JPH0749425B2 - 薬学的組成物、２―ベンゾチアゾールアミン誘導体類、およびそれらの製造 - Google Patents
薬学的組成物、２―ベンゾチアゾールアミン誘導体類、およびそれらの製造Info
- Publication number
- JPH0749425B2 JPH0749425B2 JP1324123A JP32412389A JPH0749425B2 JP H0749425 B2 JPH0749425 B2 JP H0749425B2 JP 1324123 A JP1324123 A JP 1324123A JP 32412389 A JP32412389 A JP 32412389A JP H0749425 B2 JPH0749425 B2 JP H0749425B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydrogen
- polyfluoroalkoxy
- formula
- mixture
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、活性成分として、少なくとも１種の式： ［式中、 −R1はポリフルオロアルコキシ、2,2,2−トリフルオロ
エチル、ペンタフルオロエチル、ターシャリー−ブチ
ル、トリメチルシリルまたはトリフルオロメチルチオを
表わし、そしてR2およびR3は水素を表わすか、或いは −R1はポリフルオロアルコキシを表わし、R2は水素を表
わし、そしてR3はアルキル、アミノまたはフェニルアル
キルを表わすか、或いは −R1はポリフルオロアルコキシを表わし、R2はアミノを
表わし、そしてR3は水素を表わし、 但し条件として、R1がトリフルオロメトキシを表わす時
にはR2およびR3の両方が水素であることはなく（すなわ
ち６−トリフルオロメトキシ−２−ベンゾチアゾールア
ミンは除く）、そして該アルキルおよびアルコキシ基ま
たは部分はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個
の炭素原子を含有している］ の化合物、または該化合物と無機もしくは有機酸との塩
を、一般的には相容性の薬学的担体と共に、含有してい
る薬学的組成物を提供するものである。
エチル、ペンタフルオロエチル、ターシャリー−ブチ
ル、トリメチルシリルまたはトリフルオロメチルチオを
表わし、そしてR2およびR3は水素を表わすか、或いは −R1はポリフルオロアルコキシを表わし、R2は水素を表
わし、そしてR3はアルキル、アミノまたはフェニルアル
キルを表わすか、或いは −R1はポリフルオロアルコキシを表わし、R2はアミノを
表わし、そしてR3は水素を表わし、 但し条件として、R1がトリフルオロメトキシを表わす時
にはR2およびR3の両方が水素であることはなく（すなわ
ち６−トリフルオロメトキシ−２−ベンゾチアゾールア
ミンは除く）、そして該アルキルおよびアルコキシ基ま
たは部分はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個
の炭素原子を含有している］ の化合物、または該化合物と無機もしくは有機酸との塩
を、一般的には相容性の薬学的担体と共に、含有してい
る薬学的組成物を提供するものである。
本発明を要約すれば、活性成分として、少なくとも１種
の式： ［式中、 −R1はポリフルオロアルコキシ、2,2,2−トリフルオロ
エチル、ペンタフルオロエチル、ターシャリー−ブチ
ル、トリメチルシリルまたはトリフルオロメチルチオを
表わし、そしてR2およびR3は水素を表わすか、或いは −R1はポリフルオロアルコキシを表わし、R2は水素を表
わし、そしてR3はアルキル、アミノ、アルコキシ、フェ
ニル、フェニルアルキル、ジメチルアミノまたはジアル
キルアミノアミノキルチオを表わすか、或いは −R1はポリフルオロアルコキシを表わし、R2はアミノを
表わし、そしてR3は水素を表わし、 但し６−トリフルオロメトキシ−２−ベンゾチアゾール
アミンは除く］ の化合物、または該化合物と無機もしくは有機酸との塩
を含有している、グルタメートの影響に関連する医学的
症状の治療に有用な薬学的組成物である。
の式： ［式中、 −R1はポリフルオロアルコキシ、2,2,2−トリフルオロ
エチル、ペンタフルオロエチル、ターシャリー−ブチ
ル、トリメチルシリルまたはトリフルオロメチルチオを
表わし、そしてR2およびR3は水素を表わすか、或いは −R1はポリフルオロアルコキシを表わし、R2は水素を表
わし、そしてR3はアルキル、アミノ、アルコキシ、フェ
ニル、フェニルアルキル、ジメチルアミノまたはジアル
キルアミノアミノキルチオを表わすか、或いは −R1はポリフルオロアルコキシを表わし、R2はアミノを
表わし、そしてR3は水素を表わし、 但し６−トリフルオロメトキシ−２−ベンゾチアゾール
アミンは除く］ の化合物、または該化合物と無機もしくは有機酸との塩
を含有している、グルタメートの影響に関連する医学的
症状の治療に有用な薬学的組成物である。
好適なポリフルオロアルコキシ基はトリフルオロメトキ
シ、ペンタフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエ
トキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシおよび2,2,
3,3,3−ペンタフルオロプロポキシである。
シ、ペンタフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエ
トキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシおよび2,2,
3,3,3−ペンタフルオロプロポキシである。
６−トリフルオロメチルチオ−および６−トリフルオロ
メトキシ−２−ベンゾチアゾールアミン以外の式（Ｉ）
の化合物は新規であり、そしてそれらも本発明の一部を
形成している。
メトキシ−２−ベンゾチアゾールアミン以外の式（Ｉ）
の化合物は新規であり、そしてそれらも本発明の一部を
形成している。
６−トリフルオロメチルチオ−２−ベンゾチアゾールア
ミンはツルネル・オブシェチェイ・キミイ（Zn.Obshch.
Khim.）、22、2216（1952）、（ケミカル・アブストラ
クツ（Chem.Abst.）、47、4771c）および33（７）、230
1（1963）中に記されているが、この化合物に関する薬
学的性質は記されていない。
ミンはツルネル・オブシェチェイ・キミイ（Zn.Obshch.
Khim.）、22、2216（1952）、（ケミカル・アブストラ
クツ（Chem.Abst.）、47、4771c）および33（７）、230
1（1963）中に記されているが、この化合物に関する薬
学的性質は記されていない。
−R1がポリフルオロアルコキシ、2,2,2−トリフルオロ
エチル、ペンタフルオロエチルまたはターシャリー−ブ
チルを表わし、そしてR2およびR3が水素を表わすか、或
いは −R1がポリフルオロアルコキシを表わし、R2が水素を表
わし、そしてR3がアルキルまたはフェニルアルキルを表
わす式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中、 R1、R2およびR3は上記と同じ意味を有する］ のアミンに対するアルカリ金属チオシアネートおよび臭
素の作用により、得られる。
エチル、ペンタフルオロエチルまたはターシャリー−ブ
チルを表わし、そしてR2およびR3が水素を表わすか、或
いは −R1がポリフルオロアルコキシを表わし、R2が水素を表
わし、そしてR3がアルキルまたはフェニルアルキルを表
わす式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中、 R1、R2およびR3は上記と同じ意味を有する］ のアミンに対するアルカリ金属チオシアネートおよび臭
素の作用により、得られる。
この反応は一般的には、例えば酢酸の如き有機溶媒中で
20℃付近の温度において、実施される。アルカリ金属チ
オシアネートとしては、カリウムチオシアネートが好適
に使用される。
20℃付近の温度において、実施される。アルカリ金属チ
オシアネートとしては、カリウムチオシアネートが好適
に使用される。
式（II）のアミン類は、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オ
ーガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、29、１（1
964）、バイルスタイン（Beilstein）、12、1166、米国
特許3,920,444、米国特許2,436,100、ドイツ特許3,195,
926、ドイツ特許2,606,982およびヨーロッパ特許205,82
1並びに実施例中に記されている方法の適用または応用
により製造できる。
ーガニック・ケミストリイ（J.Org.Chem.）、29、１（1
964）、バイルスタイン（Beilstein）、12、1166、米国
特許3,920,444、米国特許2,436,100、ドイツ特許3,195,
926、ドイツ特許2,606,982およびヨーロッパ特許205,82
1並びに実施例中に記されている方法の適用または応用
により製造できる。
R1がトリメチルシリルを表わし、そしてR2およびR3が水
素を表わす式（Ｉ）の化合物は、６−ブロモ−ベンゾチ
アゾールアミンに対するブチルリチウムおよびクロロト
リメチルシランの作用により得られた６−位置でリチウ
ム化されたN,N−ビス（トリメチルシリル）−２−ベン
ゾチアゾールアミンのリチウム誘導体に対するクロロト
リメチルシランの作用、並びにその後の生成した化合物
の加水分解により、得られる。
素を表わす式（Ｉ）の化合物は、６−ブロモ−ベンゾチ
アゾールアミンに対するブチルリチウムおよびクロロト
リメチルシランの作用により得られた６−位置でリチウ
ム化されたN,N−ビス（トリメチルシリル）−２−ベン
ゾチアゾールアミンのリチウム誘導体に対するクロロト
リメチルシランの作用、並びにその後の生成した化合物
の加水分解により、得られる。
これらの反応は、リチウム誘導体を分離せずに、例えば
ヘキサン、テトラヒドロフランまたはこれらの溶媒類の
混合物の如き不活性溶媒中で、−70℃〜媒体の沸点の間
の温度において、実施される。
ヘキサン、テトラヒドロフランまたはこれらの溶媒類の
混合物の如き不活性溶媒中で、−70℃〜媒体の沸点の間
の温度において、実施される。
６−ブロモ−ベンゾチアゾールアミンは、バイルスタイ
ン、27、184に記されている方法の適用により、製造で
きる。
ン、27、184に記されている方法の適用により、製造で
きる。
R1がポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2がアミ
ノを表わし且つR3が水素を表わすか、或いはR2が水素を
表わし且つR3がアミノを表わす式（Ｉ）の化合物は、
式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はニト
ロを表わし且つR3は水素を表わすか、或いはR2は水素を
表わし且つR3はニトロを表わす］ の化合物の還元により、得られる。
ノを表わし且つR3が水素を表わすか、或いはR2が水素を
表わし且つR3がアミノを表わす式（Ｉ）の化合物は、
式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はニト
ロを表わし且つR3は水素を表わすか、或いはR2は水素を
表わし且つR3はニトロを表わす］ の化合物の還元により、得られる。
この還元は一般的には、鉄および塩酸により例えばエタ
ノールまたはメタノールの如きアルコール中で溶媒の沸
点において、実施される。
ノールまたはメタノールの如きアルコール中で溶媒の沸
点において、実施される。
式（III）の化合物は、対応する６−ポリフルオロアル
コキシ−２−ベンゾチアゾールアミンのニトロ化および
２種の生成物の分離により、得られる。
コキシ−２−ベンゾチアゾールアミンのニトロ化および
