JPH02223571A - 薬学的組成物、２―ベンゾチアゾールアミン誘導体類、およびそれらの製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、活性成分として、少なくとも１種の式： ［式中、 Ｒ，はポリフルオロアルコキシ、２．２．２トリフルオ
ロエチル、ペンタフルオロエチル、ターシャリーーブチ
ル、トリメチルシリルまたはトリフルオロメチルチオを
表わし、そしてＲ２およびＲ８は水素を表わすか、或い
は Ｒ，はポリフルオロアルコキシを表わし、Ｒ２は水素を
表わし、そしてＲ８はアルキル、アミノ、アルコキシ、
フェニル、フェニルアルキル、ジメチルアミノまたはジ
アルキルアミノアルキルチオを表わすか、或いは Ｒ＋はポリフルオロアルコキシを表わし、Ｒ２はアミン
を表わし、モしてＲ８は水素を表わし、 但し条件として、Ｒ１がトリフルオロメトキシを表わす
時にはＲ２およびＲ１の両方が水素であることはなく（
すなわち６−ドリフルオロメトキシー２−ベンゾチアゾ
ールアミンは除く）、そして該アルキルおよびアルコキ
シ基または部分はそれぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１
〜４個の炭素原子を含有している］の化合物、または該
化合物と無機もしくは有機酸との塩を、一般的には相容
性の薬学的担体と共に、含有している薬学的組成物を提
供するものである。

本発明を要約すれば、活性成分として、少なくとも１種
の式： ［式中、 Ｒ１はポリフルオロアルコキシ、２．２．．２トリフル
オロエチル、ペンタフルオロエチル、ターシャリーーブ
チル、トリメチルシリルまたはトリフルオロメチルチオ
を表わし、そしてＲ２およびＲ８は水素を表わすか、或
いは Ｒ１はポリフルオロアルコキシを表わし、Ｒ２は水素を
表わし、モしてＲ３はアルキル、アミノ、アルコキシ、
フェニル、フェニルアルキル、ジメチルアミノまたはジ
アルキルアミノアルキルチオを表わすか、或いは −Ｒ，はポリフルオロアルコキシを表わし、Ｒ２はアミ
ノを表わし、モしてＲ１は水素を表わし、 但し６−ドリフルオロメトキシー２−ベンゾチアゾール
アミンは除く１ の化合物、または該化合物と無機もしくは有機酸との塩
を含有している、グルタメートの影響に関連する医学的
症状の治療に有用な薬学的組成物である。

好適なポリフルオロアルコキシ基はトリフルオロメトキ
シ、ペンタフルオロエトキシ、２．２．２トリフルオロ
エトキシ、１．．１．２．２−テトラフルオロエトキシ
および２．２．３．３．３−ペンタフルオロプロポキシ
である。

６−トリフルオロメチルチオーおよび６−ドリフルオロ
メトキシー２−ベンゾチアゾールアミン以外の式（Ｉ）
の化合物は新規であり、そしてそれらも本発明の一部を
形成している。

６−ドリフルオロメチルチオー２−ベンゾチアゾールア
ミンはツルネル・オブシエチェイ・キミイ（Ｚｈ、　０
ｂｓｈｃｈ、　Ｋｈｉｍ、）、２２．２２１６（１９５
２）、（ケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅｍ、　Ａｂ
ｓｔ、）、４７．４７７１Ｃ）および３３（７）、２３
０１（１９６３）中に記されているが、この化合物に関
する薬学的性質は記されていない。

Ｒ１がポリフルオロアルコキシ、２．２．２−トリフル
オロエチル、ペンタフルオロエチルまたはターシャリー
ーブチルを表わし、そしてＲ２およびＲ３が水素を表わ
すか、或いは Ｒ１がポリフルオロアルコキシを表わし、Ｒ２が水素を
表わし、そしてＲ３がアルキル、ジメチルアミン、ジア
ルキルアミノアルキルチオ、アルコキシ、フェニルまた
はフェニルアルキルを表わす式（Ｉ）の化合物は、式： に３ ［式中、 Ｒ６、Ｒ２およびＲ５は上記と同じ意味を有する］ のアミンに対するアルカリ金属チオシアネートおよび臭
素の作用により、得られる。

