JPH0517457A - ベンズイソチアゾールおよびベンズイソキサゾールピペラジン誘導体 - Google Patents
ベンズイソチアゾールおよびベンズイソキサゾールピペラジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 優れた精神安定（向精神）作用を有するピペ
ラジニル誘導体を合成するに有用な中間体化合物を提供
する。 【構成】 下記式（III）に示す１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−イルピペラジンおよび１，２−ベンズイ
ソオキサゾール−３−イルピペラジンは、その遊離ピペ
ラジン環上の窒素原子をアルキル化することにより、ブ
チロフェノン類縁系を導入することができ、合成中間体
として有用なばかりか、新規なものである。 （式中Ｙは酸素または硫黄であり、そしてＺは水素また
はハロゲンである）
ラジニル誘導体を合成するに有用な中間体化合物を提供
する。 【構成】 下記式（III）に示す１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−イルピペラジンおよび１，２−ベンズイ
ソオキサゾール−３−イルピペラジンは、その遊離ピペ
ラジン環上の窒素原子をアルキル化することにより、ブ
チロフェノン類縁系を導入することができ、合成中間体
として有用なばかりか、新規なものである。 （式中Ｙは酸素または硫黄であり、そしてＺは水素また
はハロゲンである）
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般には薬物および生物
作用特性を有する複素環炭素化合物ならびにその製造の
ための中間体および用途に関する。一つの置換分が１，
２−ベンゾイソチアゾール−３−イルまたは１，２−ベ
ンズイソキサゾール−３−イルであり、かつ他方が以下
に示す複素環（アルキレン鎖を経て連結されている）ま
たはブチロフェノン類似（および相当するカルビノー
ル）基である１，４−ジ置換ピペラジン誘導体は有用な
薬物である。
作用特性を有する複素環炭素化合物ならびにその製造の
ための中間体および用途に関する。一つの置換分が１，
２−ベンゾイソチアゾール−３−イルまたは１，２−ベ
ンズイソキサゾール−３−イルであり、かつ他方が以下
に示す複素環（アルキレン鎖を経て連結されている）ま
たはブチロフェノン類似（および相当するカルビノー
ル）基である１，４−ジ置換ピペラジン誘導体は有用な
薬物である。
【０００２】
【化２】
【０００３】ウー（Ｗｕ）の米国特許第３，３９８，１
５１号およびウー等の米国特許第３，７１７，６３４号
ならびに相当するウー等の文献すなわちＪ。メド・ケム
（Ｊ．Ｍｅｄ。Ｃｈｅｍ。）、第１２巻、第８７６頁〜
８８１頁（１９６９年）、第１５巻、第４４７〜４７９
頁（１９７２年）には、次の式（１）に類似するアザス
ピロ〔４．５〕デカンジオンおよびジアルキルグルタル
イミド向精神化合物が種々記載されている。
５１号およびウー等の米国特許第３，７１７，６３４号
ならびに相当するウー等の文献すなわちＪ。メド・ケム
（Ｊ．Ｍｅｄ。Ｃｈｅｍ。）、第１２巻、第８７６頁〜
８８１頁（１９６９年）、第１５巻、第４４７〜４７９
頁（１９７２年）には、次の式（１）に類似するアザス
ピロ〔４．５〕デカンジオンおよびジアルキルグルタル
イミド向精神化合物が種々記載されている。
【０００４】
【化３】
【０００５】上記式中、Ｒ1 およびＲ2 はアルキルまた
は合して−（ＣＨ2 ）4 −もしくは−（ＣＨ2 ）5 −を
形成し、そしてＢは就中フェニル・プラス・種々の複素
環（いずれも任意に置換分を伴っている）：
は合して−（ＣＨ2 ）4 −もしくは−（ＣＨ2 ）5 −を
形成し、そしてＢは就中フェニル・プラス・種々の複素
環（いずれも任意に置換分を伴っている）：
【化４】
を示す。
【０００６】カステン（Ｃａｓｔｅｎ）等の米国特許第
４，１８２，７６３号はブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎ
ｅ）として生物学文献に記載されている化合物（４）の
抗不安用途に係る。
４，１８２，７６３号はブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎ
ｅ）として生物学文献に記載されている化合物（４）の
抗不安用途に係る。
【０００７】
【化５】
【０００８】ベニカ（Ｂｅｎｉｃａ）等はＪ。アム・フ
ァーマシューテイカル・アソシエーション（Ｊ．Ａｍ。
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏ
ｎ）、第４５１〜４５６頁（１９５０年）に式（３）に
示す如く３，３−ジアルキルグルタルイミド（Ｒ1 はＣ
1 −4 アルキルであり、そしてＲ2 は水素もしくはＣ1
−4 アルキルである）を開示し、そしてこれらの化合物
は顕著な生理学的活性を欠除していると述べている。
ァーマシューテイカル・アソシエーション（Ｊ．Ａｍ。
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏ
ｎ）、第４５１〜４５６頁（１９５０年）に式（３）に
示す如く３，３−ジアルキルグルタルイミド（Ｒ1 はＣ
1 −4 アルキルであり、そしてＲ2 は水素もしくはＣ1
−4 アルキルである）を開示し、そしてこれらの化合物
は顕著な生理学的活性を欠除していると述べている。
【０００９】
【化６】
【００１０】チアゾリジンジオンは当該技術で既知であ
る。例えば、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）等はＪ。ケム・
ソク・ロンドン（Ｊ。Ｃｈｅｍ。Ｓｏｃ．，Ｌｏｎｄｏ
ｎ）第９１〜９２頁（１９４６年）に５，５−ジアルキ
ル−２，４−チアゾリジンジオンバルビツル酸類似体を
記載し、そして５−スピロシクロヘキシル−２，４−チ
アゾリジンジオン（４）ガマウスで麻酔および無痛覚を
生じると記述している。
る。例えば、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）等はＪ。ケム・
ソク・ロンドン（Ｊ。Ｃｈｅｍ。Ｓｏｃ．，Ｌｏｎｄｏ
ｎ）第９１〜９２頁（１９４６年）に５，５−ジアルキ
ル−２，４−チアゾリジンジオンバルビツル酸類似体を
記載し、そして５−スピロシクロヘキシル−２，４−チ
アゾリジンジオン（４）ガマウスで麻酔および無痛覚を
生じると記述している。
【００１１】
【化７】
【００１２】種々のタイプの１，４−置換ピペラジン誘
導体もまた次の文献に例示されている如く当該技術で既
知である。英国特許第２，０２３，５９４Ａ号には、次
の一般式（５）を有する不安および抑うつ症を処置する
のに有用な１−（Ｒ−アルキル）−４−（３−トリフル
オロメチルチオフェニル）ピペラジンが開示されてい
る。
導体もまた次の文献に例示されている如く当該技術で既
知である。英国特許第２，０２３，５９４Ａ号には、次
の一般式（５）を有する不安および抑うつ症を処置する
のに有用な１−（Ｒ−アルキル）−４−（３−トリフル
オロメチルチオフェニル）ピペラジンが開示されてい
る。
【００１３】
【化８】
式中、ｎは１〜３であり、そしてＲは就中複素環例えば
【００１４】
【化９】
（式中、ｍは０もしくは１であり、そしてＸは−Ｓ−、
−Ｏ−、イミノ、アルキルイミノもしくはメチレンを示
す）を示す。ロジスナー（Ｒｏｊｓｎｅｒ）等はコレク
ト・ツエク・ケム・コミュン（Ｃｏｌｌｅｃｔ。Ｃｚｅ
ｃｈ。Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ。）、第４０（４）巻、
第１２１８〜１２３０頁（１９７５年）に就中向精神構
造−活性相関研究の一部として次の式（６）のブチロフ
ェノン誘導体を開示している。
−Ｏ−、イミノ、アルキルイミノもしくはメチレンを示
す）を示す。ロジスナー（Ｒｏｊｓｎｅｒ）等はコレク
ト・ツエク・ケム・コミュン（Ｃｏｌｌｅｃｔ。Ｃｚｅ
ｃｈ。Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ。）、第４０（４）巻、
第１２１８〜１２３０頁（１９７５年）に就中向精神構
造−活性相関研究の一部として次の式（６）のブチロフ
ェノン誘導体を開示している。
【００１５】
【化１０】
【００１６】前述した文献には、いずれも本発明の１，
２−ベンズイソチアゾールもしくは１，２−ベンズイソ
キサゾールピペラジン誘導体が開示も示唆もされていな
い。その最も広い特徴では、本発明は次の式（Ｉ）を有
する化合物を特徴とする強力精神安定（向精神）作用を
有するピペラジニル誘導体またはその製薬上許容し得る
無毒性酸付加塩が提供される。
２−ベンズイソチアゾールもしくは１，２−ベンズイソ
キサゾールピペラジン誘導体が開示も示唆もされていな
い。その最も広い特徴では、本発明は次の式（Ｉ）を有
する化合物を特徴とする強力精神安定（向精神）作用を
有するピペラジニル誘導体またはその製薬上許容し得る
無毒性酸付加塩が提供される。
【００１７】
【化１１】
【００１８】式中、Ｒは基
【化１２】
（式中、ｎは３または４であり、Ｒ1 およびＲ2 は独立
して１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである）
を示し、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｚは水素またはハ
ロゲンである）。
して１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである）
を示し、Ｙは酸素または硫黄であり、Ｚは水素またはハ
ロゲンである）。
【００１９】本文で使用されるハロゲンはフッ素、ヨウ
素それに好ましくは塩素および臭素を意味し、そして
「低級アルキル」なる用語は１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖および分岐鎖炭素基を称する。これらの基の例と
してはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−
ブチル、１−メチルプロピルおよび２−メチルプロピル
であり得る炭素鎖である。
素それに好ましくは塩素および臭素を意味し、そして
「低級アルキル」なる用語は１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖および分岐鎖炭素基を称する。これらの基の例と
してはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−
ブチル、１−メチルプロピルおよび２−メチルプロピル
であり得る炭素鎖である。
【００２０】本発明に従った製薬上許容し得る酸付加塩
は陰イオンが塩の毒性または薬理活性に著しく寄与する
ことのない該塩であり、そしてそれ自体塩は式（Ｉ）の
塩基の薬理学的均等物である。これらの塩は一般には医
療用途に好ましいものである。場合によっては、これら
の塩は製薬処方物のためにより望ましくする物理的性質
例えば溶解度、吸湿性の欠除、錠剤製造についての圧縮
性ならびに物質を製薬目的に使用し得る他の成分との相
溶性を有している。塩は通例式（Ｉ）の塩基と選択され
た酸との混合により、好ましくは通常使用される不活性
溶媒例えば水、エーテル、ベンゼン、エタノール、酢酸
エチルおよび好適にはアセトニトリルの過剰量を使用し
て溶液中で接触させることにより製造される。これらの
塩はまた、式（Ｉ）の物質の一つの塩の陰イオンが所望
の種の分離を例えば溶液からの沈殿または溶媒への抽出
あるいはイオン交換樹脂からの溶離または保持により可
能とする条件下に他の陰イオンで置換するような条件下
に、イオン交換樹脂での置換もしくは処理によって製造
することもできる。式（Ｉ）の物質の塩形成のための製