２種の生成物の分離により、得られる。
このニトロ化は一般的には、硫酸／硝酸混合物により０
℃付近の温度において、実施される。
℃付近の温度において、実施される。
６−ポリフルオロアルコキシ−２−ベンゾチアゾールア
ミン類は、ツルネル・オブシェチェイ・キミイ、33、23
01（1963）に記されている方法の適用または応用によ
り、得られる。
ミン類は、ツルネル・オブシェチェイ・キミイ、33、23
01（1963）に記されている方法の適用または応用によ
り、得られる。
上記の種々の方法により得られる反応混合物は一般的な
物理的方法（蒸発、抽出、蒸溜、結晶化、クロマトグラ
フィーなど）または化学的方法（塩生成など）に従い処
理される。
物理的方法（蒸発、抽出、蒸溜、結晶化、クロマトグラ
フィーなど）または化学的方法（塩生成など）に従い処
理される。
遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物は任意に、例えばアルコ
ール、ケトン、エーテルまたは塩素化された溶媒の如き
有機溶媒中での酸の作用により、無機または有機酸との
付加塩に転化させることができる。
ール、ケトン、エーテルまたは塩素化された溶媒の如き
有機溶媒中での酸の作用により、無機または有機酸との
付加塩に転化させることができる。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類は有利な薬学的性
質を有する。それらはグルタメートの作用に関連する医
学的症状の治療において有用であり、そこでは該効果を
少なくとも部分的に抑制することが望ましい。それらは
グルタメート−誘発性痙攣の治療において活性であり、
そして痙攣現像、精神***症性疾病、並びに特に精神分
裂症、睡眠障害、脳虚血につながる現象およびグルタメ
ートが関与する神経症状、例えばアルツハイメル病、ハ
ンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびオリブ
橋小脳皮質萎縮、の欠落症状の治療および予防において
有用である。
質を有する。それらはグルタメートの作用に関連する医
学的症状の治療において有用であり、そこでは該効果を
少なくとも部分的に抑制することが望ましい。それらは
グルタメート−誘発性痙攣の治療において活性であり、
そして痙攣現像、精神***症性疾病、並びに特に精神分
裂症、睡眠障害、脳虚血につながる現象およびグルタメ
ートが関与する神経症状、例えばアルツハイメル病、ハ
ンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびオリブ
橋小脳皮質萎縮、の欠落症状の治療および予防において
有用である。
グルタメート−誘発性痙攣に関する式（Ｉ）の化合物の
活性は、I.P.ラピン（LAPIN）、ザ・ジャーナル・オブ
・ヌーラル・トランスミッション（J.Neural.Transmiss
ion）、54巻、229−238（1982）の技術を基にした技術
により測定され、グルタメートの脳室内注射はR.チャー
マット（CHERMAT）およびP.サイモン（SIMON）、ザ・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジイ（J.Pharmacol.）、
（パリ）、６巻、489−492（1975）の技術を基にした技
術に従い実施された。それらのED50は、10mg/kgを越え
ない。
活性は、I.P.ラピン（LAPIN）、ザ・ジャーナル・オブ
・ヌーラル・トランスミッション（J.Neural.Transmiss
ion）、54巻、229−238（1982）の技術を基にした技術
により測定され、グルタメートの脳室内注射はR.チャー
マット（CHERMAT）およびP.サイモン（SIMON）、ザ・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジイ（J.Pharmacol.）、
（パリ）、６巻、489−492（1975）の技術を基にした技
術に従い実施された。それらのED50は、10mg/kgを越え
ない。
式（Ｉ）の化合物は低い毒性を有する。それらのLD50は
一般的には、ハツカネズミ中での腹腔内投与時には、60
mg/kg以上である。
一般的には、ハツカネズミ中での腹腔内投与時には、60
mg/kg以上である。
下記の化合物が特に有利である： −６−ペンタフルオロエトキシ−２−ベンゾチアゾール
アミン、 −６−ターシャリー−ブチル−２−ベンゾチアゾールア
ミン、 −６−トリフルオロメトキシ−2,5−ベンゾチアゾール
アミン、 −６−トリフルオロメトキシ−2,4−ベンゾチアゾール
アミン。
アミン、 −６−ターシャリー−ブチル−２−ベンゾチアゾールア
ミン、 −６−トリフルオロメトキシ−2,5−ベンゾチアゾール
アミン、 −６−トリフルオロメトキシ−2,4−ベンゾチアゾール
アミン。
医学的使用のためには、式（Ｉ）の化合物はそのままで
または薬学的に許容可能な塩類の形状で、すなわちそれ
らの使用投与量において非毒性である形状で、使用でき
る。
または薬学的に許容可能な塩類の形状で、すなわちそれ
らの使用投与量において非毒性である形状で、使用でき
る。
薬学的に許容可能な塩類の例としては、無機または有機
酸類との付加塩類、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢
酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、安息酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、
イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩およびメチレンビ
ス−（β−ヒドロキシ−ナフトエ酸塩）。
酸類との付加塩類、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢
酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、安息酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、
イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩およびメチレンビ
ス−（β−ヒドロキシ−ナフトエ酸塩）。
下記の実施例は本発明を説明するものである。
実施例１ 装置にアルゴンを流しながら、カリウムチオシアネート
（8.15g）を４−ペンタフルオロエトキシアニリン（4.8
g）の酢酸（35cc）中溶液に加え、そして混合物を20℃
付近の温度において10分間攪拌した。それにより得られ
た溶液に、臭素（1.1cc）の酢酸（10cc）中溶液を35分
間にわたり22〜42℃の間の温度において滴々添加し、そ
の後、混合物を20℃付近の温度において20時間攪拌し
た。反応混合物を28％強度アンモニア溶液（50cc）でア
ルカリ性にされている水および氷（250cc）の混合物に
注入し、そして酢酸エチル（全部で250cc）で２回抽出
した。沈澱が生じた後に、有機溶液を分離し、蒸留水で
pH8となるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、そして50℃において減圧下で（20mmHg;2.7kP
a）蒸発させた。得られた生成物（6.3g）をクロマトグ
ラフィーによりシリカカラム（650g、粒子寸法:0.063−
0.200mm）上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（50:
50容量）混合物を溶離剤として用いて精製し、そして沸
騰しているシクロヘキサン（400cc）中で再結晶化させ
た。６−ペンタフルオロエトキシ−２−ベンゾチアゾー
ルアミン（3.25g）、融点156℃、が得られた。
（8.15g）を４−ペンタフルオロエトキシアニリン（4.8
g）の酢酸（35cc）中溶液に加え、そして混合物を20℃
付近の温度において10分間攪拌した。それにより得られ
た溶液に、臭素（1.1cc）の酢酸（10cc）中溶液を35分
間にわたり22〜42℃の間の温度において滴々添加し、そ
の後、混合物を20℃付近の温度において20時間攪拌し
た。反応混合物を28％強度アンモニア溶液（50cc）でア
ルカリ性にされている水および氷（250cc）の混合物に
注入し、そして酢酸エチル（全部で250cc）で２回抽出
した。沈澱が生じた後に、有機溶液を分離し、蒸留水で
pH8となるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、そして50℃において減圧下で（20mmHg;2.7kP
a）蒸発させた。得られた生成物（6.3g）をクロマトグ
ラフィーによりシリカカラム（650g、粒子寸法:0.063−
0.200mm）上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（50:
50容量）混合物を溶離剤として用いて精製し、そして沸
騰しているシクロヘキサン（400cc）中で再結晶化させ
た。６−ペンタフルオロエトキシ−２−ベンゾチアゾー
ルアミン（3.25g）、融点156℃、が得られた。
４−ペンタフルオロエトキシアニリンは、W.A.シェパー
ド、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミス
トリイ、29、１（1964）により記されている方法により
製造できた。
ド、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミス
トリイ、29、１（1964）により記されている方法により
製造できた。
実施例２ 工程は実施例１の如くであったが、酢酸（150cc）で４
−ターシャリー−ブチルアニリン（14.9g）、カリウム
チオシアネート（38.8g）および臭素（5.1cc）から出発
した。シリカカラム（700g、粒子寸法:0.063−0.200m
m）上でシクロヘキサン／酢酸エチルの（40:60容量）混
合物を溶離剤として用いて精製しそして沸騰しているシ
クロヘキサン（450cc）中で再結晶化させた後に、６−
ターシャリー−ブチル−２−ベンゾチアゾールアミン
（12.2g）、融点146℃、が得られた。
−ターシャリー−ブチルアニリン（14.9g）、カリウム
チオシアネート（38.8g）および臭素（5.1cc）から出発
した。シリカカラム（700g、粒子寸法:0.063−0.200m
m）上でシクロヘキサン／酢酸エチルの（40:60容量）混
合物を溶離剤として用いて精製しそして沸騰しているシ
クロヘキサン（450cc）中で再結晶化させた後に、６−
ターシャリー−ブチル−２−ベンゾチアゾールアミン
（12.2g）、融点146℃、が得られた。
４−ターシャリー−ブチルアニリンは、バイルスタイン
12、1166中に記されている方法に従い製造できた。
12、1166中に記されている方法に従い製造できた。
実施例３ 工程は実施例１の如くであったが、酢酸中で４−（2,2,
2−トリフルオロエトキシ）アニリン、カリウムチオシ
アネートおよび臭素から出発して、６−（2,2,2−トリ
フルオロエトキシ）−２−ベンゾチアゾールアミン、融
点134℃、が得られた。
2−トリフルオロエトキシ）アニリン、カリウムチオシ
アネートおよび臭素から出発して、６−（2,2,2−トリ
フルオロエトキシ）−２−ベンゾチアゾールアミン、融
点134℃、が得られた。
４−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）アニリンは、米
国特許3,920,444中に記されている方法に従い製造でき
た。
国特許3,920,444中に記されている方法に従い製造でき
た。
実施例４ 装置に窒素を流しそして攪拌しながら、ｎ−ブチルリチ
ウムのヘキサン中1.6M溶液（46cc）を、−70℃に冷却さ
れている６−ブロモ−２−ベンゾチアゾールアミン（6.