この反応は一般的には、例えば酢酸の如き有機溶媒中で
２０°Ｃ付近の温度において、実施される。

アルカリ金属チオシアネートとしては、カリウムチオシ
アネートが好適に使用される。

式（Ｉ［）のアミン類は、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・
オーガニック・ケミストリイ（Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、）、２９、Ｉ（１９６４）、バイルスタイン
（Ｂｅｉ　１ｓｔｅｉｎ）、１２．１１６６、米国特許
３，９２０．４４４、米国特許２，４３６，１００、ド
イツ特許３，１９５，９２６、ドイツ特許２，６０６．
９８２およびヨーロッパ特許２０５，８２１並びに実施
例中に記されている方法の適用または応用により、製造
できる。

Ｒ１がトリメチルシリルを表わし、そしてＲ２およびＲ
８が水素を表わす式（Ｉ）の化合物は、６−プロモーベ
ンゾチアゾールアミンに対するブチルリチウムおよびク
ロロトリメチルシランの作用により得られた６−位置で
リチウム化されたＮ。

Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−２−ベンゾチアゾール
アミンのリチウム誘導体に対するクロロトリメチルシラ
ンの作用、並びにその後の生成した化合物の加水分解に
より、得られる。

これらの反応は、リチウム誘導体を分離せずに、例えば
ヘキサン、テトラヒドロフランまたはこれらの溶媒類の
混合物の如き不活性溶媒中で、−７０°Ｃ〜媒体の沸点
の間の温度において、実施される。

６−プロモーベンゾチアゾールアミンは、パイルスタイ
ン、２７．１８４に記されている方法の適用により、製
造できる。

Ｒ□がポリフルオロアルコキシを表わし、モしてＲ２が
アミノを表わし且つＲ３が水素を表わすか、或いはＲ２
が水素を表わし且つＲ３がアミノを表わす式（Ｉ）の化
合物は、式： に３ ［式中、 Ｒ１はポリフルオロアルコキシを表わし、モしてＲ２は
ニトロを表わし且つＲ３は水素を表わすか、或いはＲ２
は水素を表わし且つＲ５はニトロを表わすＪ の化合物の還元により、得られる。

この還元は一般的には、鉄および塩酸により例えばエタ
ノールまたはメタノールの如きアルコール中で溶媒の沸
点において、実施される。

弐（ＩＩＩ）の化合物は、対応する６−ボリフル第ロア
ルコキシー２−ベンゾチアゾールアミンのニトロ化およ
び２種の生成物の分離により、得られる。

このニトロ化は一般的には、硫酸／硝酸混合物によりＯ
′Ｃ付近の温度において、実施される。

６−ボリフルオロアルコキシー２−ベンゾチアゾールア
ミン類は、ツルネル・オブシェチェイ・キミイ、３３．
２３０１（１９６３）に記されている方法の適用または
応用により、得られる。

上記の種々の方法により得られる反応混合物は一般的な
物理的方法（蒸発、抽出、蒸留、結晶化、クロマトグラ
フィーなど）または化学的方法（塩生成など）に従い処
理される。

遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物は任意に、例えばアルコ
ール、ケトン、エーテルまたは塩素化された溶媒の如き
有機溶媒中での酸の作用により、無機または有機酸との
付加塩に転化させることができる。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類は有利な薬学的性
質を有する。それらはグルタメートの作用に関連する医
学的症状の治療において有用であり、そこでは該効果を
少なくとも部分的に抑制することが望ましい。それらは
グルタメート−誘発性痙牽の治療において活性であり、
そして痙牽現象、精神***症性疾病、並びに特に精神分
裂症、睡眠障害、脳虚血につながる現象およびグルタメ
ートが関与する神経症状、例えばアルツハイメル病、ハ
ンチングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびオリブ
橋小脳皮質萎縮、の欠落症状の治療および予防において
有用である。

グルタメート−誘発性痙撃に関する式（Ｉ）の化合物の
活性は、１．Ｐ、ラピン（ＬＡＰＩＮ）、ザ・ジャーナ
ル・オブ・ヌーラル・トランスミッション（Ｊ。

Ｎｅｕｒａｌ、　Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）、５４巻
、２２９−２３８（１９８２）の技術を基にした技術に
より測定され、グルタメートの脳室内注射はＲ，チャー
マツ１−　（ＣＨＥＲＭＡＴ）およびＰ、サイモン（Ｓ
［ＭＯＮ）、ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジイ
（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、（パリ）、６巻、４８
９−４９２（１９７５）の技術を基にした技術に従い実
施された。それらのＥＤ、。は、ｌｏｍｇ／ｋｇを越え
ない。