薬上許容し得る酸には硫酸、りん酸、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、ケイ皮
酸、マンデル酸、硝酸、ムチン酸、イソチオン酸、パル
ミチン酸、ヘパトン酸等が包含される。
は陰イオンが塩の毒性または薬理活性に著しく寄与する
ことのない該塩であり、そしてそれ自体塩は式（Ｉ）の
塩基の薬理学的均等物である。これらの塩は一般には医
療用途に好ましいものである。場合によっては、これら
の塩は製薬処方物のためにより望ましくする物理的性質
例えば溶解度、吸湿性の欠除、錠剤製造についての圧縮
性ならびに物質を製薬目的に使用し得る他の成分との相
溶性を有している。塩は通例式（Ｉ）の塩基と選択され
た酸との混合により、好ましくは通常使用される不活性
溶媒例えば水、エーテル、ベンゼン、エタノール、酢酸
エチルおよび好適にはアセトニトリルの過剰量を使用し
て溶液中で接触させることにより製造される。これらの
塩はまた、式（Ｉ）の物質の一つの塩の陰イオンが所望
の種の分離を例えば溶液からの沈殿または溶媒への抽出
あるいはイオン交換樹脂からの溶離または保持により可
能とする条件下に他の陰イオンで置換するような条件下
に、イオン交換樹脂での置換もしくは処理によって製造
することもできる。式（Ｉ）の物質の塩形成のための製
薬上許容し得る酸には硫酸、りん酸、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、ケイ皮
酸、マンデル酸、硝酸、ムチン酸、イソチオン酸、パル
ミチン酸、ヘパトン酸等が包含される。
【００２１】Ｒが本発明の「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」の基
である式（Ｉ）の化合物はピペラジニルもしくは「イミ
ド」中間体のアルキル化を包含している上記ウー等の特
許に記載の方法に類似した方法によって得られる。該特
許全体を参考として本文に挿入する。かかる方法を好ま
しい式（Ｉ）の化合物（Ｒ＝ａ，ｎ＝４，Ｙ＝Ｓ，Ｚ＝
Ｈ）すなわち８−〔４−〔４−（１，２−ベンゾチアゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−
アザスピロ〔４．５〕デカン−ジオン（Ｉa1）の製造に
ついて以下に例示する。
である式（Ｉ）の化合物はピペラジニルもしくは「イミ
ド」中間体のアルキル化を包含している上記ウー等の特
許に記載の方法に類似した方法によって得られる。該特
許全体を参考として本文に挿入する。かかる方法を好ま
しい式（Ｉ）の化合物（Ｒ＝ａ，ｎ＝４，Ｙ＝Ｓ，Ｚ＝
Ｈ）すなわち８−〔４−〔４−（１，２−ベンゾチアゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−
アザスピロ〔４．５〕デカン−ジオン（Ｉa1）の製造に
ついて以下に例示する。
【００２２】
【化１３】
【００２３】
【化１４】
【００２４】上記反応式において、Ｍはアルカリ金属塩
を示し、そして列記した特定のハロゲンは操作可能なハ
ロゲン族（例、塩素、臭素、ヨウ素）ならびに適当な置
換基例えばサルフェート、ホスフェート、トシレート、
イネシレート等の他の員の例のためにのみ掲げるもので
ある。 方法Ａは一般的にはＲが前に定義したとおり基「ａ，
ｂ，ｃおよびｄ」である式（Ｉ）の化合物の製法として
記載され、この製法は式（II） Ｉｍｉｄ−Ａ （II） 〔式中、Ａは−（ＣＨ2 ）n −Ｘであり、ここでｎは３
または４であり、そしてＸは反応性エステル基の酸残基
例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、フルオ
ライド、サルフェート、ホスフェート、トシレートまた
はメシレートであり、そしてＩｍｉｄは
を示し、そして列記した特定のハロゲンは操作可能なハ
ロゲン族（例、塩素、臭素、ヨウ素）ならびに適当な置
換基例えばサルフェート、ホスフェート、トシレート、
イネシレート等の他の員の例のためにのみ掲げるもので
ある。 方法Ａは一般的にはＲが前に定義したとおり基「ａ，
ｂ，ｃおよびｄ」である式（Ｉ）の化合物の製法として
記載され、この製法は式（II） Ｉｍｉｄ−Ａ （II） 〔式中、Ａは−（ＣＨ2 ）n −Ｘであり、ここでｎは３
または４であり、そしてＸは反応性エステル基の酸残基
例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイド、フルオ
ライド、サルフェート、ホスフェート、トシレートまた
はメシレートであり、そしてＩｍｉｄは
【００２５】
【化１５】
を示し、ここでＲ1 およびＲ2 は独立して低級アルキル
である〕を有するイミド化合物を式（III)
である〕を有するイミド化合物を式（III)
【００２６】
【化１６】
（式中、Ｙは酸素または硫黄であり、そしてＺは水素ま
たはハロゲンである）を有する化合物と不活性反応溶媒
中で反応させることを特徴とする。
たはハロゲンである）を有する化合物と不活性反応溶媒
中で反応させることを特徴とする。
【００２７】方法Ｂは更に一般にはＲが前に定義したと
おり基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式（Ｉ）の化合物
の製法として記載され、この製法は式（IV） Ｉｍｉｄ−Ｍ （IV） （式中Ｍはアルカリ金属塩例えばナトリウム、カリウム
またはリチウムであり、そしてＩｍｉｄは
おり基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式（Ｉ）の化合物
の製法として記載され、この製法は式（IV） Ｉｍｉｄ−Ｍ （IV） （式中Ｍはアルカリ金属塩例えばナトリウム、カリウム
またはリチウムであり、そしてＩｍｉｄは
【００２８】
【化１７】
を示し、ここでＲ1 およびＲ2 は独立して低級アルキル
である）を有するイミドイル化合物を式（Ｖ）または
（Ｖ′）
である）を有するイミドイル化合物を式（Ｖ）または
（Ｖ′）
【００２９】
【化１８】
（式中、Ｘは反応性エステル基の酸残基例えばクロライ
ド、ブロマイド、アイオダイド、フルオライド、サルフ
ェート、ホスフェート、トシレートまたはメシレートで
あり、そして式（Ｖ′）では好ましくは臭素、塩素また
はヨウ素であり、ｎは３または４であり、Ｙは酸素また
は硫黄であり、そしてＺは水素またはハロゲンである）
を有する化合物と不活性反応溶媒中で反応させることを
特徴とする。
ド、ブロマイド、アイオダイド、フルオライド、サルフ
ェート、ホスフェート、トシレートまたはメシレートで
あり、そして式（Ｖ′）では好ましくは臭素、塩素また
はヨウ素であり、ｎは３または４であり、Ｙは酸素また
は硫黄であり、そしてＺは水素またはハロゲンである）
を有する化合物と不活性反応溶媒中で反応させることを
特徴とする。
【００３０】方法Ｃは更に一般にはＲが前に定義したと
おり基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式（Ｉ）の化合物
の製法として記載され、この製法は式（VI）
おり基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式（Ｉ）の化合物
の製法として記載され、この製法は式（VI）
【００３１】
【化１９】
（式中Ｉｍｉｄは
【００３２】
【化２０】
を示し、ここでＲ1 およびＲ2 は独立して低級アルキル
であり、そしてｎは３または４である）を有する化合物
を式（VII)
であり、そしてｎは３または４である）を有する化合物
を式（VII)
【００３３】
【化２１】
（式中ｈａｌｏはハロゲン、好ましくは塩素または臭素
であり、そしてＹは酸素または硫黄であり、そしてＺは
水素またはハロゲンである）を有する化合物と不活性反
応溶媒中で反応させることを特徴とする。
であり、そしてＹは酸素または硫黄であり、そしてＺは
水素またはハロゲンである）を有する化合物と不活性反
応溶媒中で反応させることを特徴とする。
【００３４】方法Ｄは一般にはＲが前に定義したとおり
基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式（Ｉ）の化合物の製
法として記載され、この製法は式（VIIIａ，ｂ，ｃまた
はｄ）
基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式（Ｉ）の化合物の製
法として記載され、この製法は式（VIIIａ，ｂ，ｃまた
はｄ）
【００３５】
【化２２】
（式中、Ｒ1 およびＲ2 は独立して低級アルキルであ
る）を有する無水物を式（IX）
る）を有する無水物を式（IX）
【００３６】
【化２３】
（式中、ｎは３または４であり、Ｙは酸素または硫黄で
あり、そしてＺは水素またはハロゲンである）を有する
化合物と不活性反応溶媒中で反応させることを特徴とす
る。
あり、そしてＺは水素またはハロゲンである）を有する
化合物と不活性反応溶媒中で反応させることを特徴とす
る。
【００３７】前述の方法Ａ，ＢおよびＣの一般的態様
は、式（III)、（IV）または（VI）の化合物を不活性反
応溶媒中で式（II) 、(V）、（Ｖ′）または（VII)のア
ルキル中間体と反応させることを特徴とするＲが前に定
義したとおり基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式（Ｉ）
の化合物を製造する単一の方法を構成している。
は、式（III)、（IV）または（VI）の化合物を不活性反
応溶媒中で式（II) 、(V）、（Ｖ′）または（VII)のア
ルキル中間体と反応させることを特徴とするＲが前に定
義したとおり基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」である式（Ｉ）
の化合物を製造する単一の方法を構成している。
【００３８】方法ＡおよびＣは二級アミンをアルキル化
することによる三級アミンの製造において使用する反応
条件下で通常実施される。すなわち、Ｒが基「ａ，ｂ，
ｃおよびｄ」である式（Ｉ）の化合物は適当な中間体を
不活性反応媒質中約５０〜２００℃の温度で酸結合剤と
して使用するのに適した塩基の存在下に反応させること
によって得られる。操作可能な無機および有機酸結合塩
基には三級アミン、アルカリおよびアルカリ土類金属炭
酸塩、重炭酸塩または水和物が包含され、炭酸ナトリウ
ムおよび炭酸カリウムが特に好ましい。本文全体にわた
って記載されている用語「不活性反応媒質」はいずれの
実質的な程度に反応に関与しないいずれのプロトン性も
しくは非プロトン性溶媒もしくは希釈剤を称する。これ
に関して、アセトニトリルが特に好ましい溶媒であり、
反応は還流温度で好都合に実施される。本発明の化合物
の満足すべき収率は約２〜２４時間の範囲の反応時間で
得られる。式（Ｉ）の生成物は標準溶媒系例えばアセト
ニトリル、イソプロパノール、メタノール等からの結晶
化技術によりまたその常法例えばクロロホルムとアルカ
ノール例えばメタノールおよびエタノールとの混合物を
溶剤としてシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィ
ーにより精製することができる。
することによる三級アミンの製造において使用する反応
条件下で通常実施される。すなわち、Ｒが基「ａ，ｂ，
ｃおよびｄ」である式（Ｉ）の化合物は適当な中間体を
不活性反応媒質中約５０〜２００℃の温度で酸結合剤と
して使用するのに適した塩基の存在下に反応させること
によって得られる。操作可能な無機および有機酸結合塩
基には三級アミン、アルカリおよびアルカリ土類金属炭
酸塩、重炭酸塩または水和物が包含され、炭酸ナトリウ
ムおよび炭酸カリウムが特に好ましい。本文全体にわた
って記載されている用語「不活性反応媒質」はいずれの
実質的な程度に反応に関与しないいずれのプロトン性も
しくは非プロトン性溶媒もしくは希釈剤を称する。これ
に関して、アセトニトリルが特に好ましい溶媒であり、
反応は還流温度で好都合に実施される。本発明の化合物