8g）の無水テトラヒドロフラン（100cc）中溶液に加え
た。温度を自然に約０℃に上昇させ、そしてクロロトリ
メチルシラン（9.3cc）の無水テトラヒドロフラン（10c
c）中溶液を加えた。混合物を20℃付近の温度に戻した
後に、それを１時間30分にわたり還流させた。次にそれ
を約−10℃に冷却し、その後、同じｎ−ブチルリチウム
溶液の一部（19cc）を加え、そして温度を自然に約０℃
に上昇させた。得られた淡赤色溶液にクロロトリメチル
シラン（4.7cc）の無水テトラヒドロフラン（10cc）中
溶液を加え、そして温度を自然に約20℃に上昇させた。
温度を20℃付近の温度に戻した後に、温度を25℃以下に
保ちながら反応混合物を水（100cc）に注入し、そして
混合物をアンモニア溶液でアルカリ性とした。低い方の
水相をジクロロメタン（全部で200cc）で４回抽出し、
有機相を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、そして40℃において減圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸
発させた。得られた橙色の油（10.1g）をシリカカラム
上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（40:60容量）
混合物を溶離剤として用いて２回クロマトグラフィーに
かけた。それにより白色固体（0.55g）が回収され、そ
の固体を石油エーテル（40−65℃）（10cc）と共に粉砕
して、排水および減圧下（1mmHg;0.13kPa）での50℃に
おける２時間の乾燥後に、６−トリメチルシリル−２−
ベンゾチアゾールアミン（0.45g）、融点140℃、が得ら
れた。
ウムのヘキサン中1.6M溶液（46cc）を、−70℃に冷却さ
れている６−ブロモ−２−ベンゾチアゾールアミン（6.
8g）の無水テトラヒドロフラン（100cc）中溶液に加え
た。温度を自然に約０℃に上昇させ、そしてクロロトリ
メチルシラン（9.3cc）の無水テトラヒドロフラン（10c
c）中溶液を加えた。混合物を20℃付近の温度に戻した
後に、それを１時間30分にわたり還流させた。次にそれ
を約−10℃に冷却し、その後、同じｎ−ブチルリチウム
溶液の一部（19cc）を加え、そして温度を自然に約０℃
に上昇させた。得られた淡赤色溶液にクロロトリメチル
シラン（4.7cc）の無水テトラヒドロフラン（10cc）中
溶液を加え、そして温度を自然に約20℃に上昇させた。
温度を20℃付近の温度に戻した後に、温度を25℃以下に
保ちながら反応混合物を水（100cc）に注入し、そして
混合物をアンモニア溶液でアルカリ性とした。低い方の
水相をジクロロメタン（全部で200cc）で４回抽出し、
有機相を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、そして40℃において減圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸
発させた。得られた橙色の油（10.1g）をシリカカラム
上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（40:60容量）
混合物を溶離剤として用いて２回クロマトグラフィーに
かけた。それにより白色固体（0.55g）が回収され、そ
の固体を石油エーテル（40−65℃）（10cc）と共に粉砕
して、排水および減圧下（1mmHg;0.13kPa）での50℃に
おける２時間の乾燥後に、６−トリメチルシリル−２−
ベンゾチアゾールアミン（0.45g）、融点140℃、が得ら
れた。
６−ブロモ−２−ベンオチアゾールアミンは、バイルス
タイン27、184中に記されている方法に従い製造でき
た。
タイン27、184中に記されている方法に従い製造でき
た。
実施例５ 工程は実施例１の如くであったが、酢酸中（30cc）で４
−トリフルオロメチルチオアニリン（3.85g）、カリウ
ムチアシアネート（7g）および臭素（1cc）から出発し
た。淡褐色の粗製生成物を酢酸（250cc）中に80℃にお
いて加え、そして得られた溶液を脱色用の木炭（0.4g）
で処理し、そして濾過した。濾液を約10℃に冷却し、水
（150cc）で希釈し、そして28％強度アンモニア溶液（4
00cc）でアルカリ性とした。得られた沈澱を排水し、空
気中で乾燥し、そしてシクロヘキサン（250cc）および
イソプロピルエーテル（30cc）の混合物中で再結晶化さ
せた。６−トリフルオロメチルチオ−２−ベンゾチアゾ
ールアミン（2.9g）、融点155℃、が得られた。
−トリフルオロメチルチオアニリン（3.85g）、カリウ
ムチアシアネート（7g）および臭素（1cc）から出発し
た。淡褐色の粗製生成物を酢酸（250cc）中に80℃にお
いて加え、そして得られた溶液を脱色用の木炭（0.4g）
で処理し、そして濾過した。濾液を約10℃に冷却し、水
（150cc）で希釈し、そして28％強度アンモニア溶液（4
00cc）でアルカリ性とした。得られた沈澱を排水し、空
気中で乾燥し、そしてシクロヘキサン（250cc）および
イソプロピルエーテル（30cc）の混合物中で再結晶化さ
せた。６−トリフルオロメチルチオ−２−ベンゾチアゾ
ールアミン（2.9g）、融点155℃、が得られた。
４−トリフルオロメチルチオアニリンは、米国特許2,43
6,100中に記されている方法に従い製造できた。
6,100中に記されている方法に従い製造できた。
実施例６ 工程は実施例１の如くであったが、酢酸中（12cc）で４
−トリフルオロメトキシ−２−メチルアニリン（0.65
g）、カリウムチオシアネート（1.3g）および臭素（0.3
5cc）から出発した。シリカカラム（200g、粒子寸法:0.
063−0.20mm）上でシクロヘキサン／酢酸エチルの（50:
50容量）混合物を用いて精製し、得られた白色固体（0.
65g）をシクロヘキサン（20cc）中で粉砕し、排水し、
そして60℃において減圧下で（1mmHg;0.13kPa）乾燥し
て、４−メチル−６−トリフルオロメトキシ−２−ベン
ゾチアゾールアミン（0.6g）、融点162℃、が得られ
た。
−トリフルオロメトキシ−２−メチルアニリン（0.65
g）、カリウムチオシアネート（1.3g）および臭素（0.3
5cc）から出発した。シリカカラム（200g、粒子寸法:0.
063−0.20mm）上でシクロヘキサン／酢酸エチルの（50:
50容量）混合物を用いて精製し、得られた白色固体（0.
