CH666034A5 - Benzisothiazol-s-oxid-verbindung. - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist somit 8-[4-[4-(l -Oxo-1,2-benzisothiazol-3-yl) -l-piperazinyl]-butyl]-8 -azaspiro[4.5] decan-7,9 -dion mit der nachstehend gezeigten Formel I:
40
45 0 = s
BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft 8-[4-[4-(l-Oxo -1,2-benzisothiazol-3-yl) -l-piperazinyl]-butyl] -8-azaspiro [4.5]decan -7,9-dion, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie ein diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel.
Bei der erfindungsgemässen Verbindung handelt es sich um das S-Oxid-Derivat einer antipsychotischen Benzisothia-zol-Piperazinverbindung.
In der US-PS 4 411 901 (veröffentlicht am 25. Oktober 1983) und in einer verwandten Ausscheidungsanmeldung, der US-PS 4 452 799 (veröffentlicht am 5. Juni 1984) sind Benzisothiazole und Benzisoxazol-Piperazinderivate mit selektiven antipsychotischen Eigenschaften beschrieben. Eine der bevorzugten Verbindungen, die mit BMY 13859 bezeichnet ist, hat die nachstehend gezeigte Struktur:
BMY 20366
50
ö
-N^Y(CH2)rN
BMY 13859
(1)
Erfindungsgemäss sind auch alle pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I um-fasst. Unter pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen werden solche verstanden, bei denen das Anion nicht si-55 gnifikant zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt. Die Säureadditionssalze stellen somit pharmakologische Äquivalente der Base der Verbindung der Formel I dar. Diese Salze werden im allgemeinen für medizinische Anwendungen bevorzugt, da sie in einigen Fällen 60 physikalische Eigenschaften besitzen, aufgrund derer sie für pharmazeutische Formulierungen besser geeignet sind. Dazu zählen beispielsweise die Löslichkeit, das Fehlen von Hygroskopizität, die Komprimierbarkeit im Hinblick auf die Tablettenfertigung und die Kompatibilität mit anderen Be-65 standteilen, mit denen die Substanz für pharmazeutische Zwecke zusammen eingesetzt wird. Die Salze stellt man auf übliche Weise durch Vermischen der Base der Formel I mit der ausgewählten Säure her. Vorzugsweise bringt man Lö-
3
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sungen miteinander in Kontakt, wobei man einen Über-schuss an üblicherweise eingesetzten inerten Lösungsmitteln verwendet. Dazu zählen beispielsweise Ether, Wasser, Benzol, Ethanol, Ethylacetat und Acetonitril. Man kann die Salze auch nach jedem anderen in der Literatur beschriebenen Standardverfahren herstellen, das dem Fachmann gut bekannt ist. Zu den verwendbaren organischen Säuren zählen Carbonsäuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isethionsäure, Bernsteinsäure, Pamosäure, Cyclaminsäure, Pivalinsäure und dergleichen. Nützliche anorganische Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie HCl, HBr, HI, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren und dergleichen.
Die erfindungsgemässe Verbindung der Formel I kann man ohne Schwierigkeiten durch Oxidation von BMY 13859 5 herstellen. Obgleich es möglich ist, verschiedene oxidierende Arbeitsweisen einzusetzen, hat es sich als sehr zweckmässig erwiesen, die Oxidation bei niedrigen Temperaturen mit einer Mischung aus Schwefel- und Salpetersäure durchzuführen. Das Herstellungsverfahren ist im nachstehenden Schema io 1 näher erläutert.
bmy 13859
kalt h2s04 hno,
i bmy 20366
Die erfindungsgemässe Verbindung ist ein psychotropes 3. Katalepsie:
Agens mit selektiver antipsychotischer Aktivität mit vermin- 40 Anhand einer durch ein Arzneimittel induzierten Kata-derten Nebenwirkungen. Dieses neuropharmakologische lepsie bei Ratten kann man Vorhersagen über mögliche ex-Profil wurde auf Basis der folgenden in vivo-Tests entwik- trapyramidale Symptome (EPS) bei Menschen treffen.
kelt, die in der nachstehenden Tabelle I näher erläutert sind. Literaturstelle: Costali et al., Psvchopharmacologia, 34,
233-241 (1974);
45 Berkson, J. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953).
Tabelle I
Zur Bewertung der erfindungsgemässen Verbindungen 4. Katalepsieumkehr.
der Formel I eingesetzte in vivo-Tests Fähigkeit eines Arzneimittels, die durch ein Neurolepti-
kum induzierte Katalepsie bei Ratten umzukehren.
