JPH0764842B2 - 抗精神病性ベンゾイソチアゾ−ルｓ−オキシド化合物 - Google Patents
抗精神病性ベンゾイソチアゾ−ルｓ−オキシド化合物Info
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- JPH0764842B2 JPH0764842B2 JP61095859A JP9585986A JPH0764842B2 JP H0764842 B2 JPH0764842 B2 JP H0764842B2 JP 61095859 A JP61095859 A JP 61095859A JP 9585986 A JP9585986 A JP 9585986A JP H0764842 B2 JPH0764842 B2 JP H0764842B2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は一般に薬物および生物作用特性を有する複素環
炭素化合物、並びにその製造および使用に関する。より
詳しくは、本発明は抗精神病性ベンゾイソチアゾールピ
ペラジン化合物のＳ−オキシド誘導体に関する。
炭素化合物、並びにその製造および使用に関する。より
詳しくは、本発明は抗精神病性ベンゾイソチアゾールピ
ペラジン化合物のＳ−オキシド誘導体に関する。
1983年10月25日に発行された米国特許第4,411,901号お
よび1984年６月５日に発行された関連する分割米国特許
第4,452,799号においてテンプル（Temple）ほかは選択
的抗精神病活性を有する一連のベンゾイソチアゾールお
よびベンゾイソオキサゾールピペラジンの誘導体を開示
している。この系列の好ましい化合物はBMY13,859と称
され、次に（１）として示される構造を有する： BMY13,859は現在臨床的に評価中であり、有望な抗精神
病薬であると思われている。
よび1984年６月５日に発行された関連する分割米国特許
第4,452,799号においてテンプル（Temple）ほかは選択
的抗精神病活性を有する一連のベンゾイソチアゾールお
よびベンゾイソオキサゾールピペラジンの誘導体を開示
している。この系列の好ましい化合物はBMY13,859と称
され、次に（１）として示される構造を有する： BMY13,859は現在臨床的に評価中であり、有望な抗精神
病薬であると思われている。
本発明を代表する化合物はBMY13,859のスルホキシド誘
導体であり、BMY20,366と称される。さらに興味深いこ
とには代謝転換がBMY13,859と本発明の化合物との間に
生ずると思われる。スルフイドとスルホキシドとの代謝
転換は公知であり、スリンダク（sulindac）（２）の生
体内転換がクワンほか（Kwan and Heimlich）によりイ
ンターナショナル・ジャーナル・オブ・ファルマシュー
ティックス（Internat.J.of Pharmaceutics）、6、（19
80）237〜241に報告されている。
導体であり、BMY20,366と称される。さらに興味深いこ
とには代謝転換がBMY13,859と本発明の化合物との間に
生ずると思われる。スルフイドとスルホキシドとの代謝
転換は公知であり、スリンダク（sulindac）（２）の生
体内転換がクワンほか（Kwan and Heimlich）によりイ
ンターナショナル・ジャーナル・オブ・ファルマシュー
ティックス（Internat.J.of Pharmaceutics）、6、（19
80）237〜241に報告されている。
スリンダクについては、薬理活性はスルフイド代謝産物
中にのみ存在すると思われ、それがスリンダクと本発明
のスルホキシド化合物とを区別する。本化合物BMY20,36
6はBMY13,859と比較して異なる生体外結合プロフイルを
有する選択的抗精神病薬であると思われる。BMY13,859
のスルホキシドであるBMY20,366による薬理活性の発現
はスリンダク技術から自明ではない。
中にのみ存在すると思われ、それがスリンダクと本発明
のスルホキシド化合物とを区別する。本化合物BMY20,36
6はBMY13,859と比較して異なる生体外結合プロフイルを
有する選択的抗精神病薬であると思われる。BMY13,859
のスルホキシドであるBMY20,366による薬理活性の発現
はスリンダク技術から自明ではない。
発明の概要および詳細な説明 本発明は化合物、８−〔４−〔４−（１−オキソ−1,2
−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−7,9−ジ
