1-hexanon
1,0 g (5,04 mmolu) l-(5-hydroxy-2-thienyl)-l-hexanonu se zahřívá spolu s 0,75 g (4,60 mmolu) hydrochloridu 2-chlormethylpyridinu a 1,4 g (10,1 mmolu) uhličitanu draselného ve 20 ml absolutního 2-butanolu v dusíkové atmosféře 12 hodin při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří do sucha «ve vakuu a odparek se dělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ether. Pak se roztok ještě několikrát extrahuje etherem, organické fáze se spojí, zfiltrují se přes aktivní uhlí, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se digeruje s diisopropyletherem.
Tímto způsobem se jako výsledný produkt ve výtěžku 57 % získá celkem 0,76 g bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 58 až 59 °C.
Příklad 5 a-pentyl-5-(2-chinolinylmethoxy )-2-thiofenmethanol
К 7,5 g (0,022 molu) l-[5-(2-chinolinylmethoxy )-2-thienyl]-l-hexanonu ve 100 ml ethanolu se přidá 1,0 g (0,027 molu] borohydridu sodíku a reakční směs se zahřívá 40 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs zředí vodou a třikrát se extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří. Takto získaný odparek se nechá překrystalovat z ethanolu.
Tímto způsobem se jako výsledný produkt ve výtěžku 86 % získá celkem 6,5 g bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 87 až 90 CC po prekrystalování z ethanolu.
Příklad 6
Methylester kyseliny 4-(2-chinolinylmethoxy)-2-thiof enkarboxylové
4,70 g (29,7 mmolu) methylesteru kyseliny 4-hydroxy-2-thiofenkarboxylové, 5,28 g (29,7 mmolu) 2-chlormethvlchinolmu a 4.11 gramu (29,7 mmolu] uhličitanu draselného se zahřívá v dusíkové atmosféře ve 150 ml absolutního 2-butanonu 10 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs odpaří a získaný odparek se dělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid. Vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 80 ml methylenchloridu, organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným za přidání aktivního uhlí, zfiltrují a odpaří. Tímto způsobem se zťská ve výtěžku 100 % celkem 8,87 g červenavých krystalů, tento produkt se nechá překrystalovat z methanolu.
Tímto způsobem se jako výsledný produkt ve výtěžku 56 % získá celkem 4,98 g bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 123 až 124 CC po prekrystalování z methanolu.
Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem:
Methylester kyseliny 4-hydroxy-2-thiofenkarboxylové
50,0 g (0,347 molu) kyseliny 4-hydroxy-2-thiofenkarboxylové a 58,3 g (0,694 molu) hydrogenuhličitanu sodného se zahřívá v 900 ml absolutního 2-butanonu v dusíkové atmosféře na teplotu varu a pak se po kapkách přidá 41,7 g (0,347 molu) dimethylsiilřátu v průběhu 20 minut. Pak se reakční směs zahřívá ještě 2,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Palk se směs odpař' ve vakuu a odparek se dělí mezi nasycený vodný roztok uhličitanu sodného a ether. Vodná fáze se ještě pětkrát extrahuje vždy 80 ml etheru. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným za současného přidání aktivního uhlí, načež se zfiltrují a odpaří.
Tímto způsobem se jako výsledný produkt ve výtěžku 90 % získá celkem 49,6 g žlutavé krystalické látky s teplotou tání 84 až 85 °C, po prekrystalování ze směsi diisopropyletheru a petroletheru.
Příklad 7
Hydrochlorid methylesteru kyseliny 4-(2-chinolinylmethoxy)-2-thicf enkarboxylové
1,0 g (3,34 mmolu) methylesteru kyseliny 4- (2-chinolinylmethoxy) -2-thiof enkarboxylové se‘ rozpustí v 50 ml methanolu za nfrného zahřátí, přidá se 4 ml IN methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpaří do sucha ve vakuu. Odparek se nechá překrystalovat z methanolu.
Tímto způsobem se ve výtěžku 92 % získá 1,03 g bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 162 až 165 C'C, za současného rozkladu od teploty 155 CC, po prekrystalování z methanolu.
Příklad 8
Methylester kyseliny 4-(2-pyridinylmethoxy) -2-thiof enkarboxylové
3,00 g (19,0 mmolu) methylesteru kyseliny 4-hydroxy-2-thiofenkarboxylové, 3,11 g [19,0 mmolu) hydrochloridu 2-chlormethylpyridinu a 5,24 g 37,9 mmolu) uhličitanu draselného se zahřívá v dusíkové atmosféře
284287 v 60 ml absolutního 2-butanonu 10 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří do sucha ve vakuu a odparek se dělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhlíčitanu sodného. Vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu, or ganická fáze se spojí, vysuší se síranem sodným za současného přidání aktivního uhlí, zfiltrují a odpaří do sucha. Získaný odparek se digeruje s diisopropyletherem.
Tímto způsobem se ve -výtěžku 66 % získá 3,12 g bezbarvé krystalické látky s teplotou tání 65 až 66 °C.