1. Ansprechen des bedingten Fluchtreflexes (CAR): 50 Aufgrund des nach den oben erwähnten Tests erstellten
Fähigkeit eines Arzneimittels, tranquiliserend zu wirken. neuropharmakologischen Profils besitzt die erfindungsge-Dies wird bestimmt durch die durch das Arzneimittel her- mässe Verbindung der Formel I ein vielversprechendes anvorgerufene Unterdrückung des Ansprechens des bedingten tipsychotisches Potential, da diese Verbindung sowohl beim Fluchtreflexes auf einen elektrischen Schock bei trainierten CAR- als auch beim APO-Stereotypie-Test äusserst wirksam Ratten, die fasten mussten. 55 ist. Zusätzlich wurde festgestellt, dass die erfindungsgemässe
Literaturstelle: Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1962); Verbindung hinsichtlich der Induzierung von Katalepsie in-Wu, et al, J. Med. Chem., 12, 876-881 (1969). aktiv ist (oral ED50 > 30 mg /kg). Die mit Hilfe der oben ge nannten in vivo-Tests für die Verbindung der Formel I er-
2. Inhibierung der durch Apomorphin-induzierten (APO) "haltenen Ergebnisse ähneln denjenigen Ergebnissen, die mit Stereotypie: 60 BMY 13859 erhalten wurden.
Bewertung einer Blockade der dopaminergen Aktivität bei Ratten, bestimmt durch Unterdrückung des durch den Unterschiede im neuropharmakologischen Profil zwi-
Dopamin-Agonisten «Apomorphin» verursachten Verhal- sehen diesen beiden Agentien können mit Hilfe von in vitro-tenssyndroms. Rezeptorbindungstests festgestellt werden. Einige Vergleichs-
Literaturstelle: Janssen, et al., Arzneimittel. Forsch., 17, 65 tests sind in der nachstehenden Tabelle II aufgeführt. 841 (1966).
666 034
4
Tabelle II
In vitro-Rezeptor-Bindung
Rezeptor-Bindungsstelle
V orhersagekräftig in bezug auf
IC5o (nM) BMY Verbin-13859 dungl dopaminerge
(D2)
serotoninerge (S2)
a-adrenerge (dl)
Muscarin betreffend antipsychotische
Wirksamkeit,
EPS-Anfälligkeit
Fehlen von EPS (?)
Orthostase-Syndrom Palpitationen,
trockener Mund, Verstopfung
10
>1 000
300
50
§>1000
330
>1000
Aus den in der oben gezeigten Tabelle II ersichtlichen Daten geht hervor, dass die Verbindung I zu weniger Nebenwirkungen führt als BMY 13859.
Es wurde mit Interesse festgestellt, dass, wenn man BMY 13859 entweder an Ratten oder an Menschen verabreicht, eine Verbindung gebildet wird, die damit zusammen eluiert (HPLC). Die derzeit zur Verfügung stehenden Informationen reichen nicht aus, um mit Sicherheit sagen zu können, dass die Verbindung I ein Metabolit von BMY 13859 ist. Es wurde jedoch festgestellt, dass authentisches BMY 13859 nach Verabreichung der Verbindung I an Ratten gebildet wird. Es ist daher durchaus möglich, dass eine Art chemische Umwandlung zwischen BMY 13859 und der Verbindung I bei Säugetieren (Mensch und Tier) stattfindet, nachdem eines dieser Agentien verabreicht worden ist. Über derartige Umwandlungen ist schon früher berichtet worden, beispielsweise für Sulindac, man vgl. die obigen Ausführungen.