オンに関し、その構造は次にＩとして示され、またBMY2
0,366と称される。
−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−7,9−ジ
オンに関し、その構造は次にＩとして示され、またBMY2
0,366と称される。
本発明はまた式Ｉの化合物の任意かつすべての製剤に許
容される酸付加塩を包含すると理解すべきである。製剤
に許容される酸付加塩は塩の陰イオンが塩の毒性または
薬理活性に有意な効果を与えない塩を意味し、従って、
それらは式Ｉの化合物の塩基の薬理学的等価物である。
それらは一般に医療用に好ましく、ある場合にはそれら
を製剤化合物に対して一層好ましくする物理的性質、例
えば溶解度、吸湿性の欠如、錠剤形成に関する圧縮性、
および製剤目的に一緒に使用できる他の成分との相溶
性、を有する。塩は通常、塩基形態の式Ｉの化合物を選
んだ酸と混合することにより、好ましくは通常使用され
る不活性溶媒例えばエーテル、水、ベンゼン、エタノー
ル、酢酸エチルおよびアセトニトリルを過剰に用いて溶
液を接触させるこにより製造される。塩形態はまた多く
の当業者に利用できる文献に記載された任意の他の標準
的方法により製造することができる。有用な有機酸の例
は、カルボン酸例えばマレイン酸、酢酸、酒石酸、プロ
ピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、パム
酸、サイクラミン酸、ピバリン酸などであり、有用な無
機酸はハロゲン化水素酸例えばHCl、HBr、HI;硫酸、リ
ン酸などである。
容される酸付加塩を包含すると理解すべきである。製剤
に許容される酸付加塩は塩の陰イオンが塩の毒性または
薬理活性に有意な効果を与えない塩を意味し、従って、
それらは式Ｉの化合物の塩基の薬理学的等価物である。
それらは一般に医療用に好ましく、ある場合にはそれら
を製剤化合物に対して一層好ましくする物理的性質、例
えば溶解度、吸湿性の欠如、錠剤形成に関する圧縮性、
および製剤目的に一緒に使用できる他の成分との相溶
性、を有する。塩は通常、塩基形態の式Ｉの化合物を選
んだ酸と混合することにより、好ましくは通常使用され
る不活性溶媒例えばエーテル、水、ベンゼン、エタノー
ル、酢酸エチルおよびアセトニトリルを過剰に用いて溶
液を接触させるこにより製造される。塩形態はまた多く
の当業者に利用できる文献に記載された任意の他の標準
的方法により製造することができる。有用な有機酸の例
は、カルボン酸例えばマレイン酸、酢酸、酒石酸、プロ
ピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、パム
酸、サイクラミン酸、ピバリン酸などであり、有用な無
機酸はハロゲン化水素酸例えばHCl、HBr、HI;硫酸、リ
ン酸などである。
本発明の式Ｉの化合物はBMY13,859の酸化により便宜に
製造することができる。種々の酸化調整法を使用できる
けれども、一般に硫酸および硝酸の混合酸で低温で酸化
を行なうことが最も便宜であることが認められた。この
合成法は図式１として示される： 本発明の化合物は選択的抗精神病活性を有し、潜在的副
作用が低いと思われる精神作用薬である。この神経薬理
学プロフイル表１として示される生体内試験に基いて確
立された。
製造することができる。種々の酸化調整法を使用できる
けれども、一般に硫酸および硝酸の混合酸で低温で酸化
を行なうことが最も便宜であることが認められた。この
合成法は図式１として示される： 本発明の化合物は選択的抗精神病活性を有し、潜在的副
作用が低いと思われる精神作用薬である。この神経薬理
学プロフイル表１として示される生体内試験に基いて確
立された。
表１ 式Ｉの化合物の評価に用いた生体内試験 1.条件回避反応（CAR） 訓練した絶食ラットにおけるその電気ショックに対する
回避反応のアテニュエーションにより決定した薬物の精
神安定化活性の測定。アルバート（Albert）、ファルマ
コロジスト（Pharmacologist）、4、152（1962）；ウー
（Wu）ほか、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（J.Med.Chem.,）、12、876〜881（1969）参照。
回避反応のアテニュエーションにより決定した薬物の精
神安定化活性の測定。アルバート（Albert）、ファルマ
コロジスト（Pharmacologist）、4、152（1962）；ウー
