JPH0641465B2 - ベンゾチアジンジオキシド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新しい有用なベンゾチアジンジオキシド誘導体
に関する。さらに詳しくは、本発明はN-[1-(2-ヒドロキ
シエチル)-2-ピリジニウム］-2-メチル-2H-1,2-ベンゾ
チアジン-3-カルボキサミド-1,1-ジオキシド4-エノレー
トに関する。これらの化合物は化学療法的性質に関して
プロドラツグとして特に重要である。

今までに、新しいより良好な抗炎症薬を得るために、種
々な試みがなされてきた。これらの試みの大部分はコル
チコステロイドのような種々なステロイ系化合物または
プロキシカムを含めた、フエニルブタゾン、インドメタ
シン等のような、酸性の非ステロイド系物質の合成と試
験に関するものであつた。後者の物質は米国特許第3,59
1,584号に述べられて、特許を請求されている抗炎症性
／鎮痛性のＮ−ヘテロアリール−４−ヒドロキシ−２−
メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
サミド１，１−ジオキシド（オキシカムとして公知）の
クラスの要素であり、特に４−ヒドロキシ−２−メチル
−Ｎ−（２−ピリニジル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシドであ
る。このタイプの他の薬剤は米国特許第3,787,324号、
第3,822,258号、第4,180,662号及び第4,376,768号なら
びに西ドイツ公開明細書第2,756,113号及び公開された
ヨーロツパ特許出願第138,223号に開示されている。米
国特許第4,434,164号では、４−ヒドロキシ−２−メチ
ル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシドのエ
チレンジアミン、モノエタノールアミン及びジエタノー
ルアミン塩が特に述べられ、特許を請求されている。こ
れらの化合物は全て水溶解度の高い、結晶性、非吸湿
性、迅速溶解性固体であるので、例えばリウマチ関節炎
のような、痛みのある炎症性症状の治療用の非ステロイ
ド系療法剤としての剤形で特に貴重である。米国特許第
4,309,427号では、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−
（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド及び４−ヒド
ロキシ−２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニ
ル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサ
ミド−１，１−ジオキシドの特定の新規なアシル誘導体
（すなわちエノールエステル）が開示されている。これ
らの化合物は特に局所投与経路で投与した場合に、皮膚
の症状を含めた種々な炎症性症状を改善するための非ス
テロイド系療法剤として有用である。しかし、抗炎症薬
／鎮痛薬のいつそうの改良が絶えず求められており、経
口投与可能な抗関節炎薬が必要とされている。

これに関して、米国特許第3,892,740号の前記エノール
オキシカム低級アルキルエーテルが実質的な程度に抗炎
症活性を有さず、さらに最近開示された米国特許第4,55
1,452号のエノール・オキシカムの抗炎症性オキシアリ
ールエーテルの全てがオキシアルキル成分を−CH₂−Ｏ
−、−CH(CH₃)−Ｏ−または−CH(C₆H₅)−Ｏ−に限定す
ることを必要とすることが認められる。従つて、この分
野の他のオキシアルキルエーテルの効果及び特にアルキ
ル成分が主として直鎖状に配列している対応エノールオ
キシカム低級オキシアルキルエーテルのような化合物に
ついては殆んどまたは全く情報が得られていない。

本発明によつて、N-[1-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピリジ
ニウム］-2-メチル-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキ
サミド-1,1-ジオキシド4-エノレートが公知の抗炎症性
及び鎮痛性オキシカムのプロドラツグとして治療に有効
であることが今回判明した。従つて、本発明の化合物は
例えばリウマチ関節炎によつて生ずる症状のような痛み
のある炎症性症状を改善するために非ステロイド系療法
剤として治療有効性である。本発明の新規な化合物は
式： によつて示される。

本発明の化合物はこれらが誘導された親化合物である公
知の抗炎症性及び鎮痛性オキシカムのプロドラツグ形と
して治療有効性である。これに関連して用いるプロドラ
ツグなる用語は、投与され体内に吸収された後に何らか
の代謝経路または加水分解のようなプロセスによつてイ
ンビボで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を意味
する。従つて、これらの新規な化合物は特にリウマチ関
節炎によつて生ずる症状のような、痛みのある炎症性症
状の治療用非ステロイド系療法剤として特に貴重であ
り、経口投与、局所投与または非経口投与を含めた、種
々な薬剤学的剤形としての使用に特に適している。さら
に、本発明のプロドラツグは上記先行技術のエノール・
オキシカム低級アルキルエーテルに比べて（米国特許第
3,892,740号）、高度に抗炎症活性を示す点で特別であ
る。これらの化合物はそれらが誘導された親化合物であ
る酸性オキシカムに比べて、良好な経口吸収性をも示
す。従つて、本発明の化合物の好ましい投与方法は経口
投与であるが、これらの化合物の非経口製剤、局所製剤
も既製品として入手可能であり、このような化合物も有
用であると判明している。