Dennoch unterscheiden sich die beiden Agentien BMY 13859 und die Verbindung I in ihren in vivo pharmakologischen Profilen aufgrund der unterschiedlichen Wirkungen in bezug auf Verteilungspharmakokinetik, Metabolismus und Gewebeabsorption von der signifikanten chemischen wechselseitigen Umwandlung. Bei dieser wechselseitigen Umwandlung (interconversion) scheint es sich nicht um einen Gleichgewichtsprozess zu handeln. Der verabreichte Wirkstoff, entweder BMY 13859 oder BMY 20366 ist derjenige Wirkstoff, der im Blutplasma von Ratten vorwiegend vorliegt. Die Konzentration dieses verabreichten Wirkstoffs ist 30 min nach der Gabe der Dosis mehrfach höher als die Konzentration des anderen (umgewandelten) Wirkstoffs. In dieser Hinsicht stellt die Verbindung I ein antipsychotisches Agens mit einem verbesserten neuropharmakologischen Profil in bezug auf BMY 13859 dar.
Eine ausgewählte Verbindung, nämlich das nachstehend gezeigte Dioxid II, das einen weiteren vermeintlichen Metaboliten darstellt, wurde synthetisiert und untersucht. Es wurde jedoch festgestellt, dass diese Verbindung keine antipsychotische Aktivität besitzt.
/~A
n-(ch2)4-n
25
30
35
40
45
50
55
60
(II)
65
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Verbindung I psychotrope Eigenschaften besitzt, aufgrund derer diese Verbindung insbesondere zur Verwendung als antipsychotisches (neuroleptisches) Agens geeignet ist. Mit der erfindungsgemässen Verbindung lassen sich somit psychotische Zustände bei Säugetieren (Mensch und Tier) verbessern. Dazu verabreicht man systemisch eine wirksame Dosis der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Additionssalzes davon.
Die Verbindung I wird auf die gleiche Weise verabreicht und dosiert wie die Vergleichsverbindung Chlorpromazin, man vgl. AMA Drug Evaluations, 4. Auflage (1980), Seiten 175-176. Obwohl die Dosierung und das Dosierungsschema in jedem Fall vom Fachmann sorgfaltig gewählt werden müssen, wobei das Alter, das Gewicht, der Zustand des Patienten, der Verabreichungsweg und die Art und Schwere der Krankheit berücksichtigt werden müssen, beträgt die tägliche Dosis etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 2 mg/kg, bei parenteraler Verabreichung. Bei oraler Verabreichung beträgt die Dosis etwa 1 bis etwa 50 mg/kg, vorzugsweise 2 bis 30 mg/kg. In einigen Fällen kann ein ausreichender therapeutischer Effekt mit niedrigeren Dosen erzielt werden, während in anderen Fällen höhere Dosen erforderlich sind. Der hier verwendete Ausdruck «systemische Verabreichung» bezeichnet orale, rektale und parenterale, wie intramuskuläre, intravenöse und subkutane Verabreichungswege. Wird eine erfindungsgemässe Verbindung oral verabreicht (bevorzugter Verabreichungsweg), dann ist im allgemeinen eine grössere Menge des Wirkstoffs erforderlich, um dieselbe Wirkung zu erzielen wie mit einer geringeren, jedoch parenteral verabreichten Menge. In Übereinstimmung mit einer guten klinischen Praxis ist es bevorzugt, die erfindungsgemässen Verbindungen in Konzentrationen zu verabreichen, die zu effektiven antipsychotischen (neuroleptischen) Wirkungen führen, ohne dabei schädliche oder unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen. •
Für therapeutische Zwecke wird die Verbindung I im allgemeinen als pharmazeutisches Mittel verabreicht, das eine wirksame antipsychotische Menge der Verbindung der Formel I (gereinigte pharmazeutische Form) oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält. Pharmazeutische Mittel, die zur Durchführung einer derartigen Behandlung geeignet sind, enthalten einen Haupt- oder Nebenanteil, z.B. 95-0,5%, der erfindungsgemässen Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger. Der Träger umfasst einen oder mehrere Feststoffe, Semi-Feststoffe oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungs-