（Wu）ほか、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（J.Med.Chem.,）、12、876〜881（1969）参照。
2.アポモルヒネ誘発（APO）常同症の抑制 ドーパミン作用薬、アポモルヒネ、により誘起される行
動症候群のアテニュエーションにより測定したラットに
おけるドーパミン作用活性の遮断の評価。ヤンセン（Ja
nssen）ほか、アルツネイミッテル・フォルシュング（A
rzneimittel Forsch）、17、841（1966）参照。
動症候群のアテニュエーションにより測定したラットに
おけるドーパミン作用活性の遮断の評価。ヤンセン（Ja
nssen）ほか、アルツネイミッテル・フォルシュング（A
rzneimittel Forsch）、17、841（1966）参照。
3.カタレプシー ラットにおける薬物誘発カタレプシーは人における潜在
性錐体外路症候（EPS）の予報である。コスタル（Costa
ll）ほか、サイコファルマコロジア（Psychopharmacolo
gia）、34、233〜241（1974）；ベルクソン（Berkso
n）、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・スタティス
ティカル・アソシェーション（J.Amer.Statist.Asso
c.）、48、565〜599（1953）参照。
性錐体外路症候（EPS）の予報である。コスタル（Costa
ll）ほか、サイコファルマコロジア（Psychopharmacolo
gia）、34、233〜241（1974）；ベルクソン（Berkso
n）、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・スタティス
ティカル・アソシェーション（J.Amer.Statist.Asso
c.）、48、565〜599（1953）参照。
4.カタレプシー反転 ラットにおける神経弛緩薬誘発カタレプシーを反転する
薬物の能力の測定。
薬物の能力の測定。
これらの試験により立証された神経薬理学プロフイルに
よれば、この式Ｉの化合物はCARおよびAPO常同症両試験
における強い活性によって有望な抗精神病の可能性を有
する。さらにこの化合物はカタレプシーの誘発に不活性
（経口ED50＞30mg/kg）であると認められた。式Ｉの化
合物に対するこの一連の生体内試験において得られた結
果はBMY13,859で得られた結果に類似した。
よれば、この式Ｉの化合物はCARおよびAPO常同症両試験
における強い活性によって有望な抗精神病の可能性を有
する。さらにこの化合物はカタレプシーの誘発に不活性
（経口ED50＞30mg/kg）であると認められた。式Ｉの化
合物に対するこの一連の生体内試験において得られた結
果はBMY13,859で得られた結果に類似した。
この２薬物に対する神経薬理学プロフイルにおける差異
は生体内受容体結合試験に基いて予期することができ
る。若干の比較試験結果は表２に示される。
は生体内受容体結合試験に基いて予期することができ
る。若干の比較試験結果は表２に示される。
表２中の結合データから知見できるように、化合物Ｉは
薬物BMY13,859よりも副作用の改善を示すことが明らか
であろう。
薬物BMY13,859よりも副作用の改善を示すことが明らか
であろう。
興味深いことには、BMY13,859をラットまたは人に投与
すると、化合物Ｉと同時に溶離する（高速液体クロマト
グラフィー）化合物が形成される。現在、化合物ＩがBM
Y13,859の代謝産物であることの確認に利用できる情報
は不十分である。しかし、真正のBMY13,859が化合物Ｉ
の投与後にラットに形成されることが確認される。従っ
て、BMY13,859と化合物Ｉとの間の１種の化学的転換が
いずれかの薬物の投与後に哺乳動物に確立されるように
思われる。そのような転換は前にスリンダクについて報
告された、前掲。
すると、化合物Ｉと同時に溶離する（高速液体クロマト
グラフィー）化合物が形成される。現在、化合物ＩがBM
Y13,859の代謝産物であることの確認に利用できる情報
は不十分である。しかし、真正のBMY13,859が化合物Ｉ
の投与後にラットに形成されることが確認される。従っ
て、BMY13,859と化合物Ｉとの間の１種の化学的転換が
いずれかの薬物の投与後に哺乳動物に確立されるように
思われる。そのような転換は前にスリンダクについて報
告された、前掲。
それにもかゝわらず、分布、代謝および有意な化学的転
換前の組織吸収の異なる薬力学効果のためにBMY13,859
と化合物Ｉとの２薬物によって異なる生体内薬理学プロ