65g）をシクロヘキサン（20cc）中で粉砕し、排水し、
そして60℃において減圧下で（1mmHg;0.13kPa）乾燥し
て、４−メチル−６−トリフルオロメトキシ−２−ベン
ゾチアゾールアミン（0.6g）、融点162℃、が得られ
た。
４−トリフルオロメトキシ−２−メチルアニリンは、ド
イツ特許3,195,926中に記されている方法に従い製造で
きた。
イツ特許3,195,926中に記されている方法に従い製造で
きた。
実施例７ ６−トリフルオロメトキシ−５−ニトロ−２−ベンゾチ
アゾールアミン（7.2g）、エタノール（25cc）、水（25
cc）、鉄粉（8.7g）および濃塩酸（ｄ＝1.19）（1.1c
c）を２時間にわたり加熱還流させた。20℃付近の温度
に戻した後に、混合物を28％強度アンモニア溶液（10c
c）でアルカリ性とし、そして酢酸エチル（全部で350c
c）で４回抽出した。有機溶液を50℃において減圧下で
（20mmHg;2.7kPa）蒸発させた。得られた生成物（6.4
g）をクロマトグラフィーによりシリカカラム（800g、
粒子寸法:0.063−0.200mm）上でシクロヘキサン／酢酸
エチルの（90:10容量）混合物を用いて精製し、そして
トルエン（320cc）中で再結晶化させた。６−トリフル
オロメトキシ−2,5−ベンゾチアゾールジアミン（4
g）、融点175℃、が得られた。
アゾールアミン（7.2g）、エタノール（25cc）、水（25
cc）、鉄粉（8.7g）および濃塩酸（ｄ＝1.19）（1.1c
c）を２時間にわたり加熱還流させた。20℃付近の温度
に戻した後に、混合物を28％強度アンモニア溶液（10c
c）でアルカリ性とし、そして酢酸エチル（全部で350c
c）で４回抽出した。有機溶液を50℃において減圧下で
（20mmHg;2.7kPa）蒸発させた。得られた生成物（6.4
g）をクロマトグラフィーによりシリカカラム（800g、
粒子寸法:0.063−0.200mm）上でシクロヘキサン／酢酸
エチルの（90:10容量）混合物を用いて精製し、そして
トルエン（320cc）中で再結晶化させた。６−トリフル
オロメトキシ−2,5−ベンゾチアゾールジアミン（4
g）、融点175℃、が得られた。
６−トリフルオロメトキシ−５−ニトロ−２−ベンゾチ
アゾールアミンは下記の方法で製造できた：濃硫酸（ｄ
＝1.83）（20cc）および濃硝酸（ｄ＝1.42）（10cc）か
ら製造された約５℃に冷却されている硫酸／硝酸混合物
を機械的に攪拌しながら、−１℃に冷却されている６−
トリフルオロメトキシ−２−ベンゾチアゾールアミン
（11.7g）に滴々添加した。添加中（25分間）、反応混
合物の温度を５℃以下に保ち、そして添加が完了した後
に攪拌を０〜２℃の間で30分間続けた。反応生成物を次
に水および氷の混合物（150cc）に注入し、そして生成
した混合物を28％強度アンモニア溶液（75cc）でアルカ
リ性とした。６−トリフルオロメトキシ−５−ニトロ−
２−ベンゾチアゾールアミンおよび６−トリフルオロメ
トキシ−４−ニトロ−２−ベンゾチアゾールアミンの混
合物である得られた黄色沈澱を排水した。シリカカラム
（1kg、粒子寸法:0.063−0.200mm）上でシクロヘキサン
／酢酸エチルの（60:40容量）混合物を用いてクロマト
グラフィーにかけた後に、６−トリフルオロメトキシ−
５−ニトロ−２−ベンゾチアゾールアミン（9.45g）、
融点260℃、および６−トリフルオロメトキシ−４−ニ
トロ−２−ベンゾチアゾールアミン（0.9g）、融点260
℃以上［Rf＝0.28、シリカゲル上での薄層クロマトグラ
フィー、溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチルの（50:50
容量）］が得られた。
アゾールアミンは下記の方法で製造できた：濃硫酸（ｄ
＝1.83）（20cc）および濃硝酸（ｄ＝1.42）（10cc）か
ら製造された約５℃に冷却されている硫酸／硝酸混合物
を機械的に攪拌しながら、−１℃に冷却されている６−
トリフルオロメトキシ−２−ベンゾチアゾールアミン
（11.7g）に滴々添加した。添加中（25分間）、反応混
合物の温度を５℃以下に保ち、そして添加が完了した後
に攪拌を０〜２℃の間で30分間続けた。反応生成物を次
に水および氷の混合物（150cc）に注入し、そして生成
した混合物を28％強度アンモニア溶液（75cc）でアルカ
リ性とした。６−トリフルオロメトキシ−５−ニトロ−
２−ベンゾチアゾールアミンおよび６−トリフルオロメ
トキシ−４−ニトロ−２−ベンゾチアゾールアミンの混
合物である得られた黄色沈澱を排水した。シリカカラム
（1kg、粒子寸法:0.063−0.200mm）上でシクロヘキサン
／酢酸エチルの（60:40容量）混合物を用いてクロマト
グラフィーにかけた後に、６−トリフルオロメトキシ−
５−ニトロ−２−ベンゾチアゾールアミン（9.45g）、
融点260℃、および６−トリフルオロメトキシ−４−ニ
トロ−２−ベンゾチアゾールアミン（0.9g）、融点260
℃以上［Rf＝0.28、シリカゲル上での薄層クロマトグラ
フィー、溶媒：シクロヘキサン／酢酸エチルの（50:50
容量）］が得られた。
６−トリフルオロメトキシ−２−ベンゾチアゾールアミ
ンは、L.M.ヤグポルスキイ他、ツルネル・オブシェチェ
イ・キミイ、33、2301（1963）により記されている方法
に従い製造できた。
ンは、L.M.ヤグポルスキイ他、ツルネル・オブシェチェ
イ・キミイ、33、2301（1963）により記されている方法
に従い製造できた。
実施例８ 工程は実施例７の如くであったが、６−トリフルオロメ
トキシ−４−ニトロ−２−ベンゾチアゾールアミン、鉄
粉、濃塩酸および50％（容量／容量）の水含有量を有す
るエタノールから出発した。シリカカラム上で酢酸エチ
ルおよびシクロヘキサンの（10:90容量）混合物を溶離
剤として用いて精製した後に、白色固体（1.5g）が回収
され、その固体をトルエン（130cc）中で再結晶させ
て、６−トリフルオロメトキシ−2,4−ベンゾチアゾー
ルジアミン（1g）、融点206℃、を得た。
トキシ−４−ニトロ−２−ベンゾチアゾールアミン、鉄
粉、濃塩酸および50％（容量／容量）の水含有量を有す
るエタノールから出発した。シリカカラム上で酢酸エチ
ルおよびシクロヘキサンの（10:90容量）混合物を溶離
剤として用いて精製した後に、白色固体（1.5g）が回収
され、その固体をトルエン（130cc）中で再結晶させ
て、６−トリフルオロメトキシ−2,4−ベンゾチアゾー
ルジアミン（1g）、融点206℃、を得た。
実施例９ 工程は実施例１の如くであったが、４−（1,1,2,2−テ
トラフルオロエトキシ）アニリン（10g）、カリウムチ
オシアネート（18.5g）、臭素（2.4cc）および酢酸（80
cc）から出発した。シリカカラム（1kg、粒子寸法:0.06
3−0.200mm）上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの
（50:50容量）混合物を用いて精製し、そしてトルエン
（20cc）中で再結晶化させた後に、白色固体（1.5g）が
回収され、その固体をトルエン（130cc）中で再結晶化
させて、６−（1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ）−
２−ベンゾチアゾールアミン（2g）、融点161g、が得ら
れた。
トラフルオロエトキシ）アニリン（10g）、カリウムチ
オシアネート（18.5g）、臭素（2.4cc）および酢酸（80
cc）から出発した。シリカカラム（1kg、粒子寸法:0.06
3−0.200mm）上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの
（50:50容量）混合物を用いて精製し、そしてトルエン
（20cc）中で再結晶化させた後に、白色固体（1.5g）が
回収され、その固体をトルエン（130cc）中で再結晶化
させて、６−（1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ）−
２−ベンゾチアゾールアミン（2g）、融点161g、が得ら
れた。
４−（1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ）アニリン
は、W.A.シェパード、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オー
ガニック・ケミストリイ、29、１（1964）により記され
ている方法に従い製造できた。
は、W.A.シェパード、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オー
ガニック・ケミストリイ、29、１（1964）により記され
ている方法に従い製造できた。
実施例10 カリウムチオシアネート（2.3g）を４−（2,2,2−トリ
フルオロエチル）アニリン（2.1g）の酢酸（25cc）中溶
液に加え、そして混合物を20℃付近の温度において10分
間攪拌した。それにより得られた溶液に、臭素（0.6c
c）の酢酸（30cc）中溶液を３を分間にわたり20℃〜35
℃の間の温度において滴々添加した。混合物を次に20℃
付近の温度において16時間攪拌した。反応混合物を水お
よび氷の混合物（150cc）に注入し、28％強度アンモニ
ア溶液（35cc）でアルカリ性とし、そして酢酸エチル
（全部で170cc）で３回抽出した。沈澱が生じた後に、
有機溶液を分離し、蒸留水でpH8となるまで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして50℃におい
て減圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸発させた。第一のシリ
カカラム上でシクロヘキサン／酢酸エチルの（50:50容
量）混合物を用いて精製した後に、ベージュ色の固体
（1.7g）、融点175℃、が得られ、この固体をシリカ上
でこの場合にはジクロロメタンおよび酢酸エチルの（5
0:50容量）混合物を用いてクロマトグラフィーにかけ
て、６−（2,2,2−トリフルオロエチル）−２−ベンゾ
チアゾールアミン（0.8g）、融点186℃、がそれにより
回収された。
フルオロエチル）アニリン（2.1g）の酢酸（25cc）中溶
液に加え、そして混合物を20℃付近の温度において10分
間攪拌した。それにより得られた溶液に、臭素（0.6c
c）の酢酸（30cc）中溶液を３を分間にわたり20℃〜35
℃の間の温度において滴々添加した。混合物を次に20℃
付近の温度において16時間攪拌した。反応混合物を水お
よび氷の混合物（150cc）に注入し、28％強度アンモニ
ア溶液（35cc）でアルカリ性とし、そして酢酸エチル
（全部で170cc）で３回抽出した。沈澱が生じた後に、
有機溶液を分離し、蒸留水でpH8となるまで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして50℃におい
て減圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸発させた。第一のシリ
カカラム上でシクロヘキサン／酢酸エチルの（50:50容
量）混合物を用いて精製した後に、ベージュ色の固体
（1.7g）、融点175℃、が得られ、この固体をシリカ上
でこの場合にはジクロロメタンおよび酢酸エチルの（5
0:50容量）混合物を用いてクロマトグラフィーにかけ
て、６−（2,2,2−トリフルオロエチル）−２−ベンゾ
チアゾールアミン（0.8g）、融点186℃、がそれにより
回収された。
４−（2,2,2−トリフルオロエチル）アニリンは下記の
方法で製造できた:10％のパラジウムを含有しているパ
ラジウム処理さたれた木炭（0.17g）を４−（2,2,2−ト
リフルオロエチル）ニトロベンゼン（3.8g）のエタノー
ル（20cc）中溶液に加え、そしてヒドラジン水和物（1.