の満足すべき収率は約２〜２４時間の範囲の反応時間で
得られる。式（Ｉ）の生成物は標準溶媒系例えばアセト
ニトリル、イソプロパノール、メタノール等からの結晶
化技術によりまたその常法例えばクロロホルムとアルカ
ノール例えばメタノールおよびエタノールとの混合物を
溶剤としてシリカゲルカラムを用いるクロマトグラフィ
ーにより精製することができる。
【００３９】方法ＢはＲが基「ａ，ｂ，ｃおよびｄ」で
ある式（Ｉ）の化合物を製造する本発明の単一方法の変
法であり、この方法では式（IV）のイミド中間体のアル
カリ金属塩をアルキル化する。この反応を実施するには
標準実験室操作法例えばガブリエル（Ｇａｂｒｉｅｌ）
合成のアルキル化工程についての記載法−Ｓ。ガブリエ
ル、ベル（Ｂｅｒ）、第２０巻、第２２２４頁、１８８
７年−を使用する。例えば、本例では反応剤を５０〜２
００℃の範囲の温度で不活性反応媒質中で結合させる。
トルエンおよびキシレンが反応を実施するのに特に好適
な溶媒であるが、反応または反応剤に不利な影響を及ぼ
さない他の溶媒を使用することができる。これに関し
て、溶媒例えばジオキサン、ベンゼン、ジメチルホルム
アミド、アセトン、アセトニトリル、ｎ−ブタノール等
が操作可能である。一般に、アルカリ金属塩（IV）は相
当するイミド前駆体をアルカリ水素化物例えば水素化ナ
トリウム、アルカリアルコレート例えばナトリウムメト
キサイド、アルカリアミド例えばナトリウムアミド、ア
ルカリ塩基例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
アルカリ炭酸塩例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ
ムで適当な溶媒中で処理することにより製造される。式
（IV）のアルカリ金属塩を予め形成する必要がなく、イ
ミド前駆体とピペラジニルアルキル化剤（Ｖまたは
Ｖ′）とを塩基好ましくは炭酸ナトリウムまたはカリウ
ムの存在下に不活性反応媒質中で好都合に結合させるこ
とができる。
ある式（Ｉ）の化合物を製造する本発明の単一方法の変
法であり、この方法では式（IV）のイミド中間体のアル
カリ金属塩をアルキル化する。この反応を実施するには
標準実験室操作法例えばガブリエル（Ｇａｂｒｉｅｌ）
合成のアルキル化工程についての記載法−Ｓ。ガブリエ
ル、ベル（Ｂｅｒ）、第２０巻、第２２２４頁、１８８
７年−を使用する。例えば、本例では反応剤を５０〜２
００℃の範囲の温度で不活性反応媒質中で結合させる。
トルエンおよびキシレンが反応を実施するのに特に好適
な溶媒であるが、反応または反応剤に不利な影響を及ぼ
さない他の溶媒を使用することができる。これに関し
て、溶媒例えばジオキサン、ベンゼン、ジメチルホルム
アミド、アセトン、アセトニトリル、ｎ−ブタノール等
が操作可能である。一般に、アルカリ金属塩（IV）は相
当するイミド前駆体をアルカリ水素化物例えば水素化ナ
トリウム、アルカリアルコレート例えばナトリウムメト
キサイド、アルカリアミド例えばナトリウムアミド、ア
ルカリ塩基例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
アルカリ炭酸塩例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ
ムで適当な溶媒中で処理することにより製造される。式
（IV）のアルカリ金属塩を予め形成する必要がなく、イ
ミド前駆体とピペラジニルアルキル化剤（Ｖまたは
Ｖ′）とを塩基好ましくは炭酸ナトリウムまたはカリウ
ムの存在下に不活性反応媒質中で好都合に結合させるこ
とができる。
【００４０】Ｒが基「ｅまたはｆ」である式（Ｉ）の化
合物は、式（III)
合物は、式（III)
【００４１】
【化２４】
（式中、Ｙは酸素または硫黄であり、そしてＺは水素ま
たはハロゲンである）を有するピペラジニル中間体を不
活性反応溶媒中で式（Ｘ）
たはハロゲンである）を有するピペラジニル中間体を不
活性反応溶媒中で式（Ｘ）
【００４２】
【化２５】
（式中Ｘは先の定義のとおりであり、最も好ましくは塩
素または臭素である）を有する化合物でアルキル化して
式（Ｉｅ）
素または臭素である）を有する化合物でアルキル化して
式（Ｉｅ）
【００４３】
【化２６】
を有する化合物を得て、次に（Ｉｅ）を還元して（Ｉ
ｆ）
ｆ）
【００４４】
【化２７】
を有する相当する化合物を得ることを包含する方法によ
って得られる。
って得られる。
【００４５】式（III)のピペラジニルベンゾイソチアゾ
ールおよびベンズイソキサゾール中間体は上昇した温度
で３−クロロ−６−Ｚ−１，２−ベンズイソチアゾール
または３−クロロ−６−Ｚ−１，２−ベンズイソキサゾ
ールを過剰のピペラジンと反応させることによって得ら
れる。例えば、３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール出発物質は１，２−ベンズイソチアゾール−３（２
Ｈ）オンを４時間１００〜１４０℃で五塩化りんで処理
することによって製造される。同様に１，２−ベンズイ
ソキサゾール−３−オンを３−クロロ−１，２−ベンズ
イソキサゾールに変換するのはボスハゲン（Ｂｏｓｈａ
ｇｅｎ）の操作−ベル（Ｂｅｒ）、第１００巻、第３３
２６頁、１９６７年−に従ってオキシ塩化りん／トリエ
チルアミンを用いて実施される。
ールおよびベンズイソキサゾール中間体は上昇した温度
で３−クロロ−６−Ｚ−１，２−ベンズイソチアゾール
または３−クロロ−６−Ｚ−１，２−ベンズイソキサゾ
ールを過剰のピペラジンと反応させることによって得ら
れる。例えば、３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール出発物質は１，２−ベンズイソチアゾール−３（２
Ｈ）オンを４時間１００〜１４０℃で五塩化りんで処理
することによって製造される。同様に１，２−ベンズイ
ソキサゾール−３−オンを３−クロロ−１，２−ベンズ
イソキサゾールに変換するのはボスハゲン（Ｂｏｓｈａ
ｇｅｎ）の操作−ベル（Ｂｅｒ）、第１００巻、第３３
２６頁、１９６７年−に従ってオキシ塩化りん／トリエ
チルアミンを用いて実施される。
【００４６】本発明に従って得られる化合物は向精神活
性を有する有用な薬理学的剤である。これに関して、本
発明に従って得られる化合物は無毒性投与量で選択的な
中枢神経系作用を示し、そして強力精神安定（向精神）
剤として特に興味がある。その他の既知の強力精神安定
剤と同じく、式（Ｉ）の化合物は人体での急性および慢
性精神疾患の不安および症候の緩解とよく相関すること
が知られている標準生体内および試験管内試験系で確実
な反応を誘起する。非特異性ＣＮＳ抑制剤と向精神剤と
を分類し、区別しかつ潜在的副作用傾向（例えばカタレ
プシー活性）を測定するのに用いられる通常の生体内試
験の具体例を以下に示す。後者の副作用傾向について
は、向精神剤は一群として鎮静および錐体外路系反応例
えば急性筋異常緊張症、長時正坐不能症、パーキンソン
症候群、晩発生ジスキネジアおよび自律神経系効果を生
じることが知られている。
性を有する有用な薬理学的剤である。これに関して、本
発明に従って得られる化合物は無毒性投与量で選択的な
中枢神経系作用を示し、そして強力精神安定（向精神）
剤として特に興味がある。その他の既知の強力精神安定
剤と同じく、式（Ｉ）の化合物は人体での急性および慢
性精神疾患の不安および症候の緩解とよく相関すること
が知られている標準生体内および試験管内試験系で確実
な反応を誘起する。非特異性ＣＮＳ抑制剤と向精神剤と
を分類し、区別しかつ潜在的副作用傾向（例えばカタレ
プシー活性）を測定するのに用いられる通常の生体内試
験の具体例を以下に示す。後者の副作用傾向について
は、向精神剤は一群として鎮静および錐体外路系反応例
えば急性筋異常緊張症、長時正坐不能症、パーキンソン
症候群、晩発生ジスキネジアおよび自律神経系効果を生
じることが知られている。
【００４７】
【表１】
【００４８】本発明に従って得られる化合物の向精神活
性および特異性の更にそれ以上の指標として、試験管内
中枢神経系レセプター結合方法学の技術状態を使用する
ことができる。ある種の化合物（通常リガンドと称され
る）は向精神活性あるいは副作用潜在性を処理している
脳組織中の特異性高親和性部位に優先的に結合すること
が確認されている。かかる特異性高親和性部位に結合し
ている同位元素標識リガンドの抑制が、相当する中枢神
経系機能に影響を及ぼし、または生体内で副作用を生じ
る化合物の能力の尺度と考えられている。この原理を例
示のために掲げる以下の検定法で使用する。
性および特異性の更にそれ以上の指標として、試験管内
中枢神経系レセプター結合方法学の技術状態を使用する
ことができる。ある種の化合物（通常リガンドと称され
る）は向精神活性あるいは副作用潜在性を処理している
脳組織中の特異性高親和性部位に優先的に結合すること
が確認されている。かかる特異性高親和性部位に結合し
ている同位元素標識リガンドの抑制が、相当する中枢神
経系機能に影響を及ぼし、または生体内で副作用を生じ
る化合物の能力の尺度と考えられている。この原理を例
示のために掲げる以下の検定法で使用する。
【００４９】
【表２】
【００５０】前記試験によって確立された薬理プロフィ
ールによれば、本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、経口
ＥＤ50＜１００mg／kg体重を有しかつ３Ｈスピペロン・
ドパミン・レセプター結合検定でＩＣ50＜１０００nmol
を有し、ＣＡＲ試験で比較的に強力である点で、有望な
向精神活性を有している。ＣＡＲ試験およびスピペロン
検定での活性は人体での向精神作用潜在性を予告してい
るものと考えられる。選択向精神活性については、本発
明に従う好ましい化合物は顕著なドパミンレセプター結
合活性を有し、かつラットＣＡＲをカタレプシー用量以
下に抑制する。
ールによれば、本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、経口
ＥＤ50＜１００mg／kg体重を有しかつ３Ｈスピペロン・
ドパミン・レセプター結合検定でＩＣ50＜１０００nmol
を有し、ＣＡＲ試験で比較的に強力である点で、有望な
向精神活性を有している。ＣＡＲ試験およびスピペロン
検定での活性は人体での向精神作用潜在性を予告してい
るものと考えられる。選択向精神活性については、本発
明に従う好ましい化合物は顕著なドパミンレセプター結
合活性を有し、かつラットＣＡＲをカタレプシー用量以
下に抑制する。
【００５１】これに関して、特に好適な化合物は８−
〔４−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ
〔４．５〕デカン−７，９−ジオンであり、この化合物
は約８倍のＣＡＲ用量でラットで比較的弱いカタレプシ
ー源活性を示し、これは錐体外路系副作用に対する可能
性が最小であることを示唆している。
〔４−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ
〔４．５〕デカン−７，９−ジオンであり、この化合物
は約８倍のＣＡＲ用量でラットで比較的弱いカタレプシ
ー源活性を示し、これは錐体外路系副作用に対する可能
性が最小であることを示唆している。
【００５２】前述の如く、本発明に従って得られる化合
物は特に強力精神安定（向精神）剤として使用するのに
適した向精神特性を有している。それで、本発明に従え
ば他の特徴は、この処置の必要時に哺乳動物の精神病状
態を改善する方法に関し、この方法は式（Ｉ）の化合物
またはその製薬上許容し得る酸付加塩を約０．０１〜４
０mg／kg体重の有効量で該哺乳動物に全身系投与するこ
とを特徴とする。
物は特に強力精神安定（向精神）剤として使用するのに
適した向精神特性を有している。それで、本発明に従え
ば他の特徴は、この処置の必要時に哺乳動物の精神病状