フイルを示すことができよう。この転換は平衡過程であ
るとは思われない。投与される薬物はBMY13,859でもBMY
20,366でも、ラットの血漿中の主薬物であり、投与30分
後に他の（転換した）薬物よりも濃度が数倍も高い。こ
の点で、化合物ＩはBMY13,859に比較して改善された神
経薬理学プロフイルを与える抗精神病薬を意味する。
換前の組織吸収の異なる薬力学効果のためにBMY13,859
と化合物Ｉとの２薬物によって異なる生体内薬理学プロ
フイルを示すことができよう。この転換は平衡過程であ
るとは思われない。投与される薬物はBMY13,859でもBMY
20,366でも、ラットの血漿中の主薬物であり、投与30分
後に他の（転換した）薬物よりも濃度が数倍も高い。こ
の点で、化合物ＩはBMY13,859に比較して改善された神
経薬理学プロフイルを与える抗精神病薬を意味する。
他の推定代謝産物を代表する選んだ化合物のジオキシド
（II）を合成して試験したが、しかし抗精神病活性のな
いことが認められた。
（II）を合成して試験したが、しかし抗精神病活性のな
いことが認められた。
要約すると、化合物Ｉはその抗精神病（神経弛緩）薬と
しての使用に殊に適する向精神特性を有する。従って、
本発明の他の観点は、式Ｉの化合物またはその製剤に許
容される酸付加塩の有効用量の哺乳動物に対する全身性
投与を含む、治療の必要な哺乳動物における精神病状態
を改善する方法に関する。
しての使用に殊に適する向精神特性を有する。従って、
本発明の他の観点は、式Ｉの化合物またはその製剤に許
容される酸付加塩の有効用量の哺乳動物に対する全身性
投与を含む、治療の必要な哺乳動物における精神病状態
を改善する方法に関する。
化合物Ｉの投与および投与計画は対照化合物、クロルプ
ロマジン、と同様になすべきものと思われる、「エーエ
ムエー薬物評価（AMA Drug Evaluation）」４版（198
0）、175〜176頁参照。投薬および投与計画は個々の場
合に確実な専門家の判断を用い受容体の年令、体重およ
び状態、投与経路並びに病気の性質および症状を考慮し
て慎重に調整すべきであるけれども、一般に１日量は、
非経口的に投与するときに約0.05〜約10mg/kg、好まし
くは0.1〜2mg/kg、経口的に投与するときには約１〜約5
0mg/kg、好ましくは２〜30mg/kgであろう。ある場合に
は十分な治療効果をより低い用量で得ることができ、ま
た他の場合にはより多くの用量が必要であろう。用いた
「全身性投与」という用語は経口、直腸、並びに非経
口、すなわち筋肉内、静脈内および皮下投与、を示す。
一般に本発明の化合物を好ましい経路である経口的に投
与するときには、非経口的に与える少い量と同様の効果
を生ずるのに多量の活性薬物が必要であることが認めら
れよう。良好な臨床実験によって本化合物を有害または
不適当な副作用を起さないで有効な抗精神病（神経弛
緩）効果を生ずる濃度水準で投与することが好ましい。
ロマジン、と同様になすべきものと思われる、「エーエ
ムエー薬物評価（AMA Drug Evaluation）」４版（198
0）、175〜176頁参照。投薬および投与計画は個々の場
合に確実な専門家の判断を用い受容体の年令、体重およ
び状態、投与経路並びに病気の性質および症状を考慮し
て慎重に調整すべきであるけれども、一般に１日量は、
非経口的に投与するときに約0.05〜約10mg/kg、好まし
くは0.1〜2mg/kg、経口的に投与するときには約１〜約5
0mg/kg、好ましくは２〜30mg/kgであろう。ある場合に
は十分な治療効果をより低い用量で得ることができ、ま
た他の場合にはより多くの用量が必要であろう。用いた
「全身性投与」という用語は経口、直腸、並びに非経
口、すなわち筋肉内、静脈内および皮下投与、を示す。
一般に本発明の化合物を好ましい経路である経口的に投
与するときには、非経口的に与える少い量と同様の効果
を生ずるのに多量の活性薬物が必要であることが認めら
れよう。良好な臨床実験によって本化合物を有害または
不適当な副作用を起さないで有効な抗精神病（神経弛
緩）効果を生ずる濃度水準で投与することが好ましい。
治療には、化合物Ｉは一般に精製薬剤形態のときの式Ｉ
の化合物またはその製剤に許容される酸付加塩の有効抗
精神病量および製剤に許容される担体からなる製剤組成
物として与えられる。そのような療法を行なうための製
剤組成物は多量または少量、例えば95〜0.5％の本発明
の化合物を製剤担体と組合せて含み、担体には無害、不
活性かつ製剤に許容される１種またはそれ以上の固体、