adjuvantien, die nicht-toxisch, inert und pharmazeutisch verträglich sind. Derartige pharmazeutische Mittel stellen vorzugsweise Dosierungseinheiten dar, wie physikalisch diskrete Einheiten, die eine vorbestimmte Menge des Arzneimittels enthalten, die einem Teil oder einem Vielfachen der Dosis entspricht, von der berechnet wurde, dass sie den gewünschten therapeutischen Effekt erzielt. Die Dosierungseinheiten können ein bis vier oder mehr einzelne Dosen oder in alternativer Weise 1/2 bis ]/4 oder weniger einer einzelnen Dosis enthalten. Eine einzelne Dosis enthält vorzugsweise eine so grosse Menge, die zur Erzielung des gewünschten therapeutischen Effekts dient, und zwar nach Verabreichung bei einer Anwendung einer oder mehrerer Dosierungseinheiten gemäss dem vorbestimmten Dosierungsschema, gewöhnlich '/1, 1/2,1/3 oder 1 /4 der täglichen Dosis, die einmal, zweimal, drei-oder viermal täglich verabreicht wird. Auch andere therapeutische Wirkstoffe können zugegen sein. Pharmazeutische Mittel, die etwa 1-500 mg des Wirkstoffs pro Einzeldosis bereitstellen, sind bevorzugt. Die pharmazeutischen Mittel werden in üblicher Weise als Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirups, Elixiere und wässrige Lösungen bereitgestellt. Bevorzugte orale Mittel liegen als Tabletten oder Kapseln vor und können übliche Ex-cipienten enthalten. Dazu zählen Bindemittel (z.B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphos-phat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z.B. Magnesiumstea-rat, Talk, Polyethylenglykol oder Silika), disintegrierende Mittel (z.B. Stärke) und Benetzungsmittel (z.B. Natriumlau-rylsulfat).
Lösungen oder Suspensionen der Verbindung I mit üblichen pharmazeutischen Trägern werden für parenterale Mittel eingesetzt. Dazu zählen beispielsweise wässrige Lösungen für intravenöse Injektionen oder ölige Suspensionen für intramuskuläre Injektionen. Derartige Mittel welche über die gewünschte Klarheit, Stabilität und Eignung zur parenteralen Verwendung verfügen, erhält man, indem man 0,1-10 Gew.-% der Verbindung der Formel I in Wasser oder einem Träger löst, welcher aus einem aliphatischen Polyalkohol, beispielsweise Glyzerin, Propylenglykol, oder Polyethylen-glykolen oder Mischungen davon besteht. Bei den Polyethy-lenglykolen handelt es sich um eine Mischung aus nicht-flüchtigen, im allgemeinen flüssigen, Polyethylenglykolen, die sowohl in Wasser als auch in anorganischen Flüssigkeiten löslich sind und die Molekulargewichte von etwa 200-1500 besitzen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert. Dabei sind alle Temperaturangaben auf 0° bezogen, sofern nichts anderes angegeben ist. Die kernmagnetischen Resonanzdaten (NMR) betreffen die chemischen Verschiebungen (5), ausgedrückt in parts per million (ppm) gegenüber Tetramethylsilan (TMS) als Standard. Die für die
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verschiedenen Verschiebungen bei den 'H-NMR-Daten angegebene relative Fläche bezeichnet die Zahl an Wasserstoffatomen eines bestimmten funktionellen Typs im Molekül. Die Art der Verschiebungen hinsichtlich der Multiplizität ist wie folgt angegeben: breites Singulett (bs), Singulett (s), Multiple« (m), Doublett (e), Doublett von Doubletten (dd), Triplett (t) oder Quartett (q). Folgende Abkürzungen wurden verwendet: DMSO-d6-Perdeuterodimethylsulfoxid, cdci3 (Deuterochloroform), ansonsten übliche Abkürzungen.
Von den Infrarot-(IR)-Spektraldaten sind nur solche Absorptionen (Wellenzahl, cm-1) angegeben, die für die Identifizierung funktioneller Gruppen von Bedeutung sind. Die IR-Aufnahmen wurden unter Verwendung von Kaliumbro-mid (KBr) als Verdünnungsmittel angefertigt.
Beispiel
8-[4-[4-( 1-Oxo -l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl] -bu-tyl]-8-azaspiro[4.5]decan- 7,9-dion (BMY 20366)
BMY 13859 (in Form des Hydrochlorides) kann man nach der von Tempie et al in den oben genannten Patentschriften beschriebenen Arbeitsweise herstellen, auf die hiermit Bezug genommen wird.