態を改善する方法に関し、この方法は式（Ｉ）の化合物
またはその製薬上許容し得る酸付加塩を約０．０１〜４
０mg／kg体重の有効量で該哺乳動物に全身系投与するこ
とを特徴とする。
【００５３】本文で使用する用語「全身系投与」とは経
口、経腸および非経口（すなわち、筋肉内、静脈内およ
び皮下）経路を称する。一般には、本発明の化合物を好
ましい経路である経口で投与する場合、非経口でより少
い量で投与する場合と同じ効果を生じるためにはより多
い量の有効成分が必要とされることが理解されよう。真
の臨床実務によると、本発明の化合物を、有害もしくは
厄介な副作用を生じることなく有効な強力精神安定（向
精神）効果を生じる濃度レベルで投与するのが好まし
い。
口、経腸および非経口（すなわち、筋肉内、静脈内およ
び皮下）経路を称する。一般には、本発明の化合物を好
ましい経路である経口で投与する場合、非経口でより少
い量で投与する場合と同じ効果を生じるためにはより多
い量の有効成分が必要とされることが理解されよう。真
の臨床実務によると、本発明の化合物を、有害もしくは
厄介な副作用を生じることなく有効な強力精神安定（向
精神）効果を生じる濃度レベルで投与するのが好まし
い。
【００５４】治療上は、本発明に従う化合物は一般に式
（Ｉ）の化合物もしくはその製薬上許容し得る酸付加塩
の向精神的に有効な量および製薬上許容し得る担体から
なる製薬組成物として投与される。活性成分を約１〜５
００mg／単位用量有する製薬組成物が好ましく、通常錠
剤、糖衣錠、カプセル剤、散剤、水もしくは油懸濁剤、
シロップ剤、エリキシール剤および水液剤として調製さ
れる。
（Ｉ）の化合物もしくはその製薬上許容し得る酸付加塩
の向精神的に有効な量および製薬上許容し得る担体から
なる製薬組成物として投与される。活性成分を約１〜５
００mg／単位用量有する製薬組成物が好ましく、通常錠
剤、糖衣錠、カプセル剤、散剤、水もしくは油懸濁剤、
シロップ剤、エリキシール剤および水液剤として調製さ
れる。
【００５５】好ましい経口組成物は錠剤またはカプセル
剤の形態であり、通常の賦形剤例えば結合剤（例、シロ
ップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカ
ントゴムまたはポリビニルピロリドン）、増量剤（例、
乳糖、糖、トウモロコシでんぷん、りん酸カルシウム、
ソルビットまたはグリシン）、滑沢剤（例、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまた
はシリカ）、崩壊剤（例、でんぷん）および湿潤剤
（例、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有することができ
る。式（Ｉ）の化合物の通常の製薬用ビヒクルを伴う溶
液または懸濁液を非経口組成物例えば静脈内注射用水溶
液または筋肉内注射用油性懸濁液に使用される。非経口
用途に所望される透明性、安定性および適合性を有する
該組成物は、活性化合物０．１〜１０％（重量）を水あ
るいは多価脂肪族アルコール例えばグリセリン、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコールもしくはこれ
らの混合物に溶解することにより得られる。ポリエチレ
ングリコールは、水および有機液体双方に可溶であり、
かつ約２００〜１５００の分子量を有する非揮発性、通
常液体のポリエチレングリコールの混合物からなる。
剤の形態であり、通常の賦形剤例えば結合剤（例、シロ
ップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカ
ントゴムまたはポリビニルピロリドン）、増量剤（例、
乳糖、糖、トウモロコシでんぷん、りん酸カルシウム、
ソルビットまたはグリシン）、滑沢剤（例、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまた
はシリカ）、崩壊剤（例、でんぷん）および湿潤剤
（例、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有することができ
る。式（Ｉ）の化合物の通常の製薬用ビヒクルを伴う溶
液または懸濁液を非経口組成物例えば静脈内注射用水溶
液または筋肉内注射用油性懸濁液に使用される。非経口
用途に所望される透明性、安定性および適合性を有する
該組成物は、活性化合物０．１〜１０％（重量）を水あ
るいは多価脂肪族アルコール例えばグリセリン、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコールもしくはこれ
らの混合物に溶解することにより得られる。ポリエチレ
ングリコールは、水および有機液体双方に可溶であり、
かつ約２００〜１５００の分子量を有する非揮発性、通
常液体のポリエチレングリコールの混合物からなる。
【００５６】
【実施例】以下の実施例は限定を目的とするものではな
く、本発明の特定の化合物の製造を具体的に例示するた
めのものである。
く、本発明の特定の化合物の製造を具体的に例示するた
めのものである。
【００５７】実施例 １
３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾ
ール
ール
【００５８】
【化２８】
【００５９】３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾー
ル（３７．８ｇ、０．２３５モル）とピペラジン（３０
４．２ｇ、３．５３モル）の混合物を密閉反応器中アル
ゴン雰囲気下１２０℃に２０時間加熱する。反応混合物
を水２リットルに溶解し、そして得られた水溶液をメチ
レンクロライドでくりかえし抽出する。抽出液を合し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮する。残留物を
エーテルにとり、濾過しそして真空で濃縮すると３−
（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール
遊離塩基２４．４ｇ（４７％）が粘着性の油として得ら
れる。
ル（３７．８ｇ、０．２３５モル）とピペラジン（３０
４．２ｇ、３．５３モル）の混合物を密閉反応器中アル
ゴン雰囲気下１２０℃に２０時間加熱する。反応混合物
を水２リットルに溶解し、そして得られた水溶液をメチ
レンクロライドでくりかえし抽出する。抽出液を合し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮する。残留物を
エーテルにとり、濾過しそして真空で濃縮すると３−
（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール
遊離塩基２４．４ｇ（４７％）が粘着性の油として得ら
れる。
【００６０】遊離塩基の試料をエーテル中エタノール性
塩化水素で塩酸塩に変換し、メタノール−エタノールか
ら結晶化させると分析上純粋な３−（１−ピペラジニ
ル）−１，２−ベンズイソチアゾール塩酸塩が得られ
た。融点２８０℃（分解）。
塩化水素で塩酸塩に変換し、メタノール−エタノールか
ら結晶化させると分析上純粋な３−（１−ピペラジニ
ル）−１，２−ベンズイソチアゾール塩酸塩が得られ
た。融点２８０℃（分解）。
【００６１】
【数１】
【００６２】実施例 ２
３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソキサゾ
ール
ール
【００６３】
【化２９】
【００６４】３−クロロ−１，２−ベンズイソキサゾー
ル（１９．６ｇ、０．１２８モル）とピペラジン（１１
０ｇ、１．２８モル）の混合物を密閉反応器中１２０℃
で２０時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、水性混
合物をメチレンクロライドでくりかえして抽出する。抽
出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し
て３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソキサ
ゾール遊離塩基２１．２ｇ（収率８２％）が得られる。
遊離塩基の試料を塩酸塩に変換し、メタノール−エタノ
ールから結晶化させると分析上純粋な３−（１−ピペラ
ジニル）−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩が得ら
れる。融点３２６℃（分解）。
ル（１９．６ｇ、０．１２８モル）とピペラジン（１１
０ｇ、１．２８モル）の混合物を密閉反応器中１２０℃
で２０時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、水性混
合物をメチレンクロライドでくりかえして抽出する。抽
出液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し
て３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソキサ
ゾール遊離塩基２１．２ｇ（収率８２％）が得られる。
遊離塩基の試料を塩酸塩に変換し、メタノール−エタノ
ールから結晶化させると分析上純粋な３−（１−ピペラ
ジニル）−１，２−ベンズイソキサゾール塩酸塩が得ら
れる。融点３２６℃（分解）。
【００６５】
【数２】
【００６６】実施例 ３
８−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピ
ロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオン
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピ
ロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオン
【００６７】
【化３０】
【００６８】方法Ａ−アセトニトリル１リットル中の３
−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾー
ル（２４．３ｇ、０．１１モル）と８−（４−ブロモブ
チル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−ジ
オン（３３．５ｇ、０．１１モル）との混合物、無水炭
酸カリウム（３２．４ｇ、０．２３モル）およびヨウ化
カリウム（３．９ｇ、０．０２３モル）を２０時間かく
はんし、加熱還流させる。反応混合物を濾過し、真空濃
縮し、そして残留物をクロロホルム３５０mlにとり、濾
過し、そして真空濃縮する。残留物をエーテルで磨砕
し、冷凍しそして得られた固体を採取する。この物質を
活性炭を用いてアセトニトリルから結晶化すると第１得
量２５．１ｇ、融点１２０〜１２４℃および第２得量
６．０ｇ、融点１２３〜１２６℃が得られ、全収率３
１．１ｇ（収率６４％）の標記化合物の遊離形態が得ら
れる。アセトニトリルから結晶化すると分析上純粋な８
−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−
イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ
〔４．５〕デカン−７，９−ジオンが得られる。融点１
２４〜１２６℃。
−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾー
ル（２４．３ｇ、０．１１モル）と８−（４−ブロモブ
チル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−ジ
オン（３３．５ｇ、０．１１モル）との混合物、無水炭
酸カリウム（３２．４ｇ、０．２３モル）およびヨウ化
カリウム（３．９ｇ、０．０２３モル）を２０時間かく
はんし、加熱還流させる。反応混合物を濾過し、真空濃
縮し、そして残留物をクロロホルム３５０mlにとり、濾