半固体または液体の希釈剤、充てん剤および配合補助剤
が含まれる。そのような製剤組成物は好ましくは投薬単
位形態、すなわち所望の治療効果を生ずるように計算さ
れた用量の一部または倍数に相当する予め定められた量
の薬物を含有する物理的に分離された単位、である。投
薬単位は１〜４倍またはより以上の１回量あるいは１回
量の1/2〜1/4又はそれ以下を含むことができる。１回量
は好ましくは予定投与計画による１またはより以上の投
薬単位を１適用で投与したときに所望の治療効果を生ず
る十分な量、通常１日に１回、２回、３回または４回投
与する。１日量の全量、半量、1/3量または1/4量を含
む。他の治療薬もまた存在することができる。単位用量
当り約１〜500mgの活性成分を与える製剤組成物が好ま
しく、通常、錠剤、トローチ剤、カプセル、粉末、水性
または油性懸濁液、シロップ、エリキシルおよび水溶液
として製造される。好ましい経口組成物は錠剤またはカ
プセルの形態にあり、結合剤（例えばシロップ、アカシ
アゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴムま
たはポリビニルピロリドン）、充てん剤（ラクトース、
糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビ
トールまたはグリセリン）、潤滑剤（例えばステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまた
はシリカ）、崩壊剤（例えばデンプン）および湿潤剤
（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような通常の賦形
剤を含むことができる。化合物Ｉの通常の製剤ビヒクル
との溶液または懸濁液は静脈注射用の水溶液または筋肉
内注射用の油性懸濁液のような非経口組成物に使用され
る。非経口使用に望ましい清澄性、安定性および適合性
を有するそのような組成物は式Ｉの化合物0.1〜10重量
％を水、あるいは多価脂肪族アルコール例えばグリセリ
ン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコー
ルまたはそれらの混合物からなるビヒクル中に溶解する
ことにより得られる。ポリエチレングリコールは水およ
び有機液体の両方に可溶性であり、約200〜1,500の分子
量を有する不揮発性の、通常液体のポリエチレングリコ
ールの混合物からなる。
の化合物またはその製剤に許容される酸付加塩の有効抗
精神病量および製剤に許容される担体からなる製剤組成
物として与えられる。そのような療法を行なうための製
剤組成物は多量または少量、例えば95〜0.5％の本発明
の化合物を製剤担体と組合せて含み、担体には無害、不
活性かつ製剤に許容される１種またはそれ以上の固体、
半固体または液体の希釈剤、充てん剤および配合補助剤
が含まれる。そのような製剤組成物は好ましくは投薬単
位形態、すなわち所望の治療効果を生ずるように計算さ
れた用量の一部または倍数に相当する予め定められた量
の薬物を含有する物理的に分離された単位、である。投
薬単位は１〜４倍またはより以上の１回量あるいは１回
量の1/2〜1/4又はそれ以下を含むことができる。１回量
は好ましくは予定投与計画による１またはより以上の投
薬単位を１適用で投与したときに所望の治療効果を生ず
る十分な量、通常１日に１回、２回、３回または４回投
与する。１日量の全量、半量、1/3量または1/4量を含
む。他の治療薬もまた存在することができる。単位用量
当り約１〜500mgの活性成分を与える製剤組成物が好ま
しく、通常、錠剤、トローチ剤、カプセル、粉末、水性
または油性懸濁液、シロップ、エリキシルおよび水溶液
として製造される。好ましい経口組成物は錠剤またはカ
プセルの形態にあり、結合剤（例えばシロップ、アカシ
アゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴムま
たはポリビニルピロリドン）、充てん剤（ラクトース、
糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビ
トールまたはグリセリン）、潤滑剤（例えばステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまた
はシリカ）、崩壊剤（例えばデンプン）および湿潤剤
（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような通常の賦形