式（Ｉ）の化合物は低い毒性を有する。それらのＬＤ、
。は一般的には、ハッカネズミ中での腹腔内投与時には
、６０ｍｇ／ｋｇ以上である。

下記の化合物が特に有利である： ６−ペンタフルオ口エトキシ−２−ベンゾチアゾールア
ミン、 ６−タージャツー−ブチル−２−ベンゾチアゾールアミ
ン、 ６−ドリフルオロメトキシー２，５−ベンゾチアゾール
アミン、 ６−ドリフルオロメトキシー２．４−ベンゾチアゾール
アミン。

医学的使用のためには、式（Ｉ）の化合物はそのままで
または薬学的に許容可能な塩類の形状で、すなわちそれ
らの使用投与量において非毒性である形状で、使用でき
る。

薬学的に許容可能な塩類の例としては、無機または有機
酸類との付加塩類、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐
酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、安息香酸塩
、７マル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスル
ホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩および
メチレンビス（β−ヒドロキシ−ナフトエ酸塩）。

下記の実施例は本発明を説明するものである。

実施例１ 装置にアルゴンを流しながら、カリウムチオシアネート
（８，１５ｇ）を４−ペンタフルオロエトキシアニリン
（４，８ｇ）の酢酸（３５ｃｃ）中溶液に加え、そして
混合物を２０℃付近の温度において１０分間撹拌した。

それにより得られた溶液に、臭素（１，１ｃ　ｃ）の酢
酸（１０ｃｃ）中溶液を３５分間にわたり２２〜４２°
Ｃの間の温度において滴々添加し、その後、混合物を２
０°Ｃ付近の温度において２０時間撹拌した。反応混合
物を２８％強度アンモニア溶液（５０ｃ＋：）でアルカ
リ性にされている水および氷（２５０ｃｃ）の混合物に
注入し、そして酢酸エチル（全部で２５０　ｃ　ｃ）で
２回抽出した。沈澱が生じた後に、有機溶液を分離し、
蒸留水でｐＨ８となるまで洗浄し、硫酸マグネシラム上
で乾燥し、濾過し、そして５０℃において減圧下で（２
０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）蒸発させた。得られた
生成物（６，３ｇ）をクロマトグラフィーによりシリカ
カラム（６５０ｇ、粒子寸法二０゜０６３−０．２００
ｍｍ）上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（５０：
５０容量）混合物を溶離剤として用いて精製し、そして
沸騰しているシクロヘキサン（４００ｃｃ）中で再結晶
化させた。６ペンタフルオロエトキシー２−ベンゾチア
ゾールアミン（３，２５ｇ）、融点１５６°Ｃ１が得ら
れた。

４−ペンタフルオロエトキシアニリンは、Ｗ。

Ａ、シェパード、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニ
ック・ケミストリイ、２９．１（１９６４）により記さ
れている方法により製造できた。

実施例２ 工程は実施例１の如くであったが、酢酸（１５０ｃｃ）
で４−ターシャリー−ブチルアニリン（１４，９ｇ）、
カリウムチオシアネート（３８，８ｇ）および臭素（５
，１ｃｃ）から出発した。シリカカラム（７００ｇ、粒
子寸法：０．０６３−０．２００　ｍ　ｍ　）上でシク
ロヘキサン／酢酸エチルの（４０：６０容量）混合物を
溶離剤として用いて精製しそして沸騰しているシクロヘ
キサン（４５０ｃｃ）中で再結晶化させた後に、６−タ
ージャジー−ブチル−２−ベンゾチアゾールアミン（１
２゜２ｇ）、融点１４６°Ｃ１が得られた。

４−ターシャリー−メチルアニリンは、パイルスタイン
Ｆ２．１１６６中に記されている方法に従い製造できた
。

実施例３ 工程は実施例１の如くであったが、酢酸中で４（２，２
，２−トリフルオロエトキシ）アニリン、カリウムチオ
シアネートおよび臭素から出発して、６−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）−２−ベンゾチアゾールアミ
ン、融点１３４°Ｃ１が得られＩこ。