これらの特定の化合物は経口投与経路によつて多くの痛
みのある炎症性症状の治療に特に有効である。

本発明の新規な化合物の製造方法では、式： で示される親オキシカム化合物を少なくとも当量（モ
ル）の式： XCH₂CH₂OH 〔式中、Ｘは塩素、シユウ素またはヨウ素である〕 で示されるオキシエチルハリドで処理する。この反応は
通常、少なくとも当量の適当な標準塩基（例えばトリエ
タノールアミンまたは炭酸カリウム）の存在下で実質的
に無水条件下において、反応に不活性な有機溶媒中で実
施される。特に便利な反応系は溶媒としてアセトンを用
い、塩基として炭酸カリウムを用い、用いるオキシエチ
ルハリドがヨウ化物以外である場合には、反応速度を促
進するために、任意に３当量以上までのヨウ化ナトリウ
ムを添加する。標準塩基の使用量は標準塩基が反応中に
形成される遊離ハロゲン化水素を中和するために充分な
量で存在するような量でなければならないことを認識す
べきである。過剰な試薬HOCH₂CH₂Xは反応にとつて重要
ではないが、反応をより短時間に完成させるためにはこ
のような過剰量が一般にに用いられる。反応速度はＸの
性質に大きく依存し（例えばＩ＞Ｂ＞Cl）、HOCH₂CH₂−
基の性質にもある程度依存する。一般に、反応は約５０
℃〜約１００℃までの温度において少なくとも２４時
間、好ましくは約５〜約７日間実施する。溶媒としてア
セトンを用い、塩基として炭酸カリウムを用いる場合に
は、アセトンの還流温度がこの目的のために特に便利な
反応温度である。反応の次に最も便利には高圧液体クロ
マトグラフイーを実施して、反応を完成させるために充
分な反応時間を算出し同時に、副生成物形成レベルを高
め収率を低下させる不必要な加熱と過剰な反応時間を避
ける。反応の完成時に、目的のオキシエチル誘導体を通
常のやり方で、好ましくは公知のクロマトグラフイーを
用いることによつて容易に回収する。

本発明の新規なオキシエチル誘導体の製造に必要な出発
物質は全て公知の化合物である。４−ヒドロキシ−２−
メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド
（ピロキシカム）は、ジエイ．ジー．ロムバルジノ(J.
G.Lombardino)の米国特許第3,591,584号ならびにジエ
イ．ジー．ロムバルジノ等のジヤーナル オブ メデイ
ツナル ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistr
y)１６巻、４９３頁（１９７３）に記載の論文に、容易
に入手可能な有機化合物からの合成法を含めて、詳述さ
れている。本発明のオキシカムプロドラツグは抗炎症薬
として治療用に適用可能で標準カラゲニン誘導ラツト足
浮腫テスト〔シー．エイ．ウインター(C.A.Winter)等の
プロク．ソク．イキスプ．バイオル．メド．(Poc.Soc.E
xp.Biol.Med.)１１１巻、５４４頁（１９６２）に記
載〕において抗炎症活性を示し、経口投与した場合に３
２mg／kgの投与量レベルにおいて膨潤の４８％を抑制す
ることが判明した。ここに挙げた誘導体はさらに利点を
有する。例えば、これらの化合物はこれらを誘導した親
オキシカムに比べて、良好な経口吸収性を示す。これに
関連して、本発明の好ましい上記薬剤がジヤーナル オ
ブ フアーマスーテイカル サイエンス(Journal of Ph
armaceutical Sciences)７４巻、５号、５８８頁（１９
８５）に記載されているような、ジエイ．ビー．ドレス
マン(J.B.Dressman)等が述べている標準試験方法に従つ
て22.7mgで経口試験した場合に、かなり意外に高い経口
吸収力（例えば、1.81値）を示すことを留意すべきであ
る。

ここに述べた本発明のオキシカム・プロドラツグは経
口、非経口または局所のいずれの経路によつても投与す
ることができる。一般にこれらの化合物は約5.0mg〜約
1,000mg／日までの範囲内の量で投与されるが、被治療
対象の体重と症状ならびに選択した特定の投与経路に応
じて必然的に変動する。しかし、約0.08〜約１６mg／体
重kg／日の範囲内である投与レベルを用いるのが最も好
ましい。しかし、前記薬物に対する個人の反応ならびに
選択した製剤のタイプ、これらの投与を実施する期間と
間隔に応じて変化がさらに生じる。ある場合には、上記
範囲の下限より低い用量レベルがいつそう望ましく、ま
た他の場合にはさらに高い用量を、数回分の小用量に分
割して１日を通して投与するならば、有害な副作用を生
ずることなく用いることができる。

