JPH0757751B2 - トランス−６−〔２−（３−または４−カルボキサミド置換ピロ−ル−１−イル）アルキル〕−４−ヒドロキシピラン−２−オン - Google Patents

トランス−６−〔２−（３−または４−カルボキサミド置換ピロ−ル−１−イル）アルキル〕−４−ヒドロキシピラン−２−オン

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JPH0757751B2
JPH0757751B2 JP62131931A JP13193187A JPH0757751B2 JP H0757751 B2 JPH0757751 B2 JP H0757751B2 JP 62131931 A JP62131931 A JP 62131931A JP 13193187 A JP13193187 A JP 13193187A JP H0757751 B2 JPH0757751 B2 JP H0757751B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔本発明の背景〕 本発明は血中コレステロール減少剤および血中脂質減少
剤として有用な化合物および薬学的組成物に関する。さ
らに詳しくは本発明は酵素である３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（HMG CoAレ
ダクターゼ）の有効な阻害剤であるある種のトランス−
６−〔２−（３−または４−カルボキサミド置換ピロー
ル−１−イル）アルキル〕−４−ヒドロキシピラン−２
−オンおよびそれから誘導された対応する開環された
酸、そのような化合物を含有する薬学的組成物およびそ
のような薬学的組成物を使用してコレステロールの生合
成を抑制する方法に関する。
高濃度の血中コレステロールおよび血中脂質は動脈硬化
症の開始時に含まれる状態である。HMG-CoAレダクター
ゼ阻害剤がヒトにおいて血漿コレステロール特に低密度
リポ蛋白コレステロール（LDL-C）の濃度を低減するの
に有効であることはよく知られている〔エムエスブラウ
ンおよびゼイエルゴールドスタイン両氏著「ニユーイン
グランドジヤーナルオブメデイスン」（M.S.Brownおよ
びJ.L.Goldstein「New England Journal of Medicin
e」）第305巻第９号第515〜517頁（1981年）を参照され
たい〕。現在ではLDL-Cの濃度を減少させることにより
冠状心臓疾患を予防できることが確立されている〔「ジ
ヤーナルオブザアメリカンメデイカルアソーシエーシヨ
ン（Journal of the American Medical Associatio
n）」第251巻第３号第351〜374頁（1984年）を参照され
たい〕。
さらにメバロン酸（3,5−ジヒドロキシ−３−メチルペ
ンタン酸）および閉環した対応するラクトン形であるメ
バロノラクトンのある種の誘導体はコレステロールの生
合成を阻害することが知られている〔エフ・エム・シン
ガー氏ら著「プロス．ソク．イクスペル．バイオル．メ
ド．」（F.M.Singer氏ら「Proc.Soc.Exper.Biol.Me
d.」）第102巻第270頁（1959年）およびエフ．エイチ．
フルチヤー氏著「アルク．バイオケム．バイオフイ
ズ．」（F.H.Hulcher氏著「Arch.Biochem.Biophys.」）
第146巻第422頁（1971年）を参照されたい〕。
米国特許第3,983,140号、同、第4,049,495号および同、
第4,137,322号各明細書には現在コンパクチンと称され
ている天然物の発酵生成物がコレステロールの生合成を
抑制する作用を有することが開示されている。コンパク
チンはメバロノラクトン部分を含む複雑な構造を有する
ことが示されている〔ブラウン氏ら著「ゼイ．ケム．ソ
ス．パーキンＩ」（Brown氏ら「J.Chem.Soc.Perkin
I」）第1165頁（1976年）を参照〕。
オカ（OKa）氏らの米国特許第4,255,444号明細書には抗
脂血症活性を有するメバロノラクトンの数種の合成誘導
体が開示されている。
ミツエ（Mitsue）氏らの米国特許第4,198,425号および
同、第4,262,013号各明細書には高脂血症を治療する際
に有用なメバロノラクトンのアラルキル誘導体が開示さ
れている。
ウイラード（Willard）氏の米国特許第4,375,475号明細
書にはある種の置換された４−ヒドロキシテトラヒドロ
ピラン−２−オンが開示されており、それはその４
（Ｒ）−トランス−立体異性体の形態でコレステロール
の生合成の阻害剤である。
公開されたPCT出願WO 84/02131号明細書には血中リポ蛋
白減少剤および抗動脈硬化剤としての有用性を有するメ
バロノラクトンのある種のインドール類似体および誘導
体が開示されている。
〔本発明の要旨〕
本発明によりある種のトランス−６−〔２−（３−また
は４−カルボキサミド置換ピロール−１−イル）アルキ
ル〕−４−ヒドロキシピラン−２−オンおよびそれから
誘導された対応する開環されたヒドロキシ酸が提供さ
れ、それらは酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグ
ルタリル補酵素Ａレダクターゼ（HMG-CoAレダクター
ゼ）を阻害する能力を有するために有効なコレステロー
ル生合成阻害剤である。
特にその最も広範な局面において、本発明は構造式Ｉ （ただし式中、Ｘは−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2
−または−CH2CH（CH3）−である）の化合物を提供する
ものである。
R1は１−ナフチル、２−ナフチル、シクロヘキシル、ノ
ルボルネニル、２−、３−または４−ピリジニル、フエ
ニルまたは弗素、塩素、臭素、ヒドロキシルで置換され
たフエニル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子
を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ、または２〜８個の炭素原子を有するアルカノイル
オキシである。
R2またはR3のいずれか一方は−CONR5R6（ただし式中、R
5およびR6は独立して水素、１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル、２−、３−または４−ピリジニル、フエニ