４−（２，２，２−１リフルオロエトキシ）アニリンは
、米国特許３，９２０，４４４中に記されている方法に
従い製造できた。

実施例４ 装置に窒素を流しそして撹拌しながら、ｎ−ブチルリチ
ウムのヘキサン中１．６Ｍ溶液（４６ｃｃ）を、−７０
°Ｃに冷却されている６−ブロモ−２＝ベンゾチアゾー
ルアミン（６，８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（ｌｏ
ｏｃｃ）中溶液に加えた。温度を自然に約０°Ｃに上昇
させ、そしてクロロトリメチルシラン（９，３ｃｃ）の
無水テトラヒドロフラン（ｌ　Ｏｃ　ｃ）中溶液を加え
た。混合物を２０℃付近の温度に戻した後に、それを１
時間３０分にわたり還流させた。次にそれを約−１Ｏ°
Ｃに冷却し、その後、同じｎ−ブチルリチウム溶液の一
部（１９ｃｃ）を加え、そして温度を自然に約０°Ｃに
上昇させた。得られた淡赤色溶液にクロロトリメチルシ
ラン（４，７ｃｃ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｃ
ｃ）中溶液を加え、そして温度を自然に約２０°Ｃに上
昇させた。温度を２０°Ｃ付近の温度に戻した後に、温
度を２５°Ｃ以下に保ちながら反応混合物を水（ｌｏｏ
ｃｃ）に注入し、そして混合物をアンモニア溶液でアル
カリ性とした。低い方の水相をジクロロメタン（全部で
２００　ｃ　ｃ）で４回抽出し、有機相を一緒にし、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして４０℃にお
いて減圧下で（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）蒸発
させた。得られた橙色の油（１０，１ｇ）をシリカカラ
ム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（４０：６０
容量）ｆｆｌ物を溶離剤として用いて２回クロマトグラ
フィーにかけた。それにより白色固体（０，５５ｇ）が
回収され、その固体を石油エーテル（４０６５℃Ｘｌ０
ｃｃ）と共に粉砕して、排水および減圧下（１ｍｍＨｇ
　；　０１３ｋＰａ）での５０℃における２時間の乾燥
後に、６−ドリメチルシリルー２−ベンゾチアゾールア
ミン（０，４５ｇ）、融点１４０’Ｏ，が得られた。

６−ブロモ−２−ベンゾチアゾールアミンは、パイルス
タイン２７．１８４中に記されている方法に従い製造で
きた。

実施例５ 工程は実施例１の如くであったが、酢酸中（３０ｃｃ）
で４−トリフルオロメチルチオアニリン（３，８５ｇ）
、カリウムチオシアネート（７ｇ）および臭素（ｌｃ’
ｃ）から出発した。淡褐色の粗製生成物を酢酸（２５０
ｃｃ）中に８０°Ｃにおいて加え、そして得られた溶液
を脱色用の木炭（０，４ｇ）で処理し、そして濾過した
。濾液を約ｌＯ°０に冷却し、水（１５０ｃｃ）で希釈
し、そして２８％強度アンモニア溶液（４００ｃｃ）で
アルカリ性とした。

得られた沈澱を排水し、空気中で乾燥し、そしてシクロ
ヘキサン（２５０ｃｃ）およびイソプロピルエーテル（
３０ｃｃ）の混合物中で再結晶化させた。

６−ドリフルオロメチルチオー２−ベンゾチアゾールア
ミン（２，９ｇ）、融点１５５℃、が得られた。

４−トリフルオロメチルチオアニリンは、米国特許２，
４３６．１００中に記されている方法に従い製造できた
。

実施例６ 工程は実施例１の如くであったが、酢酸中（１２ｃｃ）
で４−トリフルオロメトキシ−２−メチルアニリン（０
，６５ｇ）、カリウムチオシアネー１−（１，３ｇ）お
よび臭素（０，３５ｃ　ｃ）から出発した。シリカカラ
ム（２００ｇ、粒子寸法：０．０６３−０．２００ｍｍ
）上でシクロヘキサン／酢酸エチルの（５０：５０容量
）混合物を用いて精製し、得られた白色固体（０，６５
ｇ）をシクロヘキサン（２０ｃｃ）中で粉砕し、排水し
、そして６０°Ｃにおいて減圧下で（］ｍｍＨｇ　；　
０．１３ｋＰａ）乾燥して、４−メチル−ロートリフル
オロメトキシ２−ベンゾチアゾールアミン（０，６ｇ）
、融点１６２°Ｃ１が得られた。