本発明のオキシカム・プロドラツグは単独でまたは薬剤
学的に受容できるキヤリヤーと組合せて、上記３経路の
いずれかによつても投与可能である。さらに詳しくは、
本発明の新規な治療剤な広範囲に多様な剤形で投与する
ことができる、すなわちこれらは薬剤学的に受容できる
種々な不活性キヤリヤーと共に錠剤、カプセル剤、薬用
ドロツプ、トローチ、硬質キヤンデイ、粉末、スプレ
ー、クリーム、軟膏、座薬、ゼリー、ペースト、ローシ
ヨン、軟膏、水性懸濁剤、注射可能な液剤、エリキシル
剤、シロツプ等を形成することができる。このようなキ
ヤリヤーには、固体希釈剤または充てん剤、無菌水性媒
質、種々な非毒性有機溶媒等がある。さらに、薬剤学的
経口組成物は適当に甘味をつける及び／または矯味矯臭
することができる。一般に本発明の治療有効な化合物は
このような剤形中に約0.5〜約９０重量％の範囲内の濃
度レベルで存在する。

経口投与用には、例えばミクロ結晶セルロース、クエン
酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及
びグリシンのような種々な賦形剤を、例えば殿粉（好ま
しくはコーンスターチ、ジヤガイモ殿粉またはタピオカ
殿粉）、アルギン酸及びある種の複合シリケートのよう
な種々な賦形剤ならびにポリビニルピロリドン、スクロ
ース、ゼラチン及びアラビアゴムのような顆粒化結合剤
と共に用いることができる。さらに錠剤化のためには、
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及
びタルクのような滑沢剤も用いることができる。同じよ
うな固体組成物をゼラチンカプセルの充てん剤として用
いることができる；好ましい物質にはラクトースまたは
乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールがある。
経口投与用に水性懸濁剤及び／またはエリキシル剤が望
ましい場合には、有効成分を種々な甘味剤、矯味矯臭
剤、着色剤または染料と組合せることができ、さらに任
意に、乳化剤及び／または懸濁化剤も同様に、水、エタ
ノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれら
の種々な混合物のような希釈剤と共に組合せることがで
きる。

非経口投与用には、ゴマ油または落花生油または水性プ
ロピレングリコールに加えたこれらのオキシカム・プロ
ドラツグの溶液を用いることができる。水溶液は必要に
応じて適当に緩衝化すべきであり（pH＞８）、液体希釈
剤は最初に等張性にすべきである。これらの水溶液は静
脈内注射用に適している。油性溶液は関節内、筋肉内及
び皮下注射用に適している。さらに、皮膚または眼の炎
症症状を治療する場合には前記オキシカムオキシエチル
誘導体を局所投与することもでき、これは標準の製剤法
に従つて、クリーム、ゼリー、ペースト、軟膏、溶液等
として実施するのが好ましい。

本発明の化合物の抗炎症活性は前記の標準カラゲニン・
ラツト足浮腫テストで実証されている。このテストで
は、雄アルビノラツト（体重１５０〜１９０ｇ）の後足
における足裏下カラゲニン注入に反応した浮腫形成の抑
制％として、抗炎症活性を算出する。カラゲニンは薬物
の経口投与の１時間後に１％水性懸濁剤（0.05ml）とし
て注入し、薬物は通常水溶液として投与する。浮腫形成
は注入した足の体積を最初とカラゲニン注入３時間後と
に測定することによつて評価した。カラゲニン注入３時
間後の体積増加は個々の反応を示すことになる。薬物処
置動物（６ラツト／群）とビヒクルのみを投与した対照
群との間の反応の差が、経口投与経路による３３mg／kg
において、フエニルブタゾンのような標準化合物が与え
る結果に比べて有意であるならば、薬物は有効であると
見なされる。

実施例１． メカニカル・スターラーと還流冷却管とを備えた、１０
００ml四つ口丸底反応フラスコに、４−ヒドロキシ−２
−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド
32.1ｇ（0.096モル）、２−ヨードエタノール１００ｇ
（0.58モル）及び無水炭酸カルシウム26.5ｇ（0.192モ
ル）をアセトン６００mlに加え、充分に撹拌した混合物
を装入した。生成した反応混合物を約７日間還流させ、
室温（〜２０℃）に冷却させ、過した。次に、有機
液を真空濃縮して溶媒を除去した後、残留物に酢酸エチ
ル４００mlを加えてすりつぶし、水３００mlで洗浄し
た。有機層に水を加えた時に生成した黄色結晶（収量、
2.6ｇ）を吸引過によつて回収し、後に残渣を室温で
１晩（〜１６時間）放置させた時に形成された結晶（収
量、1.46ｇ）に加えた。このようにして得られたＮ−
〔１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピリジニウム〕
−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジンカルボキ
サミド１．１−ジオキシド４−エノレート（融点２０７
〜２０８℃）の複合収量は4.06ｇであつた（回収Ａ）。