ルまたは弗素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチ
ルまたは３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコキシ
で置換されたフエニルである）であり、そしてR2または
R3のもう一方は水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
キル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、フエニルまたは弗素、塩素、臭
素、ヒドロキシル、トリフルオロメチルで置換されたフ
エニル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４
個の炭素原子を有するアルコキシ、または２〜８個の炭
素原子を有するアルカノイルオキシである。
R4は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、またはトリフルオロメチルである。
また本発明の範囲内に含まれるものとして上記の構造式
Ｉを有する化合物のラクトン環を開くことにより誘導さ
れたヒドロキシ酸およびその薬学的に許容しうる塩も考
慮される。
本発明のもう一つの局面として、上記の構造式Ｉを有す
る化合物の製造法が提供され、それはつぎの段階すなわ
ち ａ）最初に式 の置換された〔（ピロール−１−イル）アルキル〕アル
デヒド化合物をメチルアセトアセテートのジリチウム塩
またはナトリウム−リチウム塩と反応させて構造 の化合物を生成させ、 ｂ）段階ａ）の生成物を不活性溶媒中で水素化硼素ナト
リウムの存在下でトリアルキルボラン化合物たとえばト
リブチルボランを用いて還元し、 ｃ）段階ｂ）の生成物を水性アルカリ性過酸化水素溶液
で酸化して式 の化合物を生成させ、そして ｄ）段階ｃ）の生成物を不活性溶媒たとえばトルエン中
で加熱することにより環化して上記式Ｉのラクトンを生
成するか、または別法としては段階ｃ）の生成物を通常
の方法により薬学的に許容しうる塩に変換することから
成る。
さらにもう一つの局面において本発明は、薬学的に許容
しうる担体と組み合わせて上記に記載されたような本発
明による化合物の血中脂質減少作用量または血中コレス
テロール減少作用量を含む、血中脂質減少剤または血中
コレステロール減少剤として有用な薬学的組成物を提供
するものである。
もう１つの局面において本発明は上記に定義されたよう
な薬学的組成物の有効量を投与することによる、そのよ
うな処置を必要とする患者のコレステロールの生合成を
阻害する方法を提供するものである。
〔詳細な説明〕
本発明の化合物にはピラン−２−オン部分がアルキレン
鎖を介して置換されたピロール核の窒素と、すなわちピ
ロールの１位と結合している一群のトランス−６−〔２
−（３−または４−カルボキサミド置換ピロール−１−
イル）アルキル〕−４−ヒドロキシピラン−２−オンが
含まれる。そのアルキレン基はメチレン、エチレン、プ
ロピレンまたはメチルエチレンであつてもよい。置換さ
れたピロール核と４−ヒドロキシピラン−２−オン環と
を結合する好ましいアルキレン鎖はエチレンである。
上記の構造式Ｉを有する化合物は２個の炭素不斉中心を
有する、すなわち１個はピラン−２−オン環の４−ヒド
ロキシの位置に、そしてもう１個はアルキルピロール基
が結合しているピラン−２−オン環の６位に不斉中心を
有する。この不斉により４種の可能な異性体が生じる。
すなわちそれらのうちの２種はＲ−シスおよびＳ−シス
異性体であり、他の２種はＲ−トランスおよび６−トラ
ンス異性体である。本発明においては上記の式Ｉを有す
る化合物のトランス形のみが考慮される。
本発明の化合物においては置換されたピロール核の２位
が１−ナフチル、２−ナフチル、シクロヘキシル、ノル
ボルネニル、２−、３−または４−ピリジニル、フエニ
ルまたは弗素、塩素、臭素、ヒドロキシルで置換された
フエニル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を
有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シ、または２〜８個の炭素原子を有するアルカノイルオ
キシで置換されている。ピロール核の２位における好ま
しい置換基はフエニルおよび置換されたフエニルであ
る。
本発明の化合物においてピロール核の５位は１〜６個の
炭素原子を有するアルキル、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはトリフ
ルオロメチルで置換されている。好ましい置換基はアル
キルまたはトリフルオロメチルであり、イソプロピルが
特に好ましい。
本発明の化合物を製造するために使用される好ましい反
応順序には１個の置換基がカルボキサミドまたはＮ−置
換カルボキサミドであるジ置換されたアセチレンを適当
に置換されたＮ−アシルアミノカルボン酸に付加環化さ
せて置換されたピロールを生成する過程が含まれる。こ
の付加は２つの経路のいずれかで生起し、カルボキサミ
ド置換基がピロール核の３または４位の炭素上に存在す
る置換されたピロール付加生成物が誘導される。
従つて本発明の化合物においてピロール核の３位または
４位の置換基は−CONR5R6（ただし式中R5およびR6は独
立して水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２
−、３−または４−ピリジニル、フエニル、または弗
素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチルもしくは
３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコキシで置換さ
れたフエニルである）であり、それら２つの位置のもう
一方は置換されていないか、または１〜６個の炭素原子
を有するアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、フエニルまたは弗素、
塩素、臭素、ヒドロキシル、トリフルオロメチルで置換
されたフエニル、１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、または２
〜８個の炭素原子を有するアルカノイルオキシで置換さ
れている。