剤を含むことができる。化合物Ｉの通常の製剤ビヒクル
との溶液または懸濁液は静脈注射用の水溶液または筋肉
内注射用の油性懸濁液のような非経口組成物に使用され
る。非経口使用に望ましい清澄性、安定性および適合性
を有するそのような組成物は式Ｉの化合物0.1〜10重量
％を水、あるいは多価脂肪族アルコール例えばグリセリ
ン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコー
ルまたはそれらの混合物からなるビヒクル中に溶解する
ことにより得られる。ポリエチレングリコールは水およ
び有機液体の両方に可溶性であり、約200〜1,500の分子
量を有する不揮発性の、通常液体のポリエチレングリコ
ールの混合物からなる。
特定態様の説明 次の実施例は例示のためのみに与えられ、本発明を領域
または範囲で制限すると解すべきではない。温度はすべ
て特定しないときには℃である。核磁気共鳴（NMR）ス
ペクトル特性は参照基準としたテトラメチルシラン（TM
S）に対する百万分率（ppm）で表わした化学シフト
（δ）で示す。プロトン（PMR）スペクトルデータ中の
種々のシフトについて報告した相対面積は分子中の特定
官能型の水素原紙の数に相当する。多重度に関するシフ
トの性質はブロードー重線（bs）、一重線（ｓ）、多重
線（ｍ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（dd）、三重
線（ｔ）、または四重線（ｑ）として報告される。用い
た略語はDMSO-d6（ペルジュウテロジメチルスルホキシ
ド）、CDCl3（ジュウテロクロロホルム）であり、その
他は慣用のものである。赤外（IR）スペクトルの説明に
は官能基同定値を有する吸収波数（cm-1）のみが示され
る。IR測定には希釈剤として臭化カリウム（KBr）を使
用した。
または範囲で制限すると解すべきではない。温度はすべ
て特定しないときには℃である。核磁気共鳴（NMR）ス
ペクトル特性は参照基準としたテトラメチルシラン（TM
S）に対する百万分率（ppm）で表わした化学シフト
（δ）で示す。プロトン（PMR）スペクトルデータ中の
種々のシフトについて報告した相対面積は分子中の特定
官能型の水素原紙の数に相当する。多重度に関するシフ
トの性質はブロードー重線（bs）、一重線（ｓ）、多重
線（ｍ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（dd）、三重
線（ｔ）、または四重線（ｑ）として報告される。用い
た略語はDMSO-d6（ペルジュウテロジメチルスルホキシ
ド）、CDCl3（ジュウテロクロロホルム）であり、その
他は慣用のものである。赤外（IR）スペクトルの説明に
は官能基同定値を有する吸収波数（cm-1）のみが示され
る。IR測定には希釈剤として臭化カリウム（KBr）を使
用した。
実施例１ ８−〔４−〔４−（１−オキソ−1,2−ベンゾイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８
−アザスピロ〔4.5〕デカン−7,9−ジオン（BMY20,36
6） BMY13,859（塩素塩として）は、参照としてこゝに記載
されているテンプル（Temple）ほかの前記特許に与えら
れた合成手順によって製造することができる。
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８
−アザスピロ〔4.5〕デカン−7,9−ジオン（BMY20,36
6） BMY13,859（塩素塩として）は、参照としてこゝに記載
されているテンプル（Temple）ほかの前記特許に与えら
れた合成手順によって製造することができる。
BMY13,859（塩素塩として12g、0.025モル）を硫酸36ml
中、室温でかくはんした。かくはん２〜３時間後に塩素
塩は完全に溶解し、生じた溶液を−２℃に冷却した（氷
および塩の浴）。希硝酸（HNO312mlとH2O12ml）の混合
物を滴加した。添加速度を調整して反応温度を５℃以下
に保った。添加が終った後反応混合物をさらに1/2時間
かくはんした。反応は、反応混合物を氷に注加し、この
酸混合物を固体Na2CO3で塩基性にした。塩基性混合物を
抽出（塩化メチレン）し、抽出物を乾燥（MgSO4）して
濾過し、減圧下に濃縮して残留物11gを得た。残留物を
熱エタノール（60ml）に溶解し、濾過し、冷却した。数
日後、徐々に沈殿した固体を濾過により分離し、乾燥す
るとベージュ色固体6.5g（収率57％）が得られた、m.p.