参考例１ 実施例１のように結晶を除去した後に得られた、残りの
残渣をシリカゲル（１２０ｇ）カラムでクロマトグラフ
イ精製して（溶離剤として酢酸エチルを用いる）、同様
な分画を次にジエチルエーテルから再結晶して、純粋な
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−Ｎ−（２
−ピリジニル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキサミド１，１−ジオキシド（融点１３１〜１３
４℃）を淡黄色結晶として得た。母液からさらに生成物
1.4ｇを得て、総収量は10.2ｇになつた（２８％）。こ
の純粋生成物を元素分析の他に、核磁気共鳴吸収デー
タ、質量スペクトロスコピー及び高圧液体クロマトグラ
フイー(HPLC)によつてさらに特性化した。

元素分析： C₁₇H₁₇N₃O₅Sとしての計算値： Ｃ，54.39；Ｈ，4.56；Ｎ，11.19 実測値： Ｃ，54.51；Ｈ，4.32；Ｎ，11.08 実施例２ 参考例１における上記クロマトグラフイー段階中に得ら
れた後の分画は黄色結晶として、純粋なＮ−〔１−（２
−ヒドロキシメチル）−２−ピリジニウム〕−２−メチ
ル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミ
ド１，１−ジオキシド４−エノレート（融点２１８〜２
２０℃）７００mgを生じた（回収Ｂ）。この物質をクロ
マトグラフイー段階前に得られた結晶生成物（すなわち
回収Ａ4.06ｇ）と一緒にしたので、回収ＡとＢの複合収
量は4.76ｇになつた。次にこれを新しいヘキサンと共に
スラリ化し、最終的に純粋Ｎ−〔１−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−ピリジニウム〕−２−メチル−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−
ジオキシド４−エノレート（融点２０７〜２０８℃）4.
72ｇ（１５％）を得た。純粋生成物を核磁気共鳴データ
と高圧液体クロマトグラフイー(HPLC)によつてさらに特
性化した。生成物をジメチルアセトアミド／メタノール
から再結晶することによつて、元素分析用サンプルを調
製した。

元素分析： C₁₇H₁₇N₃O₅Sとしての計算値（無機物1.63％を修正）： Ｃ，53.50；Ｈ，4.48；Ｎ，11.01 実測値： Ｃ，53.81；Ｈ，4.44；Ｎ，11.05 参考例２． 実施例１に述べた方法に本質的に従つたが、この場合に
は４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニ
ル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサ
ミド−１，１−ジオキシドの代りに、４−ヒドロキシ−
２−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−ピリジニル）−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，
１−ジオキシド（米国特許第3,591,584号に述べられて
いるように調製）を出発物質として前と同じモル比で用
いた。この特定の場合に、実際に単離された単一の対応
最終生成物は４−（２−ヒドロキシエチルオキシ）−２
−メチル−Ｎ−（６−メチル−２−（ピリジニル）−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，
１−ジオキシド（融点１８０〜１８２℃）であつた。純
粋生成物の収量は理論値の７５％であつた。

元素分析： C₁₈H₁₉N₃O₅Sとしての計算値： Ｃ，55.52；Ｈ，4.56；Ｎ，10.79 実測値： Ｃ，55.31；Ｈ，4.82；Ｎ，10.68 試験例１ 参考例１，実施例２及び参考例２の下記のオキシエチル
オキシカム最終生成物をプロシーデイング オブ ザツ
サエテイ フオア イクスペーリメンタル バイオロジ
ー アンド メデイシン(Proceeding of the Society f
or Experimental Biology)III巻、５４４頁（１９６
２）に最初の報告された、シー．エイ．ウインター等に
よる一般方法に従つた標準ラツト足浮腫テストを用いて
ラツトにおける抗炎症活性に関してテストした。化合物
を３２mg／kgの量で経口投与し（胃管栄養法）、得られ
た結果を対照（化合物を含まないビヒクルのみ）と比較
した、各試験化合物による浮腫形成抑制％として下記に
報告する： 化合物 ３２mg／kgでの抑制％ 参考例１の生成物 ４８ 実施例２の生成物 １６ 参考例２の生成物 １３

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−88172（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−112064（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−156688（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： で示される化合物。