8cc）のエタノール（10cc）中溶液を攪拌しながら20分
間にわたり滴々添加し、混合物を次に15分間還流させ、
そして温度を約20℃に戻した。溶媒を濾別し、濾液を減
圧下で（20mmHg;2.7kPa）２回濃縮し、水（30cc）を加
え、そして混合物を酢酸エチル（全部で200cc）で抽出
した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、減圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸発させ、そして蒸発
残渣をクロマトグラフィーによりシリカカラム上でシク
ロヘキサンおよび酢酸エチルの（70:30容量）混合物を
溶離剤として用いて精製した。４−（2,2,2−トリフル
オロエチル）アニリン（2.3g）が黄色の油状で得られ、
それを環化段階で直接使用した。
方法で製造できた:10％のパラジウムを含有しているパ
ラジウム処理さたれた木炭（0.17g）を４−（2,2,2−ト
リフルオロエチル）ニトロベンゼン（3.8g）のエタノー
ル（20cc）中溶液に加え、そしてヒドラジン水和物（1.
8cc）のエタノール（10cc）中溶液を攪拌しながら20分
間にわたり滴々添加し、混合物を次に15分間還流させ、
そして温度を約20℃に戻した。溶媒を濾別し、濾液を減
圧下で（20mmHg;2.7kPa）２回濃縮し、水（30cc）を加
え、そして混合物を酢酸エチル（全部で200cc）で抽出
した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、減圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸発させ、そして蒸発
残渣をクロマトグラフィーによりシリカカラム上でシク
ロヘキサンおよび酢酸エチルの（70:30容量）混合物を
溶離剤として用いて精製した。４−（2,2,2−トリフル
オロエチル）アニリン（2.3g）が黄色の油状で得られ、
それを環化段階で直接使用した。
４−（2,2,2−トリフルオロエチル）ニトロベンゼン
は、S.A.フクア（FUQUA）他、ザ・ジャーナル・オブ・
ザ・オーガニック・ケミストリイ、30、1027（1965）、
L.M.ヤグポルスキイ他、シンセシス（Syntesis）、（1
1）、932（1980）、I.クマダキ（KUMADAKI）他、ザ・ジ
ャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ、5
3、3637（1988）により記されている方法に従い製造で
きた。
は、S.A.フクア（FUQUA）他、ザ・ジャーナル・オブ・
ザ・オーガニック・ケミストリイ、30、1027（1965）、
L.M.ヤグポルスキイ他、シンセシス（Syntesis）、（1
1）、932（1980）、I.クマダキ（KUMADAKI）他、ザ・ジ
ャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ、5
3、3637（1988）により記されている方法に従い製造で
きた。
実施例11 工程は実施例１の如くであったが、酢酸（150cc）で４
−ペンタフルオロエチルアニリン（14.6g）、カリウム
チアシネート（14g）および臭素（3.6cc）から出発し
た。シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチル
の（50:50容量）混合物を溶離剤として用いて精製した
後に、黄色固体（17g）が得られ、その固体をエチルエ
ーテル中に溶解されている塩酸の作用により塩酸塩に転
化させた。得られた沈澱（16g）をアセトン（100cc）お
よびエタノール（60cc）の混合物中で再結晶化させた。
−ペンタフルオロエチルアニリン（14.6g）、カリウム
チアシネート（14g）および臭素（3.6cc）から出発し
た。シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチル
の（50:50容量）混合物を溶離剤として用いて精製した
後に、黄色固体（17g）が得られ、その固体をエチルエ
ーテル中に溶解されている塩酸の作用により塩酸塩に転
化させた。得られた沈澱（16g）をアセトン（100cc）お
よびエタノール（60cc）の混合物中で再結晶化させた。
６−ペンタフルオロエチル−２−ベンゾチアゾールアミ
ン塩酸塩（3.8g）、融点191g、が得られた。
ン塩酸塩（3.8g）、融点191g、が得られた。
４−ペンタフルオロエチルアニリンは、ドイツ特許2,60
6,982中に記されている方法に従い製造できた。
6,982中に記されている方法に従い製造できた。
実施例12 カリウムチオシアネート（4.27g）を４−（2,2,3,3,3−
ペンタフルオロプロポキシ）アニリン（2.65g）の酢酸
（25cc）中溶液に加え、そして混合物を20℃付近の温度
において10分間攪拌した。それにより得られた溶液に臭
素（0.56cc）の酢酸（5cc）中溶液を35分間にわたり22
℃〜35℃の間の温度において滴々添加し、そして混合物
を次に20℃付近の温度において16時間攪拌した。反応混
合物を水および氷の混合物（150cc）に注入し、28％強
度アンモニア溶液（35cc）でアルカリ性とし、そして酢
酸エチル（全部で170cc）で３回抽出した。沈澱が生じ
た後に、有機溶液を分離し、蒸留水でpH8とし、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、そして50℃において減
圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸発させた。得られた生成物
（3.2g）をクロマトグラフィーによりシリカカラム（25
0g、粒子寸法:0.063−0.20mm）上でシクロヘキサンおよ
び酢酸エチルの（50:50容量）混合物を溶離剤として用
いて精製し、そしてトルエン（15cc）中で再結晶化させ
た。６−（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ）−
２−ベンゾチアゾールアミン（1.27g）、融点147℃、が
得られた。
ペンタフルオロプロポキシ）アニリン（2.65g）の酢酸
（25cc）中溶液に加え、そして混合物を20℃付近の温度
において10分間攪拌した。それにより得られた溶液に臭
素（0.56cc）の酢酸（5cc）中溶液を35分間にわたり22
℃〜35℃の間の温度において滴々添加し、そして混合物
を次に20℃付近の温度において16時間攪拌した。反応混
合物を水および氷の混合物（150cc）に注入し、28％強
度アンモニア溶液（35cc）でアルカリ性とし、そして酢
酸エチル（全部で170cc）で３回抽出した。沈澱が生じ
た後に、有機溶液を分離し、蒸留水でpH8とし、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、そして50℃において減
圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸発させた。得られた生成物
（3.2g）をクロマトグラフィーによりシリカカラム（25
0g、粒子寸法:0.063−0.20mm）上でシクロヘキサンおよ
び酢酸エチルの（50:50容量）混合物を溶離剤として用
いて精製し、そしてトルエン（15cc）中で再結晶化させ
た。６−（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ）−
２−ベンゾチアゾールアミン（1.27g）、融点147℃、が
得られた。
４−（2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロポキシ）アニリ
ンはヨーロッパ特許205,821中に記されている方法に従
い製造できた。
ンはヨーロッパ特許205,821中に記されている方法に従
い製造できた。
実施例13 工程は実施例１の如くであったが、２−ベンジル−４−
トリフルオロメトキシアニリン（1.5g）、酢酸（15cc）
中に溶解されているカリウムチオシアネート（2.1g）、
および臭素（0.88g、0.28cc）から出発した。混合物を8
0℃において減圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸発乾固した。
得られた残渣を水（10cc）中に加え、そして濃水酸化ナ
トリウム（10N）を用いてpHを９−10にした。酢酸エチ
ル（２×100cc）で抽出し、一緒にした有機相を水（２
×50cc）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て40℃において減圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸発乾固し
た後に、４−ベンジル−６−トリフルオロメトキシ−２
−ベンゾチアゾールアミン（1.3g）、融点175℃、が単
離された。
トリフルオロメトキシアニリン（1.5g）、酢酸（15cc）
中に溶解されているカリウムチオシアネート（2.1g）、
および臭素（0.88g、0.28cc）から出発した。混合物を8
0℃において減圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸発乾固した。
得られた残渣を水（10cc）中に加え、そして濃水酸化ナ
トリウム（10N）を用いてpHを９−10にした。酢酸エチ
ル（２×100cc）で抽出し、一緒にした有機相を水（２
×50cc）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て40℃において減圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸発乾固し
た後に、４−ベンジル−６−トリフルオロメトキシ−２
−ベンゾチアゾールアミン（1.3g）、融点175℃、が単
離された。
２−ベンジル−４−トリフルオロメトキシアニリンは下
記の方法で製造できた：水（35cc）中に溶解されている
Ｎ−（２−ベンジル−４−トリフルオロメトキシフェニ
ル）−ターシャリー−ブチルカルボキサミド（1.7g）お
よび濃塩酸（12N）（22cc）を12時間にわたり加熱還流
させた。濃水酸化ナトリウム（10N）を用いてpH11に中
和し、酢酸エチル（２×50cc）で抽出し、そして40℃に
おいて減圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸発乾固した後に、
橙色の油状の２−ベンジル−４−トリフルオロメトキシ
アニリン（1.5g）が単離された。
記の方法で製造できた：水（35cc）中に溶解されている
Ｎ−（２−ベンジル−４−トリフルオロメトキシフェニ
ル）−ターシャリー−ブチルカルボキサミド（1.7g）お
よび濃塩酸（12N）（22cc）を12時間にわたり加熱還流
させた。濃水酸化ナトリウム（10N）を用いてpH11に中
和し、酢酸エチル（２×50cc）で抽出し、そして40℃に
おいて減圧下で（20mmHg;2.7kPa）蒸発乾固した後に、
橙色の油状の２−ベンジル−４−トリフルオロメトキシ
アニリン（1.5g）が単離された。
Ｎ−（２−ベンジル−４−トリフルオロメトキシフェニ
ル）−ターシャリー−ブチルカルボキサミドは下記の方
法で製造できた：二硫化炭素（96cc）中に溶解されてい
るＮ−（２−ヒドロキシフェニルメチル−４−トリフル
オロメトキシフェニル）−ターシャリー−ブチルカルボ
キサミド（11g）を30〜34℃の間の温度において、二硫
化炭素（24cc）中に溶解されている液体パラフィン50％
分散液中の水素化ナトリウム（1.1g）の混合物に滴々添
加した。溶液を25℃で１時間放置し、そしてヨウ化メチ
ル（42.6g、19cc）を滴々添加した。混合物を25℃で一
夜放置した。飽和塩化アンモニウム溶液（150cc）を添
加し、ジクロロメタン（100cc）で抽出し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして減圧下で（20mmHg;2.7kP