BMY 13859 (in Form des Hydrochloridsalzes; 12 g; 0,025 Mol) rührt man bei Raumtemperatur in 36 ml Schwefelsäure. Nach 2- bis 3stündigem Rühren ist das Hydrochlo-ridsalz vollständig gelöst und man kühlt die erhaltene Lösung (Eis/Salzbad) auf —2" . Man tropft dann eine Mischung verdünnter Salpetersäure (12 ml hno3 und 12 ml H20) zu. Man reguliert die Zugabe derart, dass die Reaktionstemperatur unterhalb 5 C bleibt. Nach vollständiger Zugabe rührt man die Reaktionsmischung eine weitere '/2 h. Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, indem man sie auf Eis gibt und diese saure Mischung dann mit festem Na2C03 basisch macht. Die basische Mischung extrahiert man mit Methylenchlorid und trocknet die Extrakte über MgS04. Anschliessend filtriert man und engt im Vakuum ein, wobei man 11 g eines Rückstandes erhält. Den Rückstand löst man in 60 ml heissem Ethanol, filtriert und lässt abkühlen. Nach mehreren Tagen filtriert man den sich langsam abscheidenden Feststoff ab und trocknet, wobei man 6,5 g (57%) eines beigen Feststoffs mit Schmp. 149-151 C erhält.
Analyse für C^HjiN^S:
C H N berechnet: 63,13 7,06 12,29%
gefunden: 62,77 7,13 12,36%
NMR (DMSO-d6): 1,49 (12,m); 2,37 (2,m); 2,56 (4,m); 2,65 (4,s); 3,70 (2,t) [7,0 Hz]); 3,99 (4,m); 7,75 (2,m); 8,15 (2,m)
IR (KBr): 670, 1070, 1130, 1265, 1360, 1445, 1525, 1670, 1720, 2950.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
c
Claims (6)
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- 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 als Mittel zur Linderung unerwünschter psychotischer Zustände bei Säugern.2PATENTANSPRÜCHE 1. 8-[4-[4-(l-Oxo -l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperaziny]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9 -dion der folgenden Formel IBMY 13859 wird derzeit klinisch untersucht und stellt ein vielversprechendes antipsychotisches Agens dar.Bei der erfindungsgemässen Verbindung handelt es sich um das Sulfoxid von BMY 13859. Die erfmdungsgemässe 5 Verbindung ist mit BMY 20366 bezeichnet. Es ist von zusätzlichem Interesse, dass zwischen BMY 13859 und der erfindungsgemässen Verbindung eine Metabolismus-Umwandlung stattzufinden scheint. Metabolismus-Umwandlungen von Sulfiden und Sulfoxiden sind bekannt. So berichten io Kwan und Heimlich, Internat. J. of Pharmaceutics, 6, (1980), 237-241, über Biotransformationen von Sulindac (2).und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel,^CHjCOJH-<ch2)4-nHydrochlorid25Sulindac (2)bei 5 C oder weniger oxidiert, und gewünschtenfalls zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze das erhaltene Base-Endprodukt mit einer organischen oder anorganischen Säure umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation mit einer Mischung aus Schwefelsäure und Salpetersäure durchführt.
- 5. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.
- 6. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 5 in Form einer Dosierungseinheit zur systemischen Verabreichung an einen Säuger, dadurch gekennzeichnet, dass es 1-500 mg einer Verbindung gemäss Anspruch 1 enthält.Im Falle des Sulindacs scheint lediglich der Sulfidmeta-bolit pharmakologisch aktiv zu sein. Dies unterscheidet Sulindac vom erfindungsgemässen Sulfoxidderivat. Die erfin-30 dungsgemässe Verbindung BMY 20366 ist ein selektiver antipsychotischer Wirkstoff, der ein anderes in vitro-Bindungs-profil besitzt als BMY 13859. Aufgrund des Sulindac betreffenden Standes der Technik war es nicht zu erwarten, dass das Sulfoxidderivat von BMY 13859, nämlich BMY 20366, 35 pharmakologisch aktiv ist.
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