過し、そして真空濃縮する。残留物をエーテルで磨砕
し、冷凍しそして得られた固体を採取する。この物質を
活性炭を用いてアセトニトリルから結晶化すると第１得
量２５．１ｇ、融点１２０〜１２４℃および第２得量
６．０ｇ、融点１２３〜１２６℃が得られ、全収率３
１．１ｇ（収率６４％）の標記化合物の遊離形態が得ら
れる。アセトニトリルから結晶化すると分析上純粋な８
−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−
イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ
〔４．５〕デカン−７，９−ジオンが得られる。融点１
２４〜１２６℃。
【００６９】
【数３】
【００７０】エタノール性塩化水素（１２．３ml、５．
７Ｎ）を熱イソプロパノール中の遊離塩基（３１ｇ）の
懸濁液に加える。得られた溶液を冷却し、形成した沈殿
を集め、８０℃で真空乾燥すると８−〔４−〔４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ（４．５〕デカ
ン−７，９−ジオン塩酸塩２９．６ｇが得られる。融点
２１９〜２２０℃。
７Ｎ）を熱イソプロパノール中の遊離塩基（３１ｇ）の
懸濁液に加える。得られた溶液を冷却し、形成した沈殿
を集め、８０℃で真空乾燥すると８−〔４−〔４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ（４．５〕デカ
ン−７，９−ジオン塩酸塩２９．６ｇが得られる。融点
２１９〜２２０℃。
【００７１】
【数４】
【００７２】遊離塩基生成物の試料をエタノール性塩化
水素を含むアセトニトリルから結晶化させると８−〔４
−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）
−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４．
５〕デカン−７，９−ジオンジ塩酸塩二水和物が得られ
る。融点１１８〜１２０℃。
水素を含むアセトニトリルから結晶化させると８−〔４
−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）
−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４．
５〕デカン−７，９−ジオンジ塩酸塩二水和物が得られ
る。融点１１８〜１２０℃。
【００７３】
【数５】
方法Ｂ−エタノール１００ml中の３−（１−ピペラジニ
ル）−１，２−ベンゾイソチアゾール（５．０ｇ、０．
０２２８モル）、１，４−ジブロモブタン（９．８ｇ、
０．０４５６モル）および微粉砕無水炭酸カリウム
（７．９ｇ、０．０５７モル）の混合物を１６時間かく
はん還流する。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を真
空濃縮する。残留固体をイソプロパノール７０mlで加熱
還流し、濾過する。濾液を約１／２容量に濃縮し、冷凍
すると８−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ〔４．５〕デカン
ブロマイド５．５８ｇ（収率６９．１％）が得られる。
融点２４６．５〜２５３℃。
ル）−１，２−ベンゾイソチアゾール（５．０ｇ、０．
０２２８モル）、１，４−ジブロモブタン（９．８ｇ、
０．０４５６モル）および微粉砕無水炭酸カリウム
（７．９ｇ、０．０５７モル）の混合物を１６時間かく
はん還流する。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を真
空濃縮する。残留固体をイソプロパノール７０mlで加熱
還流し、濾過する。濾液を約１／２容量に濃縮し、冷凍
すると８−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ〔４．５〕デカン
ブロマイド５．５８ｇ（収率６９．１％）が得られる。
融点２４６．５〜２５３℃。
【００７４】
【数６】
【００７５】トルエン１２５ml中の３，３−テトラメチ
レングルタールイミド（２．５２ｇ、０．０１５１モ
ル）、８−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ〔４．５〕デカン
ブロマイド（５．３４ｇ、０．０１５１モル）、炭酸カ
リウム粉末（２．４ｇ、０．０１７３モル）の混合物を
２４時間還流、かくはんし、濾過しそして蒸発乾涸す
る。残留物を沸騰トルエンにとり、熱ヘプタンで希釈す
る。熱溶液を活性炭で処理し、濾過しそして冷却すると
固体４．４６ｇ（収率６７．２％）が得られる。融点１
０９．５〜１２０℃。メタノールから結晶化すると８−
〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ
〔４．５〕デカン−７，９−ジオン遊離塩基が得られ
る。融点１２７．５〜１３０℃。
レングルタールイミド（２．５２ｇ、０．０１５１モ
ル）、８−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ〔４．５〕デカン
ブロマイド（５．３４ｇ、０．０１５１モル）、炭酸カ
リウム粉末（２．４ｇ、０．０１７３モル）の混合物を
２４時間還流、かくはんし、濾過しそして蒸発乾涸す
る。残留物を沸騰トルエンにとり、熱ヘプタンで希釈す
る。熱溶液を活性炭で処理し、濾過しそして冷却すると
固体４．４６ｇ（収率６７．２％）が得られる。融点１
０９．５〜１２０℃。メタノールから結晶化すると８−
〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ
〔４．５〕デカン−７，９−ジオン遊離塩基が得られ
る。融点１２７．５〜１３０℃。
【００７６】実施例 ４
８−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピ
ロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオン
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピ
ロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオン
【００７７】
【化３１】
【００７８】実施例３の操作に従って８−（４−ブロモ
ブチル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−
ジオンと３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイ
ソオキサゾールとを反応させ、遊離環基イソプロパノー
ルから結晶化させると８−〔４−〔４−（１，２−ベン
ゾオキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕−８−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオ
ン半水和物が得られる。融点９６〜９８℃。
ブチル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−
ジオンと３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイ
ソオキサゾールとを反応させ、遊離環基イソプロパノー
ルから結晶化させると８−〔４−〔４−（１，２−ベン
ゾオキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕−８−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオ
ン半水和物が得られる。融点９６〜９８℃。
【００７９】
【数７】
【００８０】実施例 ５
３−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チア
ゾリジンジオン
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チア
ゾリジンジオン
【００８１】
【化３２】
【００８２】（ａ）２，４−チアゾリジンジオンナトリ
ウム塩−２，４−チアゾリジンジオン（１１．７ｇ、
０．１モル）および０．１Ｎ水酸化ナトリウム１００ml
（０．１モル）を混合し、そして必要に応じて加温して
溶液とする。減圧下に塩基性溶液を濃縮すると半固体が
得られ、くりかえしてアセトンで磨砕し、溶媒を真空で
除去すると結晶性固体が得られる。この物質を集め、ア
セトンで洗い、６６℃で真空乾燥すると２，４−チアゾ
リジンジオンのナトリウム塩１５．１ｇ（収率９５％）
が得られる。融点２２５℃（分解）。
ウム塩−２，４−チアゾリジンジオン（１１．７ｇ、
０．１モル）および０．１Ｎ水酸化ナトリウム１００ml
（０．１モル）を混合し、そして必要に応じて加温して
溶液とする。減圧下に塩基性溶液を濃縮すると半固体が
得られ、くりかえしてアセトンで磨砕し、溶媒を真空で
除去すると結晶性固体が得られる。この物質を集め、ア
セトンで洗い、６６℃で真空乾燥すると２，４−チアゾ
リジンジオンのナトリウム塩１５．１ｇ（収率９５％）
が得られる。融点２２５℃（分解）。
【００８３】（ｂ）３−（４−ブロモブチル）−２，４
−チアゾリジンジオン−２，４−チアゾリジンジオンナ
トリウム塩（１３．９１ｇ、０．１モル）を乾燥ジメチ
ルホルムアミド５００ml中の１，４−ジブロモブタン
（６４．７７ｇ、０．３モル）の溶液に加える。混合物
を室温で１６時間かくはんした後、得られた透明な溶液
を真空で濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解し、濾過
しそして真空濃縮するとこはく色の油が得られる。この
油を蒸留すると３−（４−ブロモブチル）−２，４−チ
アゾリジンジオン２０．６２ｇ（収率８１％）が得られ
る。沸点１０５〜１１５℃（０．０２mmHg）。
−チアゾリジンジオン−２，４−チアゾリジンジオンナ
トリウム塩（１３．９１ｇ、０．１モル）を乾燥ジメチ
ルホルムアミド５００ml中の１，４−ジブロモブタン
（６４．７７ｇ、０．３モル）の溶液に加える。混合物
を室温で１６時間かくはんした後、得られた透明な溶液
を真空で濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解し、濾過
しそして真空濃縮するとこはく色の油が得られる。この
油を蒸留すると３−（４−ブロモブチル）−２，４−チ
アゾリジンジオン２０．６２ｇ（収率８１％）が得られ
る。沸点１０５〜１１５℃（０．０２mmHg）。
【００８４】（ｃ）３−〔４−〔４−（１，２−ベンズ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕−２，４−チアゾリジンジオンジ塩酸塩−実施例３
の操作に従って、３−（４−ブロモブチル）−２，４−
チアゾリジンジオンを３−（１−ピペラジニル）−１，
２−ベンズイソチアゾールと反応させ、そしてアセトニ
トリル中で遊離塩基を塩酸塩に変換させるとアセトニト
リルから３−〔４−〔４−（１，２ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４
−チアゾリジンジオンジ塩酸塩が４３％収率で得られ
る。融点２００〜２０２℃。
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕−２，４−チアゾリジンジオンジ塩酸塩−実施例３
の操作に従って、３−（４−ブロモブチル）−２，４−
チアゾリジンジオンを３−（１−ピペラジニル）−１，
２−ベンズイソチアゾールと反応させ、そしてアセトニ
トリル中で遊離塩基を塩酸塩に変換させるとアセトニト
リルから３−〔４−〔４−（１，２ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４