４−トリフルオロメトキシ−２−メチルアニリンは、ド
イツ特許３，１９５．９２６中に記されている方法に従
い製造できた。

実施例７ ロートリフルオロメトキシー５−ニトロ−２ベンゾチア
ゾールアミン（７，２ｇ）、エタノール（２５ｃｃ）、
水（２５ｃｃ）、鉄粉（８，７ｇ）および濃塩酸（ｃｌ
　＝　１．１９Ｘ１．ｌ　ｃ　ｃ）を２時間にわたり加
熱還流させた。２０°Ｃ付近の温度に戻した後に、混合
物を２８％強度アンモニア溶液（１０ｃ　ｃ）でアルカ
リ性とし、そして酢酸エチル（全部で３５０ｃｃ）で４
回抽出した。有機溶液を５０°Ｃにおいて減圧下で（２
０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）蒸発させた。得られた
生成物（６，４ｇ）をクロマトグラフィーによりシリカ
カラム（８００ｇ、粒子寸法：　０．０６３−０．２０
０ｍｍ）上でシクロヘキサン／酢酸エチルの（９０：１
０容量）混合物を用いて精製し、そしてトルエン（３２
０ｃｃ）中で再結晶化させた。６−トリフルオロメトキ
シー２．５−ベンゾチアゾールジアミン（４ｇ）、融点
１７５°Ｃ１が得られた。

６−ドリフルオロメトキシー５−ニトロ−２ベンゾチア
ゾールアミンは下記の方法で製造できた：濃硫酸（ｄ＝
１．８３０２０ｃｃ）および濃硝酸（ｄ　＝　１．４２
Ｘｌ　Ｏｃ　ｃ）から製造された約５°Ｃに冷却されて
いる硫酸／硝酸混合物を機械的に撹拌しながら、−１０
０に冷却されている６−ドリフルオロメトキシー２−ベ
ンゾチアゾールアミン（１１，７ｇ）に滴々添加した。

添加中（２５分間）、反応混合物の温度を５°Ｃ以下に
保ち、そして添加が完了した後に撹拌を０°Ｃ〜２°Ｃ
の間で３０分間続けた。反応生成物を次に水および氷の
混合物（１５０ｃ　ｃ）に注入し、そして生成した混合
物を２８％強度アンモニア溶液（７５ｃｃ）でアルカリ
性とした。６−ドリフルオロメトキシー５−二トロ２−
ベンゾチアゾールアミンおよび６−ドリフルオロメトキ
シー４−ニトロ−２−ベンゾチアゾールアミンの混合物
である得られた黄色沈澱を排水した。シリカカラム（Ｌ
ｋｇ％粒子寸法二０．０６３　０．２００ｍｍ）上でシ
クロヘキサン／酢酸エチルの（６０：４０容量）混合物
を用いてクロマトグラフィーにかけた後に、６−ドリフ
ルオロメトキシー５−ニトロ−２−ベンゾチアゾールア
ミン（９，４５ｇ）、融点２６０℃、および６−ドリフ
ルオロメトキシー４−二トロー２−ベンゾチアゾールア
ミン（０，９ｇ）、融点２６０℃以上［Ｒｆ＝０．２８
、シリカゲル上での＊ｍクロマトグラフィー、溶媒ニジ
クロヘキサン／酢酸エチルの（５０：５０容量）］が得
られた。

６−ドリフルオロメトキシー２−ベンゾチアゾ−ルアミ
ンは、Ｌ、Ｍ、ヤグボルスキイ他、ツルネル・オブシエ
チェイ・キミイ、３３．２３０１（１９６３）により記
されている方法に従い製造できた。

実施例８ 工程は実施例７の如くであったが、６−ドリフルオロメ
トキシー４−二トロー２−ベンゾチアゾールアミン、鉄
粉、濃塩酸および５０％（容量／容量）の水含有量を有
するエタノールから出発した。シリカカラム上で酢酸エ
チルおよびシクロヘキサンの（１０：９０容量）混合物
を溶離剤として用いて精製した後に、白色固体（１，５
ｇ）が回収され、その固体をトルエン（１３０ｃｃ）中
で再結晶化させて、６−トリフルオロメトキシー２゜４
−ベンゾチアゾールジアミン（１ｇ）、融点２０６°Ｃ
１を得た。