Claims (7)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů obecného vzorce I kde
    R znamená 2-pyridinylovou nebo 2-chinolinylovou slkupinu a
    Rj znamená —COO-alk, kde alk znamená alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, —CO— (СНз)п—СНз nebo —CH(OH]— (СШ),—СНз, n znamená celé číslo 2 až 6, skupina R—CH>0— se nachází v poloze 4 nebo 5 thiofenového kruhu, jakož i hydrátů a/nebo adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce П (И) kde
    R2 znamená skupinu —COO-alk nebo skupinu —СО—(СНз),—СНз, kde n znamená celé číslo 2 až 6, hydroxyJová skupina je v poloze 4 nebo 5 thiofenového Ikruhu, alk jako aikylový zbytek ve významu R2 obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu v acetonu nebo butanonu se sloučeninou obecného vzorce III
    R—CH2—Cl (III) kde
    R má význam vedený u obecného vzorce
    I, nebo s hydrochloridem této sloučeniny a v př'padě, že R? znamená skupinu —CO— (СНз)п—СНз, působí se ještě redukčním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce í, v němž Ri znamená skupinu — CH(OH) — (CH?)n—СНз a R a n mají výše uvedený význam a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska a/nebo hydrát.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž Ran mají význam uvedený v bodu 1 a Ri znamená skupinu —СО— (СНз)4—СНз, nebo — СООСНз, vyznačující se tím, že se uvedou do reakce sloučeniny obecného vzorce II, v němž R2 znamená skupinu
    -CO —(CH?) 1.....СНз nebo —СООСНз a n má výše uvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce III ve svrchu uvedeném významu.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž R a n mají význam uvedený v bodě 1 a Ri znamená slkupinu —CH(OH) —(CH2)4—СНз, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II, v němž R2 znamená skupinu —СО—(CH2)4—СНз a n má výše uvedený význam se sloučeninou obecného vzorce III a produkt se redukuje na sloučeninu obecného vzorce I, v němž Ri znamená skupinu —CH(OH) — (CH2)4— СНз, a R a n mají výše uvedený význam.
  4. 4. Způsob podle bodu 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se uvede do reakce l-(5-hydroxy-2-thieny 1) -1-hexanon s 2-chlormethy 1chinolinem.
  5. 5. Způsob podle bodu 1 nebo 2 vyznačující se tím, že se uvede do reakce l-(5-hydroxy-2-thienyl) -1-hexanon s 2-chlormethylchinolinem a pak se redukuje ketoskupina na sekundární alkohol.
  6. 6. Způsob podle bodů 1 až 3, pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III provádí ve vroucím 2-butanonu za přítomnosti alespoň jednoho molu bezvodého uhličitanu sodného nebo draselného.
  7. 7. Způsob podle bodu 1 nebo 3 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž
    Ri znamená skupinu —CH(OH) —(СНгК-СНз, a R a n mají význam uvedený v bodě 1, vyznačující se tím, že se к redukci sloučenin obecného vzorce I, v němž Ri znamená skupinu —CO— (CH2)!n—СНз a R a n mají výše uvedený význam, užije litbiumaluminiunihydrid nebo borohydrid sodíku.
CS87280A 1986-01-17 1987-01-15 Process for preparing nitrogen derivatives of arylmethoxythiophene CS264287B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS877505A CS264298B2 (cs) 1986-01-17 1987-10-17 Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT10786 1986-01-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS28087A2 CS28087A2 (en) 1988-09-16
CS264287B2 true CS264287B2 (en) 1989-06-13

Family

ID=3481700

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS87280A CS264287B2 (en) 1986-01-17 1987-01-15 Process for preparing nitrogen derivatives of arylmethoxythiophene
CS877505A CS264298B2 (cs) 1986-01-17 1987-10-17 Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS877505A CS264298B2 (cs) 1986-01-17 1987-10-17 Způsob výroby dusíkatých arylmethoxythiofenových derivátů