−チアゾリジンジオンジ塩酸塩が４３％収率で得られ
る。融点２００〜２０２℃。
【００８５】
【数８】
【００８６】実施例 ６
３−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チア
ゾリジンジオン
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，４−チア
ゾリジンジオン
【００８７】
【化３３】
【００８８】実施例３の操作に従って３−（４−ブロモ
ブチル）−２，４−チアゾリジンジオンを３−（１−ピ
ペラジニル）−１，２−ベンズイソキサゾールと反応さ
せるとメタノールから３−〔４−〔４−（１，２−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブ
チル〕−２，４−チアゾリジンジオンが収率４４％で得
られる。融点１０４．５〜１０６．６℃。
ブチル）−２，４−チアゾリジンジオンを３−（１−ピ
ペラジニル）−１，２−ベンズイソキサゾールと反応さ
せるとメタノールから３−〔４−〔４−（１，２−ベン
ズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブ
チル〕−２，４−チアゾリジンジオンが収率４４％で得
られる。融点１０４．５〜１０６．６℃。
【００８９】
【数９】
【００９０】実施例 ７
８−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６−チア−８
−アザスピロ〔４．４〕ノナン−７，９−ジオン
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６−チア−８
−アザスピロ〔４．４〕ノナン−７，９−ジオン
【００９１】
【化３４】
【００９２】（ａ）５−スピロシクロペンチル−２，４
−チアゾリジンジオンナトリウム塩 上記ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）等に従って得られた５−
スピロシクロペンチル−２，４−チアゾリジンジオン
（１．７１ｇ、０．０１モル）と１．０Ｎ水酸化ナトリ
ウム１０ml（０．０１モル）とを混合し、必要に応じて
加温して溶液とする。くりかえしアセトン磨砕して塩基
性溶液を濃縮し、そして溶媒を真空で除去すると５−ス
ピロシクロペンチル−２，４−チアゾリジンジオンのナ
トリウム塩１．６６ｇ（収率８６％）が得られる。融点
２４３〜２４５℃。
−チアゾリジンジオンナトリウム塩 上記ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）等に従って得られた５−
スピロシクロペンチル−２，４−チアゾリジンジオン
（１．７１ｇ、０．０１モル）と１．０Ｎ水酸化ナトリ
ウム１０ml（０．０１モル）とを混合し、必要に応じて
加温して溶液とする。くりかえしアセトン磨砕して塩基
性溶液を濃縮し、そして溶媒を真空で除去すると５−ス
ピロシクロペンチル−２，４−チアゾリジンジオンのナ
トリウム塩１．６６ｇ（収率８６％）が得られる。融点
２４３〜２４５℃。
【００９３】（ｂ）３−（４−ブロモブチル）−５−ス
ピロシクロペンチル−２，４−チアゾリジンジオン ジメチルホルムアミド１８０ml中の５−スピロシクロペ
ンチル−２，４−チアゾリジンジオンナトリウム塩
（３．８３ｇ、０．０１９モル）をゆっくりとジメチル
ホルムアミド２０ml中の１，４−ジブロモブタン（１
２．８４ｇ、０．０５９モル）に加える。混合物を室温
で１６時間かくはんし、次に減圧で濃縮する。残留物を
クロロホルムに溶解し、濾過し、そして濾液を濃縮し、
蒸留すると３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシク
ロペンチル−２，４−チアゾリジンジオンが４．９６ｇ
（収率８５％）得られる。沸点１２２〜１２６℃（０．
０４mmHg）。
ピロシクロペンチル−２，４−チアゾリジンジオン ジメチルホルムアミド１８０ml中の５−スピロシクロペ
ンチル−２，４−チアゾリジンジオンナトリウム塩
（３．８３ｇ、０．０１９モル）をゆっくりとジメチル
ホルムアミド２０ml中の１，４−ジブロモブタン（１
２．８４ｇ、０．０５９モル）に加える。混合物を室温
で１６時間かくはんし、次に減圧で濃縮する。残留物を
クロロホルムに溶解し、濾過し、そして濾液を濃縮し、
蒸留すると３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシク
ロペンチル−２，４−チアゾリジンジオンが４．９６ｇ
（収率８５％）得られる。沸点１２２〜１２６℃（０．
０４mmHg）。
【００９４】（ｃ）標記生成物塩酸塩水和物
３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシクロペンチル
−２，４−チアゾリジンジオンを３−（１−ピペラジニ
ル）−１，２−ベンズイソチアゾールと反応させ、実施
例３の操作に従って遊離塩基を塩酸塩に変換するとメタ
ノールから８−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６
−チア−８−アザスピロ〔４．４〕ノナン−７，９−ジ
オン塩酸塩水和物が収率８４％で得られる。融点２１４
℃。
−２，４−チアゾリジンジオンを３−（１−ピペラジニ
ル）−１，２−ベンズイソチアゾールと反応させ、実施
例３の操作に従って遊離塩基を塩酸塩に変換するとメタ
ノールから８−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６
−チア−８−アザスピロ〔４．４〕ノナン−７，９−ジ
オン塩酸塩水和物が収率８４％で得られる。融点２１４
℃。
【００９５】
【数１０】
【００９６】実施例 ８
８−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６−チア−８
−アザスピロ〔４．４〕ノナン−７，９−ジオン
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−６−チア−８
−アザスピロ〔４．４〕ノナン−７，９−ジオン
【００９７】
【化３５】
【００９８】３−（４−ブロモブチル）−５−スピロシ
クロペンチル−２，４−チアゾリジンジオンを３−（１
−ピペラジニル−１，２−ベンズイソキサゾールと反応
させ、そして実施例３の操作に従って遊離塩基を塩酸塩
に変換するとイソプロパノールから８−〔４−〔４−
（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−６−チア−８−アザスピロ〔４．
４〕ノナン−７，９−ジオン塩酸塩水和物が収率８８％
で得られる。融点２１２〜２１４℃。
クロペンチル−２，４−チアゾリジンジオンを３−（１
−ピペラジニル−１，２−ベンズイソキサゾールと反応
させ、そして実施例３の操作に従って遊離塩基を塩酸塩
に変換するとイソプロパノールから８−〔４−〔４−
（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−６−チア−８−アザスピロ〔４．
４〕ノナン−７，９−ジオン塩酸塩水和物が収率８８％
で得られる。融点２１２〜２１４℃。
【００９９】
【数１１】
【０１００】実施例 ９
１−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−４−メチル−
４−プロピル−２，６−ピペリジンジオン
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−４−メチル−
４−プロピル−２，６−ピペリジンジオン
【０１０１】
【化３６】
（ａ）Ｎ−（４−ブロモブチル）−３−メチル−３−ｎ
−プロピルグルタルイミド 上記Ｎ。Ｓ．ベニカ（Ｂｅｎｉｃａ）等に従って得られ
た３−メチル−３−ｎ−プロピルグルタルイミド（２５
ｇ、０．１５モル）、１，４−ジブロモブタン（３３．
５ｇ、０．１５モル）および炭酸カリウム（４．６ｇ、
０．２９モル）の混合物を２５０mlのアセトニトリル中
で１６時間かくはん、還流する。不溶物を濾去し、濾液
を真空濃縮して油とする。残留油を蒸留すると淡黄色油
としてＮ−（４−ブロモブチル）−３−メチル−３−ｎ
−プロピルグルタルイミド４２．５ｇ（９５％）が得ら
れる。沸点１６５〜１９０℃（０．０９mm）。
−プロピルグルタルイミド 上記Ｎ。Ｓ．ベニカ（Ｂｅｎｉｃａ）等に従って得られ
た３−メチル−３−ｎ−プロピルグルタルイミド（２５
ｇ、０．１５モル）、１，４−ジブロモブタン（３３．
５ｇ、０．１５モル）および炭酸カリウム（４．６ｇ、
０．２９モル）の混合物を２５０mlのアセトニトリル中
で１６時間かくはん、還流する。不溶物を濾去し、濾液
を真空濃縮して油とする。残留油を蒸留すると淡黄色油
としてＮ−（４−ブロモブチル）−３−メチル−３−ｎ
−プロピルグルタルイミド４２．５ｇ（９５％）が得ら
れる。沸点１６５〜１９０℃（０．０９mm）。
【０１０２】（ｂ）標記生成物塩酸塩
Ｎ−（４−ブロモブチル）−３−メチル−３−ｎ−プロ
ピルグルタルイミドを３−（１−ピペリジニル）−１，
２−ベンズイソチアゾールと反応させ、実施例３の操作
に従って遊離塩基を塩酸塩に変換して１−〔４−〔４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−４−メチル−４−プロピル−
２，６−ピペリジンジオン塩酸塩が得られる。融点１６
３〜１６５℃。
ピルグルタルイミドを３−（１−ピペリジニル）−１，
２−ベンズイソチアゾールと反応させ、実施例３の操作
に従って遊離塩基を塩酸塩に変換して１−〔４−〔４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル〕ブチル〕−４−メチル−４−プロピル−
２，６−ピペリジンジオン塩酸塩が得られる。融点１６
３〜１６５℃。
【０１０３】
【数１２】
【０１０４】実施例 １０
１−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−４，４−ジメ
チル−２，６−ピペリジンジオン
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−４，４−ジメ
チル−２，６−ピペリジンジオン
【０１０５】
【化３７】
【０１０６】実施例９の操作に従って得られたＮ−（４
−ブロモブチル）−３，３−ジメチルグルタルイミド
（４ｇ、０．０１４５モル）、３−（１−ピペラジニ
ル）−１，２−ベンズイソチアゾール（３．１８ｇ、
０．０１４５モル）、無水炭酸カリウム（２０．０４
ｇ、０．１４５モル）およびヨウ化カリウム（０．２５
ｇ、０．００１５モル）のアセトニトリル１５０ml中の
混合物を１２時間かくはん、還流させる。反応混合物を
濾過し、真空濃縮し、そして残留物をエーテルで磨砕す
る。このようにして得られた固体をエーテルから結晶化
させると分析上純粋な１−〔４−〔４−（１，２−ベン
ズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブ
チル〕−４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン
が収率６４％で得られる。融点１４６〜１４７℃
−ブロモブチル）−３，３−ジメチルグルタルイミド
（４ｇ、０．０１４５モル）、３−（１−ピペラジニ
ル）−１，２−ベンズイソチアゾール（３．１８ｇ、
０．０１４５モル）、無水炭酸カリウム（２０．０４
ｇ、０．１４５モル）およびヨウ化カリウム（０．２５
ｇ、０．００１５モル）のアセトニトリル１５０ml中の
混合物を１２時間かくはん、還流させる。反応混合物を
濾過し、真空濃縮し、そして残留物をエーテルで磨砕す
る。このようにして得られた固体をエーテルから結晶化
させると分析上純粋な１−〔４−〔４−（１，２−ベン
ズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブ
チル〕−４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン
が収率６４％で得られる。融点１４６〜１４７℃
【０１０７】
【数１３】
【０１０８】実施例 １１
１−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−４，４−ジエ
チル−２，６−ピペリジンジオン
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−４，４−ジエ
チル−２，６−ピペリジンジオン
【０１０９】
【化３８】
【０１１０】（ａ）Ｎ−（４−ブロモブチル）−３，３
−ジエチルグルタルイミド ７０％エタノール１００ml中の３，３−ジエチルグルタ
ルイミド（７．０ｇ、０．０４１モル）（上記Ｎ．Ｓ。
ベニカ等の操作に従って得られる）、および水酸化ナト
リウム（１．６４ｇ、０．０４１モル）の混合物を２０
分間加温、かくはんする。混合物を真空で濃縮すると
３，３−ジエチルグルタルイミドの固体ナトリウム塩が
得られ、このものをジメチルホルムアミド１５０mlに懸
濁し、そして１，４−ジブロモブタン（１７．７ｇ、
０．０８２モル）で処理する。得られた混合物を室温で
４８時間かくはんし、次に真空濃縮する。残留物をクロ
ロホルムに溶解し、濾過し、そして濾液を濃縮し、蒸留
するとＮ−（４−ブロモブチル）−３，３−ジエチルグ
ルタルイミドが１１．４ｇ（収率９３％）が得られる。
−ジエチルグルタルイミド ７０％エタノール１００ml中の３，３−ジエチルグルタ
ルイミド（７．０ｇ、０．０４１モル）（上記Ｎ．Ｓ。
ベニカ等の操作に従って得られる）、および水酸化ナト
リウム（１．６４ｇ、０．０４１モル）の混合物を２０
分間加温、かくはんする。混合物を真空で濃縮すると
３，３−ジエチルグルタルイミドの固体ナトリウム塩が
得られ、このものをジメチルホルムアミド１５０mlに懸
濁し、そして１，４−ジブロモブタン（１７．７ｇ、
０．０８２モル）で処理する。得られた混合物を室温で
４８時間かくはんし、次に真空濃縮する。残留物をクロ
ロホルムに溶解し、濾過し、そして濾液を濃縮し、蒸留
するとＮ−（４−ブロモブチル）−３，３−ジエチルグ
ルタルイミドが１１．４ｇ（収率９３％）が得られる。
【０１１１】（ｂ）標記生成物塩酸塩水和物
Ｎ−（４−ブロモブチル）−３，３−ジエチルグルタル
イミドを３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾールと反応させ、実施例３の操作に従ってイソ
プロパノール中で遊離塩基を塩酸塩に変換すると１−
〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−４，４−ジエチル
−２，６−ピペリジンジオン塩酸塩水和物が得られる。
アセトニトリルからの融点１７９〜１８３℃。
イミドを３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイ
ソチアゾールと反応させ、実施例３の操作に従ってイソ
プロパノール中で遊離塩基を塩酸塩に変換すると１−
〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−４，４−ジエチル
−２，６−ピペリジンジオン塩酸塩水和物が得られる。
アセトニトリルからの融点１７９〜１８３℃。
【０１１２】
【数１４】
【０１１３】実施例 １２
４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ブタン
ル）−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ブタン
【０１１４】
【化３９】
【０１１５】（ａ）２−（３−クロロプロピル）−２−
（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍ。Ａｂｓ．）、第
６３巻、９９５９ｂ（１９６５年）に記載の如く、ベン
ゼン５０ml中の４−クロロ−４′−フルオロブチロフェ
ノン（２０ｇ）、エチレングリコール（６．９ｇ）およ
びｐ−トルエンスルホン酸（０．０５ｇ）の混合物を形
成される水を採取しながら３０時間還流させる。反応混
合物を真空で濃縮すると２−（３−クロロプロピル）−
２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサンが
得られる。
（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサン ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍ。Ａｂｓ．）、第
６３巻、９９５９ｂ（１９６５年）に記載の如く、ベン
ゼン５０ml中の４−クロロ−４′−フルオロブチロフェ
ノン（２０ｇ）、エチレングリコール（６．９ｇ）およ
びｐ−トルエンスルホン酸（０．０５ｇ）の混合物を形
成される水を採取しながら３０時間還流させる。反応混
合物を真空で濃縮すると２−（３−クロロプロピル）−
２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオキサンが
得られる。
【０１１６】（ｂ）標記生成物塩酸塩
乾燥アセトニトリル１８０ml中の２−（３−クロロプロ
ピル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオ
キサン（４．３１ｇ、０．０１７６モル）、３−（１−
ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（３．
８６ｇ、０．０１７６モル）、粉末炭酸カリウム（２．
４３ｇ、０．０１７６モル）およびヨウ化カリウム
（０．８８ｇ、０．００５３モル）の混合物を２０時間
還流する。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、そして残
留油をクロロホルムに溶解し、濾過する。濾液を濃縮す
ると油状残渣が得られ、このものを３Ｎ塩酸１０mlを含
むエタノール１００mlにとり、そして１５分間還流す
る。冷却混合物にアセトニトリルを加え、得られた固体
を集める。３．３ｇ、融点２４８〜２５０℃。このもの
をエタノールから結晶化させると、分析上純粋な４−
〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−
１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニル）−
１−ブタノン塩酸塩が得られる。融点２５１〜２５４
℃。
ピル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジオ
キサン（４．３１ｇ、０．０１７６モル）、３−（１−
ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾール（３．
８６ｇ、０．０１７６モル）、粉末炭酸カリウム（２．
４３ｇ、０．０１７６モル）およびヨウ化カリウム
（０．８８ｇ、０．００５３モル）の混合物を２０時間
還流する。反応混合物を濾過し、真空濃縮し、そして残
留油をクロロホルムに溶解し、濾過する。濾液を濃縮す
ると油状残渣が得られ、このものを３Ｎ塩酸１０mlを含
むエタノール１００mlにとり、そして１５分間還流す
る。冷却混合物にアセトニトリルを加え、得られた固体
を集める。３．３ｇ、融点２４８〜２５０℃。このもの
をエタノールから結晶化させると、分析上純粋な４−
〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−
１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニル）−
１−ブタノン塩酸塩が得られる。融点２５１〜２５４
℃。
【０１１７】
【数１５】
実施例 １３
α−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−４−フルオ
ロベンゼンメタノール
−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−４−フルオ
ロベンゼンメタノール
【０１１８】
【化４０】
【０１１９】ホウ水素化ナトリウム（１．０ｇ、０．０
２６モル）を無水エタノール１５０ml中の４−〔４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブ
タノン塩酸塩（３．３４ｇ、０．００８モル）のかくは
ん懸濁液に滴加する。混合物を２０時間かくはんし、エ
タノール性塩化水素で酸性化し、更に２時間かくはん
し、そして真空濃縮する。残留物をクロロホルムと１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液との間で分画し、そしてクロロ
ホルム相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮
すると遊離塩基として標記化合物２．３１ｇ（収率６９
％）が得られた。遊離塩基をエタノール中エタノール性
塩化水素で塩酸塩に変換するとα−〔３−〔４−（１，
２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−４−フルオロベンゼンメタノール塩
酸塩が得られる。融点２００〜２０２℃。
２６モル）を無水エタノール１５０ml中の４−〔４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブ
タノン塩酸塩（３．３４ｇ、０．００８モル）のかくは
ん懸濁液に滴加する。混合物を２０時間かくはんし、エ
タノール性塩化水素で酸性化し、更に２時間かくはん
し、そして真空濃縮する。残留物をクロロホルムと１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液との間で分画し、そしてクロロ
ホルム相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮
すると遊離塩基として標記化合物２．３１ｇ（収率６９
％）が得られた。遊離塩基をエタノール中エタノール性
塩化水素で塩酸塩に変換するとα−〔３−〔４−（１，
２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピル〕−４−フルオロベンゼンメタノール塩
酸塩が得られる。融点２００〜２０２℃。
【０１２０】
【数１６】
【０１２１】実施例 １４
４−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ブタノン
ル）−１−ピペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１−ブタノン
【０１２２】
【化４１】
【０１２３】実施例１２の操作に従って、２−（３−ク
ロロプロピル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，
３−ジオキサンを３−（１−ピペラジニル）−１，２−
ベンズイソキサゾールと反応させ、そして遊離塩基を塩
酸塩に変換するとメタノールから４−〔４−（１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン塩
酸塩が２５％収率で得られる。融点２６０〜２６２℃。
ロロプロピル）−２−（４−フルオロフェニル）−１，
３−ジオキサンを３−（１−ピペラジニル）−１，２−
ベンズイソキサゾールと反応させ、そして遊離塩基を塩
酸塩に変換するとメタノールから４−〔４−（１，２−
ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル〕−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノン塩