R5およびR6のために好ましい基は水素、フエニル、また
は置換されたフエニルである。本発明の特に好ましい化
合物群においてR5は水素であり、そしてR6はフエニルま
たは置換されたフエニルである。
本発明の化合物は次の反応順序Ｉに略記された一般的な
反応式図により製造され、それはもともとはアールヒユ
スゲン氏ら「アングケムイントエド」（R.Huisgen氏ら
「Ang.Chem.Int.Ed.」）第３巻第136頁（1964年）に記
載された型のメソイオニツク化合物の化学を利用したも
のである。
既知の、または容易に製造される構造式IIのα−ハロエ
ステルは酸捕捉剤たとえばトリエチルアミンの存在下で
既知の２−〔１−（２−アミノアルキル）〕−1,3−ジ
オキサランIIIと反応せしめられてＮ−アルキル−α−
アミノエステルIVを生成する。
アミノエステルIVは酸ハライドでアシル化され、そして
つぎに水性塩基溶液中で加水分解されてＮ−アシル−Ｎ
−アルキルアミノ酸Ｖを生成する。
Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ酸Ｖは酸無水物の存在
下で適当に置換されたカルボキサミドアセチレン化合物
VIと反応せしめられて異性型の置換されたピロール化合
物VIIaおよびVIIbの混合物を生成する。この付加環化反
応では存在する置換基によりそれら２種の生成物の割合
が違つてくる。たとえばR4がトリフルオロメチルである
場合には、その反応でほぼ等モル量の２種の異性体生成
物が得られる。そのような場合にはこの技術分野におい
てよく知られているクロマトグラフイーの技術によりそ
れら２種の異性体生成物を分離し、そしてつぎに所望に
より再結晶によりさらに精製する。他方R4が１−メチル
エチルである場合には、上記の付加環化反応で主として
一方の生成物が得られ、それは再結晶だけで精製するこ
とができる。
水性の酸溶液中で化合物VIIaおよびVIIbのアセタール基
を加水分解するとアルデヒドVIIIaおよびVIIIbが得られ
る。さらにアルデヒドVIIIは次の反応順序IIに示された
過程により本発明の化合物に変換される。
アルデヒド化合物VIIIはメチルアセトアセテートのジリ
チウム塩またはリチウムナトリウム塩と反応せしめられ
て対応する７−（置換されたピロリル）−５−ヒドロキ
シ−３−オキソヘプタノエートIXを生成する。ヘプタノ
エートIXは極性溶媒たとえばテトラヒドロフランに溶解
され、それに少量の空気を吹き込む。この混合物にわず
かに過剰のトリアルキルボランたとえばトリブチルボラ
ンを加え、つぎに好ましくは約０℃ないし−78℃の温度
に冷却し、その後水素化硼素ナトリウムを加える。
上記の混合物は約１〜２時間撹拌され、つぎに水性の塩
基性過酸化水素溶液を加えることにより酸化される。こ
の反応により７−（置換されたピロリル）−3,5−ジヒ
ドロキシヘプタン酸Ｘが生成され、その場合生成物はヒ
ドロキシ基を有する３位および５位の炭素原子において
所望のR*R*配置を主に含む。
上記の酸は通常の方法により対応する薬学的に許容しう
る塩に変換せしめられるか、または所望により不活性溶
媒たとえば還流しているトルエン中で共沸により水を除
去しながら脱水することにより環化されてトランス−６
−〔２−（置換されたピロール−１−イル）アルキル〕
ピラン−２−オンＩを生成する。この環化段階ではピラ
ン−２−オンラクトン環の６−（置換されたピロール−
１−イル）アルキル基に対して４−ヒドロキシ基が所望
のトランス配置であるものを85〜90％含む物質を生成す
ることがわかつた。
上記の構造式Ｘを有する開環したヒドロキシ酸は式Ｉの
ラクトン化合物を合成する際の中間体であり、本発明の
薬学的方法においてそれらの遊離酸の形態でか、または
薬学的に許容しうる金属塩またはアミン塩の形態で使用
することができる。これらの酸は反応して薬学的に許容
しうる金属またはアミン塩を生成する。「薬学的に許容
しうる金属塩」という用語としてはナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、お
よび亜鉛イオンで生成される塩が考えられる。「薬学的
に許容しうるアミン塩」という用語としてはアンモニア
およびカルボン酸との塩を生成するのに充分に強い有機
の窒素性塩基との塩が考えられる。本発明の化合物の薬
学的に許容しうる無毒性の塩基付加塩を生成するために
有用な塩基は、その限定が当業者に容易に理解されるよ
うな一群を形成する。
本発明の化合物の遊離酸の形態は所望により塩を酸たと
えば塩酸の水性希薄溶液と接触させることにより塩の形
態から再生することができる。
塩基付加塩は物理的特性たとえば溶解度および融点に関
しては本発明の化合物の遊離酸の形態と異なるが、他の
点では本発明の目的に対して遊離酸の形態と同等である
と考えられる。
本発明の化合物は溶媒和されているか、または溶媒和さ
れていない形態で存在することができる。一般的に薬学
的に許容しうる溶媒たとえば水、エタノールなどで溶媒
和された形態は、本発明の目的に対して溶媒和されてい
ない形態と同等である。
本発明の化合物は酵素である３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ（HMG-CoAレダク
ターゼ）を阻害することによりコレステロールの生合成
を阻害する能力を有するために血中コレステロール減少
剤または血中脂質減少剤として有用である。
本発明の化合物のコレステロール生合成を阻害する能力
は２つの方法により測定された。第１の方法（CSIスク
リーンと称される）ではアールイーデユガン氏ら著「ア
ーカイブバイオケムバイオフイズ」（R.E.Dugan「Archi
v.Biochem.Biophys.」第152巻第21〜27頁（1972年）に
記載された方法を使用した。この方法では標準的な実験
室用ラツトを５％コレスチラミン含有の餌で４日間飼育
することにより、それらのラツトにおいてHMG-CoA酵素
活性のレベルを増大させ、その後ラツトを犠牲にした。
ラツトの肝臓を均質化し、そしてラツト肝臓ホモジネー
トによりけん化することができない脂質中に取り込まれ
るコレステロール−14C−アセテートの量を測定した。
１時間でステロールの合成を50％阻害するために必要な
化合物のマイクロモル濃度を測定し、IC50値として表わ
した。
第２の方法（CORスクリーンと称される）ではテイーキ
タ氏ら著「ゼイクリンインヴエスト」（T.Kita氏ら「J.