a）濃縮して、黄色の油（3.4g）を単離した。この油を
直接トルエン（25cc）中にアゾビスイソブチロニトリル
（0.07g）と共に溶解させ、そして混合物を80℃にし
た。水素化トリブチル錫（8cc）を窒素下で滴々添加し
た。溶液を85℃で45分間放置した。30℃において減圧下
で（20mmHg;2.7kPa）蒸発乾固した後に、得られた残渣
をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカカラム上
での窒素流の下で中程度の圧力下で（0.5−1.5バール）
シクロヘキサンおよび酢酸エチルの（95:5容量）混合物
を溶離剤として用いて精製した。Ｎ−（２−ヒドロキシ
フェニルメチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）
−ターシャリー−ブチルカルボキサミド（1.7g）、融点
88℃、が単離された。
ル）−ターシャリー−ブチルカルボキサミドは下記の方
法で製造できた：二硫化炭素（96cc）中に溶解されてい
るＮ−（２−ヒドロキシフェニルメチル−４−トリフル
オロメトキシフェニル）−ターシャリー−ブチルカルボ
キサミド（11g）を30〜34℃の間の温度において、二硫
化炭素（24cc）中に溶解されている液体パラフィン50％
分散液中の水素化ナトリウム（1.1g）の混合物に滴々添
加した。溶液を25℃で１時間放置し、そしてヨウ化メチ
ル（42.6g、19cc）を滴々添加した。混合物を25℃で一
夜放置した。飽和塩化アンモニウム溶液（150cc）を添
加し、ジクロロメタン（100cc）で抽出し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして減圧下で（20mmHg;2.7kP
a）濃縮して、黄色の油（3.4g）を単離した。この油を
直接トルエン（25cc）中にアゾビスイソブチロニトリル
（0.07g）と共に溶解させ、そして混合物を80℃にし
た。水素化トリブチル錫（8cc）を窒素下で滴々添加し
た。溶液を85℃で45分間放置した。30℃において減圧下
で（20mmHg;2.7kPa）蒸発乾固した後に、得られた残渣
をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカカラム上
での窒素流の下で中程度の圧力下で（0.5−1.5バール）
シクロヘキサンおよび酢酸エチルの（95:5容量）混合物
を溶離剤として用いて精製した。Ｎ−（２−ヒドロキシ
フェニルメチル−４−トリフルオロメトキシフェニル）
−ターシャリー−ブチルカルボキサミド（1.7g）、融点
88℃、が単離された。
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニルメチル−４−トリフルオ
ロメトキシフェニル）−ターシャリー−ブチルカルボキ
サミドは下記の方法で製造できた： ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M）（75cc）を30分
間にわたり０℃において攪拌しながら、テトラヒドロフ
ラン（75cc）中に溶解されているＮ−（４−トリフルオ
ロメトキシ）−ターシャリー−ブチルカルボキサミド
（15.7g）に加えた。混合物を０℃の温度において３時
間攪拌した。ベンズアルデヒド（7g、6.7cc）を次に加
え、そして混合物を25℃で12時間放置した。水（200c
c）を添加し、酢酸エチル（２・100cc）で抽出し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で（20mmHg;2.7
kPa）濃縮した後に、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニルメ
チル−４−トリフルオロメトキシフェニル）−ターシャ
リー−ブチルカルボキサミド、融点140℃、が単離され
た。
ロメトキシフェニル）−ターシャリー−ブチルカルボキ
サミドは下記の方法で製造できた： ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M）（75cc）を30分
間にわたり０℃において攪拌しながら、テトラヒドロフ
ラン（75cc）中に溶解されているＮ−（４−トリフルオ
ロメトキシ）−ターシャリー−ブチルカルボキサミド
（15.7g）に加えた。混合物を０℃の温度において３時
間攪拌した。ベンズアルデヒド（7g、6.7cc）を次に加
え、そして混合物を25℃で12時間放置した。水（200c
c）を添加し、酢酸エチル（２・100cc）で抽出し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で（20mmHg;2.7
kPa）濃縮した後に、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニルメ
チル−４−トリフルオロメトキシフェニル）−ターシャ
リー−ブチルカルボキサミド、融点140℃、が単離され
た。
本発明の薬学的組成物は、少なくとも１種の式（Ｉ）の
化合物または該化合物の塩を、純粋な状態でまたはそれ
を不活性であっても生理学的に活性であってもよい他の
薬学的に許容可能な相溶性物質と、特に相溶性の薬学的
に許可可能な担体と、組み合わせた組成物の形状で含ん
でいる。本発明の薬学的組成物は経口的に、非経口的
に、直腸に、または局所的に投与できる。
化合物または該化合物の塩を、純粋な状態でまたはそれ
を不活性であっても生理学的に活性であってもよい他の
薬学的に許容可能な相溶性物質と、特に相溶性の薬学的
に許可可能な担体と、組み合わせた組成物の形状で含ん
でいる。本発明の薬学的組成物は経口的に、非経口的
に、直腸に、または局所的に投与できる。
経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉剤
（ゼラチンカプセル、ウエファーカプセル）または粒剤
を使用できる。これらの組成物中では、本発明の活性成
分が１種以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロー
ス、庶糖、乳糖またはシリカ、と混合されている。
（ゼラチンカプセル、ウエファーカプセル）または粒剤
を使用できる。これらの組成物中では、本発明の活性成
分が１種以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロー
ス、庶糖、乳糖またはシリカ、と混合されている。
これらの組成物は希釈剤以外の他の物質、例えばステア
リン酸マグネシウムもしくは滑石の如き１種以上の潤滑
剤、着色剤、コーテイング（糖衣丸）またはワニスも含
有できる。
リン酸マグネシウムもしくは滑石の如き１種以上の潤滑
剤、着色剤、コーテイング（糖衣丸）またはワニスも含
有できる。
経口的投与用の液体組成物としては、例えば水、エタノ
ール、グリセロール、植物油または液体パラフィンの如
き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な性質
の溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシルを
使用できる。これらの組成物は希釈剤の他に、例えば湿
潤用生成物、甘味剤、濃化剤、香料または安定財を含有
できる。
ール、グリセロール、植物油または液体パラフィンの如
き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な性質
の溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシルを
使用できる。これらの組成物は希釈剤の他に、例えば湿
潤用生成物、甘味剤、濃化剤、香料または安定財を含有
できる。
非経口的投与用の殺菌性の調合物は好適には、懸濁液、
乳化液または非−水溶液であることができる。溶媒また
は賦形薬としては、水、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、植物性油、特にオリーブ油、注射用
有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、または他の
適当な有機溶媒を使用できる。これらの組成物は、特に
湿潤財、緊張性調節剤、乳化剤、分散剤および安定剤の
如き佐薬も含有できる。殺菌は数種類の方法で、例えば
殺菌濾過により、組成物中への殺菌剤の添加により、照
射により、または加熱により、実施できる。それらは殺
菌性固体組成物の形状で製造することもでき、それを使
用の直前に殺菌性の水または他の殺菌性の注射用媒体中
に溶解させることができる。
乳化液または非−水溶液であることができる。溶媒また
は賦形薬としては、水、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、植物性油、特にオリーブ油、注射用
有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、または他の
適当な有機溶媒を使用できる。これらの組成物は、特に
湿潤財、緊張性調節剤、乳化剤、分散剤および安定剤の
如き佐薬も含有できる。殺菌は数種類の方法で、例えば
殺菌濾過により、組成物中への殺菌剤の添加により、照
射により、または加熱により、実施できる。それらは殺
菌性固体組成物の形状で製造することもでき、それを使
用の直前に殺菌性の水または他の殺菌性の注射用媒体中
に溶解させることができる。
直腸投与用の組成物は、活性成分の他に例えばココアバ
ター、合成グリセリドまたはポリエチレングリコールの
如き賦形薬を含有している坐薬または直腸カプセルであ
る。
ター、合成グリセリドまたはポリエチレングリコールの
如き賦形薬を含有している坐薬または直腸カプセルであ
る。
局所的投与用の固体組成物は、例えばクリーム、軟膏、
ローション、点眼剤、口腔洗浄剤、点鼻剤、またはエー
ロゾルであることができる。
ローション、点眼剤、口腔洗浄剤、点鼻剤、またはエー
ロゾルであることができる。
人間の治療では、本発明に従う化合物は痙攣現象、精神
***性疾病、並びに特に精神***症、睡眠障害、脳虚血
につながる現象およびグルタメートが関与する神経症
状、例えばアルツハイメル病、ハンチングトン舞踏病、
筋萎縮性側索硬化症およびオリブ橋小脳皮質萎縮、の欠
落症状の治療および予防において有用である。
***性疾病、並びに特に精神***症、睡眠障害、脳虚血
につながる現象およびグルタメートが関与する神経症
状、例えばアルツハイメル病、ハンチングトン舞踏病、
筋萎縮性側索硬化症およびオリブ橋小脳皮質萎縮、の欠
落症状の治療および予防において有用である。
投与量は、得ようとする効果、治療期間および使用する
投与方法に依存している。それらは一般的に成人の場合
経口的投与では１日当たり30〜300mgの間であり、単位
投与量は10〜100mgの活性物質の範囲である。
投与方法に依存している。それらは一般的に成人の場合
経口的投与では１日当たり30〜300mgの間であり、単位
投与量は10〜100mgの活性物質の範囲である。
一般的に述べると、治療しようとする患者の年令および
体重並びに他の全ての因子特徴に従って医師が適当な投
与量を決めるであろう。
体重並びに他の全ての因子特徴に従って医師が適当な投
与量を決めるであろう。
下記の実施例は本発明に従う組成物を説明するものであ
る。
る。
実施例Ａ 一般的な技術に従い、50mgの活性成分を含有しておりそ
して下記の組成を有する硬質カプセルを製造した： ３−（２−エチルスルフィニルエチル）−２−イミノ−
６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン 50mg セルロース 18mg 乳糖 55mg コロイド状シリカ 1mg カルボキシメチル澱粉ナトリウム 10mg 滑石 10mg ステアリン酸マグネシウム 1mg。
して下記の組成を有する硬質カプセルを製造した： ３−（２−エチルスルフィニルエチル）−２−イミノ−