実施例９ 工程は実施例１の如くであったが、４−（１，１゜２．
２−テトラフルオロエトキシ）アニリン（１０ｇ）、カ
リウムチオシアネート（１８，５ｇ）、臭素（２，４ｃ
ｃ）および酢酸（８０ｃｃ）から出発した。

シリカカラム（１ｋｇ、粒子寸法＋０．０６３−０゜２
００　ｍｍ）上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（
５０：５０容量）混合物を用いて精製し、そしてトルエ
ン（２２ｃｃ）中で再結晶化させた後に、白色固体（１
，５ｇ）が回収され、その固体をトルエン（１３０ｃｃ
）中で再結晶化させて、６−（１，１，２，２−テトラ
フルオロエトキシ）−２−ベンゾチアゾールアミン（２
ｇ）、融点１６１　ｇｌが得られた。

１−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）アニ
リンは、Ｗ、Ａ、シェパード、ザ・ジャーナル・オブ・
ザ・オーガニック・ケミストリイ、２９．１（１９６４
）により記されている方法に従い製造できた。

実施例１０ カリウムチオシアネート（２，３ｇ）を４−（２゜２．
２−）リフルオロエチル）アニリン（２，１ｇ）の酢酸
（２５ｃｃ）中溶液に加え、そして混合物を２０°Ｃ付
近の温度において１０分間撹拌した。それにより得られ
た溶液に、臭素（０，６ｃｃ）の酢酸（３０ｃｃ）中溶
液を３５分間にわたり２０℃〜３５°Ｃの間の温度にお
いて滴々添加した。混合物を次に２０℃付近の温度にお
いて１６時間撹拌した。反応混合物を水および氷の混合
物（１５０ＣＣ）に注入し、２８％強度アンモニア溶液
（３５ｃｃ）でアルカリ性とし、そして酢酸エチル（全
部で１７０ｃｃ）で３回抽出した。沈澱が生じた後に、
有機溶液を分離し、蒸留水でｐＨ８となるまで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして５０°Ｃ
において減圧下で（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）蒸発
させた。第一のシリカカラム上でシクロヘキサン／酢酸
エチルの（５０：５０容量）混合物を用いて精製した後
に、ベージュ色の固体（１，７ｇ）、融点１７５°Ｃ１
が得られ、この固体をシリカ上でこの場合にはジクロロ
メタンおよび酢酸エチルの（５０：５０容量）混合物を
用いてクロマトグラフィーにかけて、６−（２，２゜２
−トリフルオロエチル）−２−ベンゾチアゾールアミン
（０，８ｇ）、融点１８６°ｃ１がそれにより回収され
た。

４−（２，２，２〜トリフルオロエチル）アニリンは下
記の方法で製造できた８１０％のパラジウムを含有して
いるパラジウム処理された木炭（０，１７ｇ）を４−（
２，２，２−トリフルオロエチル）ニトロベンゼン（３
，８ｇ）のエタノール（２０ｃｃ）中溶液に加え、そし
てヒドラジン水和物（１，８ｃｃ）のエタノール（ＩＯ
ｃｃ）中溶液を撹拌しながら２０分間にわたり滴々添加
し、混合物を次に１５分間還流させ、そして温度を約２
０°Ｃに戻した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で（２０
ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）２回濃縮し、水（３０ｃｃ）
を加え、そして混合物を酢酸エチル（全部で２００ｃｃ
）で抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、減圧下で（２０ｍｍＨｇ；　２．７ｋＰａ）
蒸発させ、そして蒸発残渣をクロマトグラフィーにより
シリカカラム上でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（
７０：３０容量）混合物を溶離剤として用いて精製した
。４−（２，２，２−４リフルオロエチル）アニリン（
２，３ｇ）が黄色の油状で得られ、それを環化段階で直
接使用した。

４−（２，２，２−１，リフルオロエチル）ニトロベン
ゼンは、Ｓ、Ａ、アクア（ＦＵＱＵＡ）他、ザ・ジャー
ナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリイ、３０．
１０２７（１９６５）、Ｌ、Ｍ、ヤグポルスキイ他、シ
ンセシス（Ｓｙｎｔｅｓ　ｉｓ）、（１１）、９３２（
１９８０）、Ｉ４クマダキ（ＫＵＭＡＤＡＫ　Ｉ　）他
、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミスト
リイ、デ３，３６３７（１９８８）により記されている
方法に従い製造できた。