Clin.Invest.」）第66巻第1094〜1100頁（1980年）に詳
述されている方法を使用した。この方法においてはHMG-
CoAレダクターゼの精製された酵素製剤の存在下で14C−
メバロネートに変換された14C‐HMG-CoAの量を測定し
た。コレステロールの合成を50％阻害するのに要する化
合物のマイクロモル濃度を測定し、IC50値として記録し
た。
本発明による化合物の数種の代表的な例の活性は表１に
示され、そして当業における従来技術の化合物であるコ
ンパクチンの活性と比較される。
本発明の化合物から薬学的組成物を製造するためには、
不活性な薬学的に許容しうる担体は固体または液体であ
つてもよい。固体状製剤には散剤、錠剤、分散性顆粒
剤、カプセル剤、カシエ剤および坐剤が含まれる。
固体状担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁
剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用する１種ま
たは数種の物質であつてもよく、それはまたカプセル形
成物質であつてもよい。
散剤の場合には担体は微細分割された固体分であり、そ
れは微細分割された活性成分との混合物として存在す
る。錠剤の場合には活性化合物は必要な結合作用を有す
る担体と適当な割合で混合され、そして所望の形および
大きさに圧縮される。
坐剤を製造するためには低融点のろうたとえば脂肪酸グ
リセリドおよびカカオバターの混合物を最初に融解し、
たとえば撹拌することにより活性成分をそれに分散させ
る。つぎにその融解した均質な混合物を便利な大きさの
型に注ぎ、放冷すると固化する。
散剤および錠剤は好ましくは約５〜約70重量％の活性成
分を含有する。適当な担体は炭酸マグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、乳糖、白糖、ペクチン、
デキストリン、殿粉、トラガカント、メチルセルロー
ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点の
ろう、カカオバターなどである。
「製剤」という用語には担体としてカプセル形成物質を
含む活性化合物の処方物が含まれるものとする。その場
合には活性成分は（他の担体を含むかまたは含まずに）
担体に包まれている、従つてそれと組み合わされている
ようなカプセル剤が提供される。同様にカシエ剤も含ま
れる。錠剤、散剤、カシエ剤およびカプセル剤は経口投
与に適当な固体状の投薬形態として使用することができ
る。
液体状製剤には経口的または非経口的投与に適当な溶液
または経口投与に適当な懸濁物または乳濁液が含まれ
る。活性成分の滅菌水溶液または水、エタノールまたは
プロピレングリコールから成る溶媒中活性成分の滅菌さ
れた溶液は非経口的投与に適当な液体製剤の例として記
載することができる。
滅菌溶液は所望の溶媒系に活性成分を溶解し、つぎに得
られる溶液を膜過器に通してそれを滅菌するか、また
は別法としては滅菌された化合物を前もつて滅菌された
溶媒に無菌的条件下で溶解することにより製造される。
経口投与のための水性溶液は活性化合物を水に溶解し、
そして所望により適当な香味剤、着色剤、安定剤、およ
び濃化剤を加えることにより製造される。経口的に使用
するための水性懸濁物は粘稠な物質たとえば天然または
合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、および薬学的処方物の技術に関
して知られている他の懸濁剤とともに微細に分割された
活性成分を水に懸濁することにより製造される。
好ましくは薬学的製剤は薬量単位形態である。そのよう
な形態においては製剤は適量の活性成分を含有する薬量
単位に分割される。薬量単位形態は包装された製剤、別
々の量の製剤を含む包みたとえば包装された錠剤、カプ
セル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤であつ
てもよい。薬量単位形態はまたカプセル剤、カシエ剤ま
たは錠剤それ自体であつてもよく、それはまた適当数の
これら包装された形態であつてもよい。
血中脂質減少剤または血中コレステロール減少剤として
治療上使用する場合には、本発明の薬学的方法において
使用される化合物は、１日あたり40mgから600mgまでの
投与量水準で患者に投与される。体重約70kgの普通の成
人に対しては、これは１日あたり体重kgあたり約0.5mg
から約8.0mgの投与量に相当する。
しかしながら投与量は患者の要求、治療される状態の重
篤さおよび使用される化合物により変えることができ
る。特定の場合の最適投与量の決定は当業者により容易
に行われるであろう。
以下の実施例は本発明による化合物の製造のための方法
を説明するものである。これらの実施例は例示のための
ものであつて、特許請求の範囲において定義される本発
明の範囲を限定するものではない。
実施例１ トランス−５−（４−フルオロフエニル）−２−（１−
メチルエチル）−N,4−ジフエニル−１−〔２−（テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−
２−イル）エチル〕−ピロール−３−カルボキサミドの
製造 段階A.α−〔〔２−（1,3−ジオキサラン−２ −イル）エチル〕−アミノ〕−４−フ ルオロベンゼン酢酸エチルエステルの 製造 アセトニトリル50ml中の２−〔１−（２−アミノエチ
ル）〕−1,3−ジオキサラン26g（220ミリモル）の溶液
を室温で攪拌しながらアセトニトリル350ml中のα−ブ
ロモ−４−フルオロベンゼン酢酸エチルエステル200ミ
リモル〔ゼイダブリユエプスタイン氏ら著「ゼイメドケ
ム」（J.W.Epstein氏ら「J.Med.Chem.」）第24巻第481
〜490頁（1981年）〕およびトリエチルアミン42ml（300
ミリモル）の溶液に加える。得られた混合物を室温で一
夜攪拌し、そしてつぎにジエチルエーテル500mlに注
ぐ。得られた懸濁物を水300mlで、つぎに2M塩酸300mlず
つで２回抽出する。合した抽出液を25％水性水酸化ナト
リウム溶液で塩基性となし、そして酢酸エチル500mlず
つで２回抽出する。酢酸エチル抽出液を合体し、順次に
水および食塩水で洗浄し、つぎに無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。乾燥剤を去し、そして残留物を濃縮する
とα〔〔２−（1,3−ジオキサラン−２−イル）エチ
ル〕アミノ〕−４−フルオロベンゼン酢酸エチルエステ
ル49.5gが得られる。
上記の生成物の重クロロホルム中での90MHzプロトン磁
気共鳴スペクトルはテトラメチルシランから低磁場側1.
18（三重線,3H,J＝7Hz）、1.85（多重線,2H）、2.20
（幅広い一重線,1H）、2.6（多重線,2H）、3.85（多重
線,4H）、4.1（四重線,2H,J＝7Hz）、4.22（一重線,1
H）、4.83（三重線,1H,J＝4.5Hz）、および6.8〜7.3
（多重線,4H）ppm.にシグナルを示す。
段階B.α−〔〔２−（1,3−ジオキソラン−２ −イル）エチル〕−（２−メチル−１ −オキソプロピル）アミノ〕−４−フ ルオロベンゼン酢酸エチルエステルの 製造 段階Ａからのα−〔〔２−（1,3−ジオキサラン−２−
イル）エチル〕アミノ〕−４−フルオロベンゼン酢酸エ
チルエステル30g（100ミリモル）をトリエチルアミン2
8.6ml（205ミリモル）とともにジクロロメタン200mlに
溶解し、そして生成する混合物を乾燥窒素下で０℃に冷
却する。ジクロロメタン50ml中のイソブチリルクロリド
11ml（105ミリモル）の溶液を攪拌しながら徐々に加え
る。添加完了後この混合物をさらに60分間攪拌し、つぎ
にジエチルエーテル100mlに注ぐ。このエーテル溶液を
少量の水、2M塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩
水で順次に洗浄し、そしてつぎに無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を蒸発させるとα−〔〔２−（1,3−
ジオキソラン−２−イル）−エチル〕−（２−メチル−
１−オキソプロピル）アミノ〕−４−フルオロベンゼン
酢酸エチルエステル35gが得られる。
生成物の重クロロホルム溶液の90MHzプロトン磁気共鳴
スペクトルはテトラメチルシランから低磁場側1.2（多
重線,9H）、1.7（多重線,2H）、2.85（多重線,1H）、3.