６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン 50mg セルロース 18mg 乳糖 55mg コロイド状シリカ 1mg カルボキシメチル澱粉ナトリウム 10mg 滑石 10mg ステアリン酸マグネシウム 1mg。
実施例Ｂ 一般的な技術に従い、50mgの活性成分を含有している下
記の組成を有する錠剤を製造した： ２−イミノ−３−（２−メチルチオエチル）−６−トリ
フルオロメトキシベンゾチアゾリン 50mg 乳糖 104mg セルロース 40mg ポリビドン 10mg カルボキシメチル澱粉ナトリウム 22mg 滑石 10mg ステアリン酸マグネシウム 2mg コロイド状シリカ 2mg ヒドロキシメチルセルロース、グリコールおよび酸化チ
タンの（72:3.5:24.5）の混合物で245mgの総重量を有す
る１個の完成フィルムコーテイング処理された錠剤にす
るのに充分な量。
記の組成を有する錠剤を製造した： ２−イミノ−３−（２−メチルチオエチル）−６−トリ
フルオロメトキシベンゾチアゾリン 50mg 乳糖 104mg セルロース 40mg ポリビドン 10mg カルボキシメチル澱粉ナトリウム 22mg 滑石 10mg ステアリン酸マグネシウム 2mg コロイド状シリカ 2mg ヒドロキシメチルセルロース、グリコールおよび酸化チ
タンの（72:3.5:24.5）の混合物で245mgの総重量を有す
る１個の完成フィルムコーテイング処理された錠剤にす
るのに充分な量。
実施例Ｃ 10mgの活性成分を含有しておりそして下記の組成を有す
る注射溶液を製造した： ３−（２−エチルスルホニルエチル）−２−イミノ−６
−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン 50mg 安息香酸 80mg ベンジルアルコール 0.06cc 安息香酸ナトリウム 80mg 95％エタノール 0.4cc 水酸化ナトリウム 24mg プロピレングリコール 1.6cc 水 4ccにするのに充分な量。
る注射溶液を製造した： ３−（２−エチルスルホニルエチル）−２−イミノ−６
−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン 50mg 安息香酸 80mg ベンジルアルコール 0.06cc 安息香酸ナトリウム 80mg 95％エタノール 0.4cc 水酸化ナトリウム 24mg プロピレングリコール 1.6cc 水 4ccにするのに充分な量。
上記の試験方法において、本発明の化合物は下記の結果
を与えた。
を与えた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/695 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 7/08 Ａ (56)参考文献 特開 昭63−190880（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−95910（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開282971（ＥＰ，Ａ) Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ． Ｖｏ ｌ．88，Ｎｏ．２ Ｐ．195−200（1988) （Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 109（５）31973ｔ)
Claims (6)
- 【請求項１】活性成分として、少なくとも１種の式： ［式中、 −R1はポリフルオロアルコキシ、2,2,2−トリフルオロ
エチル、ペンタフルオロエチル、ターシャリー−ブチ
ル、トリメチルシリルまたはトリフルオロメチルチオを
表わし、そしてR2およびR3は水素を表わすか、或いは −R1はポリフルオロアルコキシを表わし、R2は水素を表
わし、そしてR3はアルキル、アミノまたはフェニルアル
キルを表わすか、或いは −R1はポリフルオロアルコキシを表わし、R2はアミドを
表わし、そしてR3は水素を表わし、 但し条件として、R1がトリフルオロメトキシを表わす時
にはR2およびR3の両方が水素であることはなくそして該
アルキルおよびアルコキシ基または部分はそれぞれ直鎖
もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原子を含有してい
る］ の化合物、また該化合物と無機もしくは有機酸との塩を
含有している、グルタメートの活性を抑制するのに有用
な薬学的組成物。 - 【請求項２】痙攣現象、精神***症、睡眠障害、脳虚血
症、アルツハイメル病、ハンチングトン舞踏病、筋萎縮
性側索硬化症およびオリブ橋小脳皮質萎縮症の治療に有
用な請求項１に記載の薬学的組成物。 - 【請求項３】式： ［式中、 −R1はポリフルオロアルコキシ、2,2,2−トリフルオロ
エチル、ペンタフルオロエチル、ターシャリー−ブチル
またはトリメチルシリルを表わし、そしてR2およびR3は
水素を表わすか、或いは −R1はポリフルオロアルコキシを表わし、R2は水素を表
わし、そしてR3はアルキル、アミノまたはフェニルアル
キルを表わすか、或いは −R1はポリフルオロアルコキシを表わし、R2はアミノを
表わし、そしてR3は水素を表わし、 但し条件として、R1がトリフルオロメトキシを表わす時
にはR2およびR3の両方が水素であることはなくそして該
アルキルおよびアルコキシ基または部分はそれぞれ直鎖
もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原子を含有してい
る］ の化合物、また該化合物と無機もしくは有機酸との塩。 - 【請求項４】式 ［式中、 −R1はポリフルオロアルコキシ、2,2,2−トリフルオロ
エチル、ペンタフルオロエチルまたはターシャリー−ブ
チルを表わし、そしてR2およびR3は水素を表わすか、或
いは −R1はポリフルオロアルコキシを表わし、R2は水素を表
わし、そしてR3はアルキルまたはフェニルアルキルを表
わす］ の化合物の製造方法において、アルカリ金属チオシアネ
ートおよび臭素を式： ［式中、 R1、R2およびR3は上記で定義されている如くである］ の化合物と反応させ、そして生成物を単離し、任意に無
機または有機酸との付加塩に変えることからなる方法。 - 【請求項５】式 ［式中、 R1はトリメチルシリルを表わし、そしてR2およびR3は水
素を表わす］ の化合物の製造方法において、クロロトリメチルシラン
を６−ブロモ−ベンゾチアゾールアミンに対するブチル
リチウムおよびクロロトリメチルシランの作用により得
られたN,N−ビス（トリメチルシリル）−２−ベンチア
ゾールアミンのリチウム誘導体と反応させ、生成した化
合物を次に加水分解し、そして生成物を単離し、任意に
無機または有機酸との付加塩に変えることからなる方
法。 - 【請求項６】式 ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そして −R2はアミノを表わし、且つR3は水素を表わすか、或い
は−R2は水素を表わし、且R3はアミノを表わす］ の化合物の製造方法において、式： ［式中、 R1はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてR2はニト
ロを表わし且つR3は水素を表わすか、或いはR2は水素を
表わし且つR3はニトロを表わす］ の化合物を還元に、そして生成物を単離し、任意に無機
または有機酸との付加塩に転化させることからなる方
法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8816548A FR2640624B1 (fr) | 1988-12-15 | 1988-12-15 | Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation |
| FR8816548 | 1988-12-15 | ||
| FR8909484 | 1989-07-13 | ||
| FR8909484A FR2649705B2 (fr) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02223571A JPH02223571A (ja) | 1990-09-05 |
| JPH0749425B2 true JPH0749425B2 (ja) | 1995-05-31 |
Family
ID=26227051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1324123A Expired - Lifetime JPH0749425B2 (ja) | 1988-12-15 | 1989-12-15 | 薬学的組成物、２―ベンゾチアゾールアミン誘導体類、およびそれらの製造 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0374041B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0749425B2 (ja) |
| CA (1) | CA2005592A1 (ja) |
| DE (1) | DE68901859T2 (ja) |
| DK (1) | DK169383B1 (ja) |
| ES (1) | ES2043070T3 (ja) |
| FI (1) | FI93108C (ja) |
| GR (1) | GR3004937T3 (ja) |
| IE (1) | IE64657B1 (ja) |
| NO (1) | NO173061C (ja) |
| PT (1) | PT92606B (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2684993B1 (fr) * | 1991-12-13 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives d'amino-2 nitro-4 benzothiazole et intermediaires. |
| FR2684992B1 (fr) * | 1991-12-13 | 1994-02-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation d'amino-2 nitro-7 benzothiazoles. |
| FR2714828B1 (fr) * | 1994-01-12 | 1996-02-02 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application du riluzole dans le traitement des maladies mitochondriales. |
| FR2726271B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1996-12-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de 6-polyfluoroalcoxy-2-aminobenzothiazole |
| FR2741803A1 (fr) * | 1995-12-01 | 1997-06-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de 2-aminobenzothiazoles dans le traitement de la maladie de parkinson et des syndromes parkinsoniens |
| US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
| US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| KR20000036227A (ko) | 1996-09-27 | 2000-06-26 | 토마스 씨. 서 | 날라다아제조성물, 글루탐산염 이상 치료법 및 동물내의 뉴우런활성법 |