実施例１１ 工程は実施例１の如くであったが、酢酸（１５０ｃｃ）
で４−ペンタフルオロエチルアニリン（１４，６ｇ）、
カリウムチオシアネー）（１４ｇ）および臭素（３，６
ｃｃ）から出発した。シリカカラム上でシクロヘキサン
および酢酸エチルの（５０：５０容量）混合物を溶離剤
として用いて精製した後に、黄色固体（１７ｇ）が得ら
れ、その固体をエチルエーテル中に溶解されている塩酸
の作用により塩酸塩に転化させた。得られた沈澱（１６
ｇ）をアセトン（１００ｃｃ）およびエタノール（６０
ｃｃ）の混合物中で再結晶化させた。

６−ベンタフルオロエチルー２−ベンゾチアゾールアミ
ン塩酸塩（３，８ｇ）、融点１９１ｇ、が得られた。

４−ペンタフルオロエチルアニリンは、ドイツ特許２，
６０６，９８２中に記されている方法に従い製造できた
。

実施例１２ 工程は実施例１の如くであったが、２−ジメチルアミノ
−４−トリフルオロメトキシアニリン（２ｇ）、酢酸（
３０ｃｃ）中に溶解されているカリウムチオシアネート
（３，５ｇ）および臭素（１，４５ｇ、０．４７ｃｃ）
から出発した。この温度において撹拌を１２時間続けた
。混合物を８０°０において減圧下で（２０ｍｍＨｇ　
；　２．７ｋＰａ）蒸発乾固させた。得られた残渣を水
（１００ｃｃ）中に加え、そして濃水酸化ナトリウム（
ＩＯＮ）を用いてｐＨを９−１０とした。酢酸エチル（
２ｘ　５０ｃｃ）で抽出し、−緒にした相を水（２Ｘ２
０ｃｃ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして４０°Ｃにおいて減圧下で（２０ｍｍＨｇ　；　
２゜７に７Ｐａ）蒸発乾固すると、褐色の油が単離され
、その油をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカ
カラム上で窒素流の下で中程度の圧力下で（０，５，−
１，５バール）ジクロロメタン／メタノールの（９９：
ｌ容量）混合物を溶離剤として用いて精製した。固体を
単離し、それをエチルエーテル（３０ｃｃ）中に溶解さ
せ、そしてエーテル性塩化水素（６，２Ｎ）を沈澱が完
了するまで加えた。それにより、４−ジメチルアミノ−
６−ドリフルオロメトキシー２−ベンゾチアゾールアミ
ン（０，７ｇ）が二塩酸塩の形状で単離された。融点、
１８４°Ｃ０ ２−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメトキシアニリ
ンは下記の方法で製造できた：２−ジメチルアミノ−６
−ドリフルオロメトキシアセトアニリド（１９ｇ）およ
び水（４０ｃｃ）中に溶解されている濃塩酸（１０ＮＸ
４０　ｃ　ｃ）を２時間にわたり８０℃に加熱した。水
（８０ｃｃ）の添加後に、濃水酸化ナトリウム（ＩＯＮ
）を用いてｐＨ１１とし、そして酢酸エチル（２Ｘ１０
０ｃｃ）で抽出すると、褐色の油状の２−ジメチルアミ
ノ−４−トリフルオロメトキシアニリン（２ｇ）が単離
され　Ｉこ　。

２−ジメチルアミノ−６−トリフルオロメトキシアセト
アニリドは下記の方法で製造できたニジアノホウ水素化
ナトリウム（６，１ｇ）を撹拌しなから２０°Ｃ付近の
温度において１時間にわたり酢酸（１２０ｃｃ）中に溶
解されている２−アミノ−６−トリフルオロメトキシー
アセトアニリド（４゜６８ｇ）およびバラホルムアルデ
ヒド（６ｇ）に加えた。混合物を２０°Ｃ付近の温度に
おいて１２時間撹拌した。この温度に冷却し、水（１２
０ｃｃ）を添加し、濃水酸化ナトリウム（ＩＯＮ）でｐ
Ｈ９に中和し、酢酸エチル（２Ｘ２００ｃｃ）で抽出し
、油を単離し、その油をシリカカラム上で中程度の窒素
圧力下で（０，５−１，５バール）ジクロロメタンを溶
離剤として用いて精製した。黄色の油状の２−ジメチル
アミン−ロートリフルオロメトキシアセトアニリドがそ
れにより単離された。