35（多重線,2H）、3.80（多重線,4H）、4.20（四重線,2
H,J＝7Hz）、4.60（三重線,1H,J＝4.5Hz）、5.81（一重
線,1H）、および6.8〜7.3（多重線,4H）ppmにシクナル
を示す。
段階C.α−〔〔２−（1,3−ジオキソラン−２ −イル）エチル〕−（２−メチル−１ −オキソプロピル）アミノ〕−４−フ ルオロベンゼン酢酸の製造 メタノール−水（5:1）480ml中の段階Ｂからのエステル
35g（95.3ミリモル）および水酸化ナトリウム12g（300
ミリモル）の溶液を２時間加熱還流し且つ攪拌する。こ
の溶液を室温まで冷却し、濃縮し、そして水500mlを加
えることにより希釈する。生成する溶液をエーテルで抽
出し、水層を氷冷した6M塩酸で酸性にし、そしてつぎに
酢酸エチル300mlずつで２回抽出する。
合体した抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして蒸発させると粗製のα−〔〔２−
（1,3−ジオキソラン−２−イル）エチル〕−（２−メ
チル−１−オキソプロピル）アミノ〕−４−フルオロベ
ンゼン酢酸30gが得られ、それはさらに精製することな
く使用される。
上記生成物の重クロロホルム溶液の90MHzプロトン磁気
共鳴スペクトルはテトラメチルシランから低磁場側1.11
（二重線,6H,J＝7Hz）、1.4〜1.9（多重線,2H）、2.85
（多重線,1H）、3.32（多重線,2H）、3.75（多重線,4
H）、4.52（三重線,1H,J＝4.5Hz）、5.73（一重線,1
H）、および6.8〜7.3（多重線,4H）ppmにシグナルを示
す。
段階D.N,3−ジフエニルプロピンアミドの製造 ジクロロメタン250ml中のジシクロヘキシルカルボジイ
ミド171ミリモルの溶液をジクロロメタン400ml中のプロ
ピオール酸171ミリモル、アニリン179.6ミリモル、およ
び４−ジメチルアミノピリジン５ミリモルの懸濁物に０
℃で２時間かけて滴下して加える。添加が完了したのち
この混合物をさらに30分間攪拌し、つぎにジエチルエー
テルで希釈する。生成する混合物をシリカゲルに通して
過し、濃縮し、そして残留物を再結晶するとN,3−ジ
フエニル−２−プロピンアミド30.5g（mp122〜123℃）
が得られる。
元素分析値（C15H13NO）として C% H% N% 計算値 80.69 5.87 6.27 実測値 80.54 5.58 6.52 上記の化合物のKBr錠の赤外線スペクトルは2215、163
0、1595、1549、1490、1445、1330、756および691cm-1
に主なピークを示す。
段階E.1−〔２−（1,3−ジオキサラン−２ −イル）エチル〕−５−（４−フルオ ロフエニル）−２−（１−メチルエチ ル）−N,4−ジフエニル−1H−ピロ −ル−３−カルボキサミドの製造 上記段階Ｃに記載されたようにして製造されたα−
〔〔２−（1,3−ジオキソラン−２−イル）エチル〕−
（２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ〕−４−フ
ルオロベンゼン酢酸95g（280ミリモル）および上記段階
Ｄに記載されたようにして製造されたN,2−ジフエニル
プロペン酸カルボキサミド98g（439ミリモル）の溶液を
攪拌しながら４時間90℃に加熱する（激しい気体の発生
が２時間生起する）。こののちその混合物を室温まで冷
却し、シリカゲルのクロマトグラフイーに付してヘキサ
ン：酢酸エチル4:1で溶出する操作を２回行うと生成物
（Rf＝0.35）が出発物質（Rf＝0.5）から分離する。
その生成物をイソプロピルエーテルから再結晶すると１
−〔２−（1,3−ジオキサラン−２−イル）エチル〕−
５−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−N,4−ジフエニル−1H−ピロール−３−カルボキ
サミド59.5g（119.3ミリモル、mp159〜162℃）が得られ
る。
元素分析値（C31H31FN2O3）として C% H% N% 計算値 74.68 6.27 5.62 実測値 75.04 6.12 5.89 段階F.5−（４−フルオロフエニル）−２− （１−メチルエチル）−１−（３−オ キソプロピル）−N,4−ジフエニル− 1H−ピロール−３−カルボキサミド の製造 無水エタノール1200ml中の上記段階Ｅからの１−〔２−
（1,3−ジオキサラン−２−イル）エチル〕−５−（４
−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチル）−N,
4−ジフエニル−1H−ピロール−３−カルボキサミド59g
（118.3ミリモル）および濃塩酸0.4mlの溶液を攪拌しな
がら24時間加熱還流する。こののちその混合物を室温ま
で冷却し、濃縮し、残留物をアセトン：水3:1 1200mlに
溶解し、そしてｐ−トルエンスルホン酸5gを加える。こ
の混合物を攪拌しながら２日間加熱還流し、その後この
溶液を室温まで冷却し、そしてジエチルエーテル１お
よび食塩水溶液200mlに分配する。
有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
濃縮する。生成した油状物を必要最少量の熱イソプロピ
ルエーテルに溶解する。冷却することにより生成した結
晶を取すると５−（４−フルオロフエニル）−２−
（１−メチルエチル）−１−（３−オキソプロピル）−
N,4−ジフエニル−1H−ピロール−３−カルボキサミド3
6.8gが得られる。さらに母液から結晶9.8gが得られる。
元素分析値（C29H27FN2O3）として C% H% N% 計算値 76.63 5.99 6.16 実測値 76.48 6.20 6.14 段階G.2−（４−フルオロフエニル）−δ− ヒドロキシ−５−（１−メチルエチル） −β−オキソ−３−フエニル−４−〔（フ エニルアミノ）カルボニル〕−1H− ピロール−１−ヘプタン酸メチルエス テルの製造 無水テトラヒドロフラン250ml中のメチルアセトアセテ
ート26.4ml（243ミリモル）の溶液をテトラヒドロフラ
ン200ml中のヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム（6.4
g、267ミリモル）の攪拌された懸濁物に０℃で滴下して
加える。気体の発生が完了した時点で2.5M n−ブチルリ
チウム97.2mlを60分間かけて滴加する。
生成する溶液を０℃で30分間攪拌し、つぎに−78℃に冷
却し、その後テトラヒドロフラン100ml中の上記段階Ｆ
からの５−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−１−（３−オキソプロピル）−N,4−ジフ
エニル−1H−ピロール−３−カルボキサミド36.8g（80.