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4778803A (cs)
EP (1) EP0229660B1 (cs)
JP (1) JPH0784465B2 (cs)
KR (1) KR950009826B1 (cs)
AT (1) ATE56971T1 (cs)
AU (1) AU588960B2 (cs)
CA (1) CA1297109C (cs)
CS (2) CS264287B2 (cs)
DD (1) DD259865A1 (cs)
DE (1) DE3765124D1 (cs)
DK (1) DK21787A (cs)
ES (1) ES2031833T3 (cs)
FI (1) FI86063C (cs)
GR (1) GR3002512T3 (cs)
HU (1) HU200604B (cs)
NO (1) NO165677C (cs)
NZ (1) NZ218892A (cs)
SG (1) SG39992G (cs)
YU (2) YU45815B (cs)
ZA (1) ZA87311B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT391316B (de) * 1988-09-15 1990-09-25 Ebewe Arzneimittel Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AT394045B (de) * 1989-07-05 1992-01-27 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue sulfamoyl-thiophene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE10234527A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-05 Infineon Technologies Ag Polymerisierbare Zusammensetzung, Resist und Verfahren zur Elektronenstrahllithographie
TWI675033B (zh) * 2015-01-05 2019-10-21 日商綜研化學股份有限公司 含有雜環的化合物、使用該化合物的聚合物及其用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5734275B2 (cs) * 1973-07-30 1982-07-22
CA1134828A (en) * 1978-12-28 1982-11-02 Tadao Tanouchi Pyridine derivatives
DE2950064A1 (de) * 1979-12-13 1981-06-19 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Piperidinderivate von 3-hydroxythiophen-2-carbonsaeure und -estern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
GB2065121A (en) * 1979-12-13 1981-06-24 Pfizer Ltd Isoquinoline Derivatives
GB2068950A (en) * 1980-02-06 1981-08-19 Pfizer Ltd Pyridine Derivatives
GR75101B (cs) * 1980-10-23 1984-07-13 Pfizer
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments

Also Published As

Publication number Publication date
CS750587A2 (en) 1988-09-16
DE3765124D1 (de) 1990-10-31
YU3487A (en) 1988-06-30
YU235687A (en) 1988-08-31
ZA87311B (en) 1987-09-30
YU45815B (sh) 1992-07-20
GR3002512T3 (en) 1993-01-25
JPH0784465B2 (ja) 1995-09-13
ATE56971T1 (de) 1990-10-15
AU588960B2 (en) 1989-09-28
KR950009826B1 (ko) 1995-08-29
JPS62169780A (ja) 1987-07-25
FI86063B (fi) 1992-03-31
CA1297109C (en) 1992-03-10
ES2031833T3 (es) 1993-01-01
DD259865A1 (de) 1988-09-07
HU200604B (en) 1990-07-28
FI86063C (fi) 1992-07-10
DK21787D0 (da) 1987-01-16
US4778803A (en) 1988-10-18
HUT46911A (en) 1988-12-28
NO165677B (no) 1990-12-10
FI870045A (fi) 1987-07-18
NO870162D0 (no) 1987-01-15
EP0229660B1 (de) 1990-09-26
FI870045A0 (fi) 1987-01-07
EP0229660A3 (en) 1987-12-16
DK21787A (da) 1987-07-18
CS264298B2 (cs) 1989-06-13
SG39992G (en) 1992-10-02
NZ218892A (en) 1989-08-29
EP0229660A2 (de) 1987-07-22
YU45479B (en) 1992-05-28
NO870162L (no) 1987-07-20
KR870007161A (ko) 1987-08-17
CS28087A2 (en) 1988-09-16
NO165677C (no) 1991-03-20
AU6763887A (en) 1987-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5288743A (en) Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
AU642502B2 (en) Derivatives of hydroxy and alkoxy pyridines
US4661596A (en) Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents
EP0223368B1 (en) Substituted naphthalene derivatives
NO163619B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro- 2-heterocykloalkylpyrido(4,3)indoler.
JPH072770A (ja) 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物
US4348410A (en) Cyclohexane carboxylic acid derivatives
NL7907040A (nl) Nieuwe derivaten van 3-(aminoethyl) fenol en zouten daarvan, werkwijze ter bereiding daarvan, de toepas- sing daarvan als geneesmiddelen en farmaceutische preparaten, die deze nieuwe derivaten bevatten.
JPH08502749A (ja) ロイコトリエン生合成のアリールおよびヘテロアリールメトキシフェニル阻害剤
EP0309541B1 (en) Sulfonylcarboxamides
EP0772594A1 (en) Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
HU190425B (en) Process for producing n-substituted-2-pyridyl-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CS264287B2 (en) Process for preparing nitrogen derivatives of arylmethoxythiophene
US5571825A (en) Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2
US4144337A (en) 1,4-Substituted piperazinyl derivatives useful as psychostimulants
US4754043A (en) Oxazole and thiazole naphthalenes as antiallergic agents
NO169648B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive arakidonsyre-derivater
US4414217A (en) 3,5-Di(t-butyl)-4-hydroxyphenyl substituted pyridines
CA2043823A1 (en) Substituted phenylacetylenes, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for the preparation of these compounds and compositions
US5326883A (en) Oxime ether derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US4644009A (en) Aryl-alkyl heterocyclic compounds
US4465681A (en) Bis-(aminoalkoxy)-phenyl, pyridyl ketones, and use as immunological agents
US4713388A (en) Certain 3- or 4-benzoyl-2-[(2-aminoethyl)thio-pyridines] and their anti-ulcer properties
US5668146A (en) Symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenyliminoxyalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US4973598A (en) Substituted imidazolinones and imidazolinethiones