酸塩が２５％収率で得られる。融点２６０〜２６２℃。
【０１２４】
【数１７】
【０１２５】実施例 １５
α−〔３−〔４−（１，２−ベンズイソキサゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−４−フルオ
ロベンゼンメタノール
−イル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−４−フルオ
ロベンゼンメタノール
【０１２６】
【化４２】
【０１２７】無水エノタール２００ml中で４−〔４−
（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブ
タノン塩酸塩（２．０ｇ、０．００５モル）をホウ水素
化ナトリウム（０．５７ｇ、０．０１５モル）で実施例
１３の操作に従って還元する。酸性混合物を濃縮した後
に残る残留物を水酸化ナトリウムで塩基性化し、そして
クロロホルムで抽出する。合した抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空濃縮し、そしてエーテルで磨砕すると
遊離塩基生成物１．２ｇが得られる。このものをエタノ
ールから結晶化すると分析上純粋なα−〔３−〔４−
（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−４−フルオロベンゼンメタノ
ールが得られる。融点１４２．５〜１４３．５℃。
（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブ
タノン塩酸塩（２．０ｇ、０．００５モル）をホウ水素
化ナトリウム（０．５７ｇ、０．０１５モル）で実施例
１３の操作に従って還元する。酸性混合物を濃縮した後
に残る残留物を水酸化ナトリウムで塩基性化し、そして
クロロホルムで抽出する。合した抽出液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空濃縮し、そしてエーテルで磨砕すると
遊離塩基生成物１．２ｇが得られる。このものをエタノ
ールから結晶化すると分析上純粋なα−〔３−〔４−
（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−４−フルオロベンゼンメタノ
ールが得られる。融点１４２．５〜１４３．５℃。
【０１２８】
【数１８】
【０１２９】実施例 １６
８−〔４−〔４−（２，１−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピ
ロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオン
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピ
ロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオン
【０１３０】
【化４３】
【０１３１】（ａ）３−（１−ピペラジニル）−２，１
−ベンゾイソチアゾール ３−クロロ−２，１−ベンズイソチアゾール（４．７９
ｇ、０．０２８モル、Ｊ．ヘト・ヘム（Ｊ。Ｈｅｔ。Ｃ
ｈｅｍ。）、第１５巻、第５２９頁、１９７８年、アル
バート（Ａｌｂｅｒｔ）等に従って得られる）およびピ
ペラジン（３６．２ｇ、０．４２モル）の混合物を密閉
反応器中で１８時間１２０℃に加熱する。冷却反応混合
物を水４００mlに溶解し、そして水溶液をエーテル次に
メチレンクロライドで抽出する。合した抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空濃縮すると３−（１−ピペラ
ジニル）−２，１−ベンズイソチアゾール遊離塩基５．
６７ｇ（９０％収率）が得られる。遊離塩基の試料をエ
タノール中エタノール性塩化水素で塩酸塩に変換すると
分析上純粋な３−（１−ピペラジニル）−２，１−ベン
ズイソチアゾールジ塩酸塩が得られる。融点２７４〜２
７６℃（分解）。
−ベンゾイソチアゾール ３−クロロ−２，１−ベンズイソチアゾール（４．７９
ｇ、０．０２８モル、Ｊ．ヘト・ヘム（Ｊ。Ｈｅｔ。Ｃ
ｈｅｍ。）、第１５巻、第５２９頁、１９７８年、アル
バート（Ａｌｂｅｒｔ）等に従って得られる）およびピ
ペラジン（３６．２ｇ、０．４２モル）の混合物を密閉
反応器中で１８時間１２０℃に加熱する。冷却反応混合
物を水４００mlに溶解し、そして水溶液をエーテル次に
メチレンクロライドで抽出する。合した抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空濃縮すると３−（１−ピペラ
ジニル）−２，１−ベンズイソチアゾール遊離塩基５．
６７ｇ（９０％収率）が得られる。遊離塩基の試料をエ
タノール中エタノール性塩化水素で塩酸塩に変換すると
分析上純粋な３−（１−ピペラジニル）−２，１−ベン
ズイソチアゾールジ塩酸塩が得られる。融点２７４〜２
７６℃（分解）。
【０１３２】（ｂ）標記生成物ジ塩酸塩二水和物
アセトニトリル１００ml中の３−（１−ピペラジニル）
−２，１−ベンズイソチアゾール（４．０ｇ、０．０１
８モル）、８−（４−ブロモブチル）−８−アザスピロ
〔４．５〕デカン−７，９−ジオン（５．５ｇ、０．０
１８モル）、無水炭酸カリウム（４．９８ｇ、０．０３
６モル）およびヨウ化カリウム（０．８３ｇ、０．００
５モル）の混合物を２０時間還流温度にかくはんする。
反応混合物を濾過し、真空濃縮し、そして残留物をエー
テルで磨砕すると標記化合物遊離塩基７．３８ｇ（収率
９３％）が得られる。遊離塩基をエタノール中エタノー
ル性塩化水素で塩酸塩に変換し、エタノールから結晶化
すると分析上純粋な８−〔４−〔４−（２，１−ベンズ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕−８−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオ
ンジ塩酸塩半水和物５．３４ｇ（収率５７％）が得られ
る。融点２２５〜２２７℃（分解）。
−２，１−ベンズイソチアゾール（４．０ｇ、０．０１
８モル）、８−（４−ブロモブチル）−８−アザスピロ
〔４．５〕デカン−７，９−ジオン（５．５ｇ、０．０
１８モル）、無水炭酸カリウム（４．９８ｇ、０．０３
６モル）およびヨウ化カリウム（０．８３ｇ、０．００
５モル）の混合物を２０時間還流温度にかくはんする。
反応混合物を濾過し、真空濃縮し、そして残留物をエー
テルで磨砕すると標記化合物遊離塩基７．３８ｇ（収率
９３％）が得られる。遊離塩基をエタノール中エタノー
ル性塩化水素で塩酸塩に変換し、エタノールから結晶化
すると分析上純粋な８−〔４−〔４−（２，１−ベンズ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕−８−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオ
ンジ塩酸塩半水和物５．３４ｇ（収率５７％）が得られ
る。融点２２５〜２２７℃（分解）。
【０１３３】
【数１９】
【０１３４】実施例 １７
８−〔４−〔４−（６−クロロ−１，２−ベンズイソキ
サゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
８−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオン
サゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
８−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオン
【０１３５】
【化４４】
【０１３６】（ａ）３−（１−ピペラジニル）−６−ク
ロロ−１，２−ベンズイソキサゾール 実施例２の操作に従って３，６−ジクロロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾールとピペラジンとの混合物を反応させ
る。３−（１−ピペラジニル）−６−クロロ−１，２−
ベンズイソキサゾール中間体を収率７９％で単離し、そ
して更に精製することなく使用する。
ロロ−１，２−ベンズイソキサゾール 実施例２の操作に従って３，６−ジクロロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾールとピペラジンとの混合物を反応させ
る。３−（１−ピペラジニル）−６−クロロ−１，２−
ベンズイソキサゾール中間体を収率７９％で単離し、そ
して更に精製することなく使用する。
【０１３７】（ｂ）標記生成物
実施例３の操作に従って８−（４−ブロモブチル）−８
−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオン（２．
０３ｇ、０．０６７モル）を−３−（１−ピペラジニ
ル）−６−１，２−ベンズイソチアゾール（１．６ｇ、
０．０６７モル）と反応させると粗製塩基が得られ、こ
のものを塩酸塩に変換し、エタノールから結晶化させ
る。塩を水にとり、水酸化アンモニウムで塩基性とする
と遊離塩基が得られ、このものをイソプロパノールから
結晶化すると分析上純粋な８−〔４−（６−クロロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４．５〕デカン
−７，９−ジオン０．３ｇ（収率１０％）が得られる。
融点１２７．５〜１２８．５℃。
−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオン（２．
０３ｇ、０．０６７モル）を−３−（１−ピペラジニ
ル）−６−１，２−ベンズイソチアゾール（１．６ｇ、
０．０６７モル）と反応させると粗製塩基が得られ、こ
のものを塩酸塩に変換し、エタノールから結晶化させ
る。塩を水にとり、水酸化アンモニウムで塩基性とする
と遊離塩基が得られ、このものをイソプロパノールから
結晶化すると分析上純粋な８−〔４−（６−クロロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４．５〕デカン
−７，９−ジオン０．３ｇ（収率１０％）が得られる。
融点１２７．５〜１２８．５℃。
【０１３８】
【数２０】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＡＣ
31/495 7252−4Ｃ
31/505 7252−4Ｃ
31/53 7252−4Ｃ
Ｃ０７Ｄ 413/12 8829−4Ｃ
417/12 9051−4Ｃ
(72)発明者 ジヨセフ ピー イエビツチ
アメリカ合衆国インジアナ州 ニユーバー
グ ビーチドライブ 8366
Claims (3)
- 【請求項１】 式（III) 【化１】 （式中Ｙは酸素または硫黄であり、そしてＺは水素また
はハロゲンである）を有するピペラジン複素環化合物。 - 【請求項２】 ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベ
ンズイソチアゾールである請求項第１項記載の化合物。 - 【請求項３】 ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベ
ンズイソキサゾールである請求項第１項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US333830 | 1981-12-23 | ||
| US06/333,830 US4411901A (en) | 1981-12-23 | 1981-12-23 | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
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