9ミリモル）の溶液を30分間かけで加える。生成する溶
液を−78℃で30分間攪拌し、そしてつぎに０℃まで昇温
せしめ、そこでさらに60分間保持する。
つぎにこの混合物を氷冷した3M塩酸300mlの滴加により
酸性となし、エーテルで希釈し、水および食塩水で順次
に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮
する。残留物をフラツシユクロマトグラフイーに付すと
２−（４−フルオロフエニル）−δ−ヒドロキシ−５−
（１−メチルエチル）−β−オキソ−３−フエニル−４
−〔（フエニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロール−
１−ヘプタン酸メチルエステル37.9gが得られる。
上記の生成物の90MHzプロトン磁気共鳴スペクトルはテ
トラメチルシランから低磁場側1.50（二重線,6H,J＝7H
z）、1.8（多重線,2H）、2.45（二重線,2H,J＝7Hz）、
2.8（幅広い,1H）、3.33（一重線,2H）、3.5（多重線,1
H）、3.67（一重線,3H）、3.8〜4.0（多重線,2H）、お
よび6.8〜7.3（多重線,14H）ppmにシグナルを示す。
段階H.R*,R*−２−（４−フルオロフエニル −β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチ ルエチル）−３−フエニル−４−〔（フ エニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピ ロール−１−ヘプタン酸およびトランス −５−（４−フルオロフエニル）−２− （１−メチルエチル）−N,4−ジフエニル −１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒド ロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２ −イル）エチル〕−1H−ピロール−３− カルボキサミドの製造 無水テトラヒドロフラン100ml中の２−（４−フルオロ
フエニル）−δ−ヒドロキシ−５−（１−メチルエチ
ル）−β−オキソ−３−フエニル−４−〔（フエニルア
ミノ）カルボニル〕−1H−ピロール−１−ヘプタン酸メ
チルエステル（48.g、84.1ミリモル）および1Mトリブチ
ルボラン92.5mlの溶液に空気（60ml）を注射器で吹き込
む。この混合物を室温で一夜攪拌し、つぎに−78℃に冷
却する。水素化硼素ナトリウム（3.85g、101.8ミリモ
ル）をその冷却された混合物に一度に加える。この混合
物を放置すると激しく気体を発生しながら３時間で０℃
まで徐々に昇温する。
その反応容器に適用していたドライアイス−アセトン浴
を氷浴と交換し、そして氷酢酸18.3mlを滴下して加え、
ついで3M水性水酸化ナトリウム溶液204mlおよび30％水
性過酸化水素溶液30.5mlを滴下して加える。
その混合物を激しく攪拌しながら一夜かけて室温まで昇
温せしめる。つぎにこの混合物をジエチルエーテルおよ
び水に分配し、水層を分離し、酸性にし、そして酢酸エ
チルで抽出する。
酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させると粗製のR*,R*−２−（４−フルオロフエニル
−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−
３−フエニル−４−〔（フエニルアミノ）カルボニル〕
−1H−ピロール−１−ヘプタン酸が得られ、それはさら
に精製することなく使用される。
上記の粗製の酸をトルエンに溶解し、そして６時間加熱
還流することによりラクトン化する。この混合物をクロ
マトグラフイーに付すとトランス−５−（４−フルオロ
フエニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフエ
ニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６
−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロ
ール−３−カルボキサミド30g（mp90〜97℃）が泡状の
固体分として得られる。
元素分析値（C33H33FN2O4）として C% H% N% 計算値 73.31 6.15 5.18 実測値 73.46 6.31 5.28 この物質はHPLC（高速液体クロマトグラフイー）分析に
より9:1のモル比で生成物のシスおよびトランス異性形
を含むことが見い出された。トルエン−酢酸エチルから
再結晶すると本質的に純粋なトランス形（mp148〜149
℃）が得られる。
実施例２ R*,R*−２−（４−フルオロ−フエニル−β，δ−ジヒ
ドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フエニル−
４−〔（フエニルアミノ）カルボニル〕−1H−ピロール
−１−ヘプタン酸ナトリウム塩の製造 テトラヒドロフラン−水1:2の混合物90ml中のトランス
−５−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエ
チル）−N,4−ジフエニル−１−〔２−（テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イ
ル）エチル〕−1H−ピロール−３−カルボキサミド（10
g、18.5ミリモル）および水酸化ナトリウム0.74g（18.5
ミリモル）の混合物を０℃に冷却する。この混合物を放
置して25℃まで徐々に昇温せしめ、その後それを濃縮
し、そして残留した固体分を真空下で乾燥する。
その生成物の赤外線スペクトルは3400、1651、1598、15
65、1511、1438、1412、1316、1224、1159、844、754、
および702cm-1に主な吸収ピークを示す。
その生成物のジメチルスルホキシド−d6溶液の90MHzプ
ロトン磁気共鳴スペクトルはテトラメチルシランから低
磁場側1.34（二重線,J＝7Hz,6H）、1.5（多重線,4H）、
1.80（二重二重線,J＝15,8Hz,1H）、1.99（二重二重線,
J＝15,4Hz,1H）、３〜４（多重線,8H）、6.9〜7.3（多
重線,12H）、7.50（二重線,J＝8Hz,2H）、および9.85
（一重線,1H）ppmにシグナルを示す。
実施例３および４ トランス−２−（４−フルオロフエニル）−N,4−ジフ
エニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−５−
（トリフルオロメチル）−ピロール−３−カルボキサミ
ドおよびトランス−５−（４−フルオロフエニル）−N,
4−ジフエニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒド
ロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕
−２−（トリフルオロメチル）−ピロール−３−カルボ
キサミドの製造 段階A.α−〔〔２−（1,3−ジオキサラン−２ −イル）エチル〕−アミノ〕−４−フ ルオロベンゼン酢酸の製造 α−〔〔２−（1,3−ジオキサラン−２−イル）エチ
ル〕アミノ〕−４−フルオロベンゼン酢酸エチルエステ
ル（36.5g、122.8ミリモル、上記の実施例１、段階Ａに
記載されたようにして製造される）を水酸化ナトリウム
7.6gとともにメタノール−水5:1の混合物1500mlに溶解
する。この混合物を２時間半加熱還流し、その後溶媒を
真空下で除去する。
固体状残留物を水325mlに溶解し、そして水28ml中氷酢
酸14mlの混合物を攪拌しながら加える。しばらく攪拌し
たのち氷酢酸3mlをさらに加えそしてその混合物を75分
間冷却する。固体分を取し、水で、つぎに酢酸エチル
で洗浄し、そして乾燥するとα−〔〔２−（1,3−ジオ
キサラン−２−イル）エチル〕アミノ〕−４−フルオロ
ベンゼン酢酸（mp218〜220℃）が得られる。
段階B.5−（４−フルオロフエニル）−１− （３−オキソプロピル）−N,4−ジフエ ニル−２−（トリフルオロメチル）−1H −ピロール−３−カルボキサミドおよび ２−（４−フルオロフエニル）−１−（３ −オキソプロピル）−N,4−ジフエニル −５−（トリフルオロメチル）−1H− ピロール−３−カルボキサミドの混合物 の製造 α−〔〔２−（1,3−ジオキサラン−２−イル）エチ
ル〕アミノ〕−４−フルオロベンゼン酢酸（6.06g、22.