149〜151℃。
中、室温でかくはんした。かくはん２〜３時間後に塩素
塩は完全に溶解し、生じた溶液を−２℃に冷却した（氷
および塩の浴）。希硝酸（HNO312mlとH2O12ml）の混合
物を滴加した。添加速度を調整して反応温度を５℃以下
に保った。添加が終った後反応混合物をさらに1/2時間
かくはんした。反応は、反応混合物を氷に注加し、この
酸混合物を固体Na2CO3で塩基性にした。塩基性混合物を
抽出（塩化メチレン）し、抽出物を乾燥（MgSO4）して
濾過し、減圧下に濃縮して残留物11gを得た。残留物を
熱エタノール（60ml）に溶解し、濾過し、冷却した。数
日後、徐々に沈殿した固体を濾過により分離し、乾燥す
るとベージュ色固体6.5g（収率57％）が得られた、m.p.
149〜151℃。
元素分析計算値（C24H32N4O3S）： C,63.13; H,7.06; N,12,29。
測定値： C,62.77; H,7.13; N,12.36。
NMR（DMSO-d6）： 1.49（12,m）;2.37（2,m）;2.56（4,m）； 2.65（4,s）;3.70（2,t〔7.0Hz〕）； 3.99（4,m）;7.75（2,m）;8.15（2,m）。
IR（KBr）： 670,1070,1130,1265,1360,1445, 1525,1670,1720,2950。
Claims (4)
- 【請求項１】８−〔４−〔４−（１−オキソ−1,2−ベ
ンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕
ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−7,9−ジオン
またはその製剤に許容される酸付加塩。 - 【請求項２】製剤担体と８−〔４−〔４−（１−オキソ
−1,2−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔4.5〕デカン−
7,9−ジオンまたはその製剤に許容される酸付加塩約１
〜500mgとを含む、哺乳動物における好ましくない精神
病状態を改善する為の中枢神経興奮抑制作用剤。 - 【請求項３】式 の化合物を鉱酸の混合物と約５℃以下で反応させ、望む
ならば塩基性最終生成物を選んだ有機酸または無機酸と
反応させることにより、式 の化合物またはその製剤に許容される酸付加塩を製造す
る方法。 - 【請求項４】鉱酸の混合物が硝酸および硫酸からなる、
特許請求の範囲第（３）項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/726,449 US4656173A (en) | 1985-04-24 | 1985-04-24 | Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound |
| US726449 | 1985-04-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61251683A JPS61251683A (ja) | 1986-11-08 |
| JPH0764842B2 true JPH0764842B2 (ja) | 1995-07-12 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61095859A Expired - Lifetime JPH0764842B2 (ja) | 1985-04-24 | 1986-04-24 | 抗精神病性ベンゾイソチアゾ−ルｓ−オキシド化合物 |
Country Status (26)
| Country | Link |
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| JP (1) | JPH0764842B2 (ja) |
| KR (1) | KR900000372B1 (ja) |
| CN (1) | CN1017528B (ja) |
| AT (1) | AT394719B (ja) |
| AU (1) | AU592787B2 (ja) |
| BE (1) | BE904662A (ja) |
| CA (1) | CA1247102A (ja) |
| CH (1) | CH666034A5 (ja) |
| DE (1) | DE3613739C2 (ja) |
| DK (1) | DK187686A (ja) |
| EG (1) | EG18002A (ja) |
| ES (1) | ES8708228A1 (ja) |
| FI (1) | FI84604C (ja) |
| FR (1) | FR2581064B1 (ja) |
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| GR (1) | GR861063B (ja) |
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| EP0350145A3 (en) * | 1988-04-28 | 1990-07-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Pyridylthiazolidine carboxamide derivatives and their intermediates and production of both |
| US5077295A (en) * | 1988-09-16 | 1991-12-31 | Pfizer Inc. | Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides |
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| US5162321A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
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| JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神***病を処置するための方法および組成物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| AT342057B (de) * | 1974-04-25 | 1978-03-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen 3-piperazino-isochinolinen und deren salzen |
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| JPS51144735A (en) * | 1975-06-06 | 1976-12-13 | Nippon Nohyaku Co Ltd | A remedy for hepatic failure |
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| US4524206A (en) * | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
-
1985
- 1985-04-24 US US06/726,449 patent/US4656173A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
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- 1986-02-28 ZA ZA861531A patent/ZA861531B/xx unknown
- 1986-04-02 KR KR1019860002515A patent/KR900000372B1/ko not_active IP Right Cessation
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1987
- 1987-09-28 MY MYPI87002086A patent/MY102041A/en unknown
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