| FR2774592B1 (fr) * | 1998-02-06 | 2000-03-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application du 2-amino-6-trifluoromethoxybenzothiazole pour la prevention ou le traitement des dysfonctionnements du cervelet |
| DE60020556T2 (de) * | 1999-05-12 | 2005-10-27 | Neurosearch A/S | Ionenkanal modulierende mittel |
| ATE364382T1 (de) * | 2001-08-13 | 2007-07-15 | Max Planck Gesellschaft | Hemmer der aggregation von polyq |
| EP3601235A4 (en) | 2017-03-30 | 2020-11-18 | XW Laboratories Inc. | BICYCLIC HETERARYL DERIVATIVES, PREPARATION AND ASSOCIATED USES |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2631163B2 (de) * | 1976-07-10 | 1978-06-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen |
| FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| JPS63190880A (ja) * | 1986-09-09 | 1988-08-08 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | 新規ｎ−ベンゾチアゾリル−アミド類及び殺虫剤 |
| US4826860A (en) * | 1987-03-16 | 1989-05-02 | Warner-Lambert Company | Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents |
-
1989
- 1989-12-13 ES ES89403460T patent/ES2043070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-13 EP EP89403460A patent/EP0374041B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-13 DE DE8989403460T patent/DE68901859T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-14 FI FI895983A patent/FI93108C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-14 IE IE400889A patent/IE64657B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-14 DK DK633489A patent/DK169383B1/da active
- 1989-12-14 CA CA002005592A patent/CA2005592A1/fr not_active Abandoned
- 1989-12-14 NO NO895032A patent/NO173061C/no unknown
- 1989-12-15 PT PT92606A patent/PT92606B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 JP JP1324123A patent/JPH0749425B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-18 GR GR920400194T patent/GR3004937T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．Ｖｏｌ．８８，Ｎｏ．２Ｐ．１９５−２００（１９８８）（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ１０９（５）３１９７３ｔ） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE894008L (en) | 1990-06-15 |
| EP0374041B1 (fr) | 1992-06-17 |
| NO895032L (no) | 1990-06-18 |
| DK169383B1 (da) | 1994-10-17 |
| NO895032D0 (no) | 1989-12-14 |
| PT92606A (pt) | 1990-06-29 |
| JPH02223571A (ja) | 1990-09-05 |
| NO173061C (no) | 1993-10-20 |
| PT92606B (pt) | 1995-09-12 |
| EP0374041A1 (fr) | 1990-06-20 |
| DK633489D0 (da) | 1989-12-14 |
| FI93108B (fi) | 1994-11-15 |
| ES2043070T3 (es) | 1993-12-16 |
| CA2005592A1 (fr) | 1990-06-15 |
| IE64657B1 (en) | 1995-08-23 |
| DE68901859T2 (de) | 1993-01-14 |
| DE68901859D1 (de) | 1992-07-23 |
| NO173061B (no) | 1993-07-12 |
| GR3004937T3 (ja) | 1993-04-28 |
| FI93108C (fi) | 1995-02-27 |
| DK633489A (da) | 1990-06-16 |
| FI895983A0 (fi) | 1989-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5236940A (en) | Pharmaceutical compositions, 2-benzothiazolamine derivatives, and their preparation | |
| DE69725978T2 (de) | Chalcon-derivate und medikamente die diese enthalten | |
| DE3854890T2 (de) | Chinolinderivate, ihre Verwendung zur Behandlung der überempfindlichen Krankheit und eine pharmazeutische Zusammensetzung davon | |
| JPH0528707B2 (ja) | ||
| WO1996029315A2 (fr) | Derives d'imidazole (ant)agonistes du recepteur h3 de l'histamine | |
| JPH0749425B2 (ja) | 薬学的組成物、２―ベンゾチアゾールアミン誘導体類、およびそれらの製造 | |
| WO1998015543A1 (fr) | Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0429341A2 (fr) | Dérivés hétérocycliques, leur préparation et les médicaments les contenant | |
| EP0540400B1 (fr) | Dérivés de quinoléine, utile comme angiotensine II antagonistes | |
| JPH0733376B2 (ja) | ２―イミノベンゾチアゾリン誘導体、その製造およびそれを含有している薬学的組成物 | |
| EP0410834A1 (fr) | Médicaments à base de dérivés de benzoxadiazine-4, 1, 2 nouveaux dérivés et leurs procédés de préparation | |
| JPH0733377B2 (ja) | ２―イミノ―６―ポリフルオロアルコキシベンゾチアゾール誘導体類、それらの製造およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
| KR840001615B1 (ko) | 4-치환된 피리딘 및 피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| CH675245A5 (ja) | ||
| US5795903A (en) | 6-polyfluoroalkoxy-and 6-polyfluoroalkyl-2-aminobenzothiazole derivatives | |
| FR2470770A1 (fr) | Nouveaux ethers de b-imidazolylethyle de quinoleine-2 ou 4-methanols, utiles notamment comme antimicrobiens, et leur procede de preparation | |
| EP0298921A1 (de) | 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole | |
| CZ151193A3 (en) | 2-substituted derivatives of quinolylmethoxyphenylacetic acid | |
| EP0214004B1 (fr) | Dérivés de l'acide 4-OH quinoléine carboxylique substitué en 2 par un groupement dihydroxylé éventuellement éthérifié ou estérifié, procédé et inter-médiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0408437B1 (fr) | Dérivés d'alkylimino-2 benzothiazoline, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| EP0046451A2 (de) | Neue Diaryl-Imidazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung | |
| FR2649705A2 (fr) | Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation | |
| EP0663903B1 (fr) | Derives de dihydro-1,2 oxo-2 amino-3 quinoxalines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2640624A1 (fr) | Medicaments a base de derives de la benzothiazolamine-2, nouveaux derives et leur preparation | |
| KR970011454B1 (ko) | 신규의 아미드 화합물 |