5ミリモル）をトリフルオロ無水酢酸45mlに溶解し、そ
してN,3−ジフエニル−２−プロピンアミド7.47g（33.8
ミリモル）（上記の実施例１、段階Ｄに記載されたよう
にして製造される）を加える。生成する混合物を５時間
半加熱還流する。つぎにこの混合物を冷却し、トリフル
オロ酢酸1.74mlを加え、そしてその混合物を一夜攪拌す
る。
過剰のトリフルオロ無水酢酸を真空下で除去し、水を加
え、つぎに充分量のアセトンを加えると均質な溶液が得
られる。この溶液を室温で３時間攪拌する。その混合物
にN,3−ジフエニル−２−プロピンアミドの種を植える
と沈殿が生成する。３時間後にこの沈殿を去する。
液からアセトンを真空下で除去し、固体状残留物をエ
ーテルに溶解し、水で２回、炭酸水素ナトリウム溶液で
２回、そして食塩水で２回順次に洗浄し、そして無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。エーテルを真空下で除去す
ると上記２種の表題化合物の粗製混合物が得られる。
この混合物をシリカゲル600gのカラムクロマトグラフイ
ーに付してヘキサン−酢酸エチル4:1混合物で溶出する
ことにより分離する。
溶出した第一のフラクシヨンは５−（４−フルオロフエ
ニル）−１−（３−オキソプロピル）−N,4−ジフエニ
ル−２−（トリフルオロメチル）−1H−ピロール−３−
カルボキサミドである。
この物質の重クロロホルム溶液の90MHzプロトン磁気共
鳴スペクトルはテトラメチルシランから低磁場側2.73
（三重線,J＝7Hz,2H）、4.21（三重線,J＝7Hz,2H）、6.
7〜7.3（多重線,5H）、7.40（一重線,5H）、および9.43
（一重線,1H）ppmにシグナルを示す。
上記のカラムから溶出した第二のフラクシヨンは２−
（４−フルオロフエニル）−１−（３−オキソプロピ
ル）−N,4−ジフエニル−５−（トリフルオロメチル）
−1H−ピロール−３−カルボキサミドである。
この物質の重クロロホルム溶液の90MHzプロトン磁気共
鳴スペクトルはテトラメチルシランから低磁場側2.67
（三重線,J＝7Hz,2H）、4.25（三重線,J＝7Hz,2H）、7.
0〜7.3（多重線,14H）、および9.43（一重線,1H）ppmに
シグナルを示す。
段階C.トランス−２−（４−フルオロフエニル） −N,4−ジフエニル−１−〔２−（テト ラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ −2H−ピラン−２−イル）エチル〕− ５−（トリフルオロメチル）−ピロール −３−カルボキサミドおよびトランス− ５−（４−フルオロフエニル）−N,4− ジフエニル−１−〔２−（テトラヒドロ −４−ヒドロキシ−６−オキソ−2H− ピラン−２−イル）エチル〕−２−（ト リフルオロメチル）−ピロール−３−カ ルボキサミドの製造 実施例１、段階ＧおよびＨに詳述された一般的方法を使
用すると上記の表題化合物がこの実施例、段階Ｂのアル
デヒド化合物から製造される。
上記２種の表題化合物の元素分析は以下のとおりであ
る。
トランス−５−（４−フルオロフエニル）−N,4−ジフ
エニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−２−
（トリフルオロメチル）−ピロール−３−カルボキサミ
ドに対して 元素分析値（C31H26N2O4）として C% H% N% 計算値 65.72 4.63 4.94 実測値 65.82 4.91 4.69 トランス−２−（４−フルオロフエニル）−N,4−ジフ
エニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−５−
（トリフルオロメチル）−ピロール−３−カルボキサミ
ドはトルエンから再結晶した場合に結晶溶媒としてトル
エン0.25モルを含有することが見い出された（mp106〜1
11℃）。
元素分析値（C31H26N2O4・0.25C7H8）として C% H% N% 計算値 66.72 4.79 4.72 実測値 66.81 4.86 4.60

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式Ｉ 〔ただし式中、Ｘは−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2
    −または−CH2CH（CH3）−であり、 R1は１−ナフチル、２−ナフチル、シクロヘキシル、ノ
    ルボルネニル、２−、３−または４−ピリジニル、フェ
    ニルまたは弗素、塩素、臭素、ヒドロキシルで置換され
    たフェニル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子
    を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
    キシ、または２〜８個の炭素原子を有するアルカノイル
    オキシであり、 R2またはR3のいずれか一方は−CONR5R6（ただし式中、R
    5およびR6は独立して水素、１〜６個の炭素原子を有す
    るアルキル、２−、３−または４−ピリジニル、フェニ
    ルまたは弗素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、もしくは３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコ
    キシで置換されたフェニルである）であり、 R2またはR3のもう一方は水素、１〜６個の炭素原子を有
    するアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
    ペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたは弗素、塩
    素、臭素、ヒドロキシルで置換されたフェニル、トリフ
    ルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
    １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、または２〜８
    個の炭素原子を有するアルカノイルオキシであり、 R4は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、シクロプロ
    ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    またはトリフルオロメチルである〕 を有する化合物または上記の構造式Ｉを有する化合物の
    ラクトン環が開いた形のヒドロキシ酸またはその薬学的
    に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】Ｘが−CH2CH2−である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1がフェニルまたは弗素、塩素、臭素、ヒ
    ドロキシルで置換されたフェニル、トリフルオロメチ
    ル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の
    炭素原子を有するアルコキシまたは２〜８個の炭素原子
    を有するアルカノイルオキシである、特許請求の範囲第
    第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R4が１〜６個の炭素原子を有するアルキル
    である、特許請求の範囲第２項記載の化合物。
  5. 【請求項５】トランス−（±）−５−（４−フルオロフ
    ェニル）−２−（１−メチルエチル）−N,4−ジフェニ
    ル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−
    オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチル〕−1H−ピロー
    ル−３−カルボキサミドである、特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】トランス−２−（４−フルオロフェニル）
    −N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−
    ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチ
    ル〕−５−トリフルオロメチル−1H−ピロール−３−カ
    ルボキサミドである、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】トランス−５−（４−フルオロフェニル）
    −N,4−ジフェニル−１−〔２−（テトラヒドロ−４−
    ヒドロキシ−６−オキソ−2H−ピラン−２−イル）エチ
    ル〕−２−トリフルオロメチル−1H−ピロール−３−カ
    ルボキサミドである、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】薬学的に許容しうる担体と組み合わせて構
    造式Ｉ 〔ただし式中、Ｘは−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2
    −または−CH2CH（CH3）−であり、 R1は１−ナフチル、２−ナフチル、シクロヘキシル、ノ
    ルボルネニル、２−、３−または４−ピリジニル、フェ
    ニルまたは弗素、塩素、臭素、ヒドロキシルで置換され
    たフェニル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子
    を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
    キシ、または２〜８個の炭素原子を有するアルカノイル
    オキシであり、 R2またはR3のいずれか一方は−CONR5R6（ただし式中、R
    5およびR6は独立して水素、１〜６個の炭素原子を有す
    るアルキル、２−、３−または４−ピリジニル、フェニ
    ルまたは弗素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、もしくは３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコ
    キシで置換されたフェニルである）であり、 R2またはR3のもう一方は水素、１〜６個の炭素原子を有
    するアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
    ペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたは弗素、塩
    素、臭素、ヒドロキシルで置換されたフェニル、トリフ
    ルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
    １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、または２〜８
    個の炭素原子を有するアルカノイルオキシであり、 R4は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、シクロプロ
    ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    またはトリフルオロメチルである〕 を有する化合物または上記の構造式Ｉを有する化合物の
    ラクトン環が開いた形のヒドロキシ酸またはその薬学的
    に許容しうる塩の血中コレステロール減少作用量からな
    る、血中コレステロール減少剤。
  9. 【請求項９】構造式Ｉ 〔ただし式中、Ｘは−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2
    −または−CH2CH（CH3）−であり、 R1は１−ナフチル、２−ナフチル、シクロヘキシル、ノ
    ルボルネニル、２−、３−または４−ピリジニル、フェ
    ニルまたは弗素、塩素、臭素、ヒドロキシルで置換され
    たフェニル、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子
    を有するアルキル、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
    キシ、または２〜８個の炭素原子を有するアルカノイル
    オキシであり、 R2またはR3のいずれか一方は−CONR5R6（ただし式中、R
    5およびR6は独立して水素、１〜６個の炭素原子を有す
    るアルキル、２−、３−または４−ピリジニル、フェニ
    ルまたは弗素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、もしくは３〜８個の炭素原子を有するカルボアルコ
    キシで置換されたフェニルである）であり、 R2またはR3のもう一方は水素、１〜６個の炭素原子を有
    するアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
    ペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたは弗素、塩
    素、臭素、ヒドロキシルで置換されたフェニル、トリフ
    ルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
    １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、または２〜８
    個の炭素原子を有するアルカノイルオキシであり、 R4は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、シクロプロ
    ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    またはトリフルオロメチルである〕 を有する化合物または上記の構造式Ｉを有する化合物の
    ラクトン環を開くことにより誘導されたヒドロキシ酸ま
    たはその薬学的に許容しうる塩を製造するにあたり、 ａ）最初に式 （ただし式中、Ｘ、R1、R2、R3およびR4は上記に定義さ
    れたとおりである）の置換された〔（ピロール−１−イ
    ル）−アルキル〕アルデヒド化合物をメチルアセトアセ
    テートのジリチウム塩またはナトリウム−リチウム塩と
    反応させて式 （ただし式中、Ｘ、R1、R2、R3およびR4は上記に定義さ
    れたとおりである）の化合物を生成させ、 ｂ）段階ａ）の生成物を不活性溶媒中で水素化硼素ナト
    リウムの存在下でトリアルキルボラン化合物たとえばト
    リブチルボランを用いて還元し、 ｃ）段階ｂ）の生成物を水性アルカリ性過酸化水素溶液
    で酸化して式 （ただし式中、Ｘ、R1、R2、R3およびR4は上記に定義さ
    れたとおりである）の化合物を生成させ、 ｄ）段階ｃ）の生成物を不活性溶媒たとえばトルエン中
    で加熱することにより環化して式Ｉのラクトンを生成さ
    せ、さらに必要に応じて得られたラクトンを開環するこ
    とからなる上記の構造式Ｉを有する化合物または構造式
    Ｉの化合物のラクトン環が開いた形のヒドロキシ酸また
    はその薬学的に許容しうる塩の製造法。
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