２−アミノ−６−トリフルオロメトキシーアセトアニリ
ドは下記の方法で製造できたニジオキサン（２００ｃｃ
）および水（１５０ｃｃ）の混合物中に溶解されている
２−ニトロ−６−トリフルオロメトキシアセトアニリド
（１３，２ｇ）およびジチオン酸ナトリウム（３４−８
ｇ）を撹拌しながら６５℃の温度に１時間にわたり加熱
した。２０°Ｃ付近の温度に冷却し、水（ｌｏＯｃｃ）
を添加し、酢酸エチル（２５０ｃｃ）で抽出し、そして
硫酸マグネシウム上で乾燥した後に、２−アミノ−６−
トリフルオロメトキシーアセトアニリド（５，７ｇ）、
融点８０°Ｃ１が単離された。

２−ニトロ−６−トリフルオロメトキシアセトアニリド
は下記の方法で製造できた：濃硫酸（ｌＯＮ０７５５　
ｃ　ｃ）を０°Ｃの温度におイテ激しく撹拌しなから４
−トリフルオロメトキシアセトアニリド（２１９ｇ）に
加えた。２０°Ｃ付近の温度における２時間の撹拌後に
、濃硫酸（１０Ｎ０２４５ｃｃ）および濃硝酸（１１Ｎ
）（６４ｃ　ｃ）の混合物を１０℃の温度において１時
間にわたり加えた。

反応混合物を２０℃付近の温度において１２時間撹拌し
た。水（２，５リツトル）をこの溶液に５℃の温度にお
いて加えた。それにより生成した褐色の固体をフラッシ
ュクロマトグラフィーによりシリカカラム上で窒素流の
下で中程度の圧力下で（０，５−１，５バール）ジクロ
ロメタンを溶離剤として用いて精製した。それにより、
２−ニトロ−６−トリフルオロメトキシアセトアニリド
（１１゜８ｇ）、融点６３℃、が単離された。

４−トリフルオロメトキシアセトアニリドは、Ｗ、Ａ、
シェパード、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック
・ケミストリイ、−λ９（１）、Ｌ１９６４により記さ
れている方法に従い製造できた。

実施例Ｉ３ 工程は実施例Ｉの如くであったが、２−（３ジメチルア
ミノエチルチオ）−４−）リフルオロメトキシアニリン
（４ｇ）、酢酸中に溶解されているカリウムチオシアネ
ート（５，５ｇ）および臭素（２，２８ｇ、　０．７３
　ｃ　ｃ）がら出発した。この温度において撹拌を１２
時間続けた。混合物を８０℃において減圧下で（２０ｍ
ｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）蒸発乾固させた。得られた
残液を水（１０ｃ　ｃ）中に加え、そして濃水酸化ナト
リウム（ＩＯＮ）を用いてｐＨを９−１０とした。酢酸
エチル（２Ｘ５０ｃｃ）で抽出し、−緒にした相を水（
２Ｘ　５０ｃｃ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして４０°Ｃにおいて減圧下で（２０ｍｍＨ
ｇ；２．７ｋＰａ）蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィーによりシリカカラム上で窒素流の下で中
程度の圧力下で（０，５−１，５バール）精製し、そし
てイソプロピルエーテル（４０ｃｃ）中で再結晶化させ
た。それにより、４−（３−ジメチルアミノエチルチオ
）−６−ドリフルオロメトキシー２−ベンゾチアゾール
アミン（３，２ｇ）、融点１２３°Ｃ１が得られた。

２〜（３−ジメチルアミノエチルチオ）−４−）リフル
オロメトキシアニリンは下記の方法で製造できた＝６−
ドリフルオロメトキシー２−ベンゾチアゾールアミン（
４−７ｇ）および水（２５ｃｃ）中に溶解されている水
酸化カリウム（１４ｇ）を撹拌しながら１２時間にわた
り還流させた。溶液を次に２０°Ｃ付近の温度に冷却し
、そして（２−クロロエチル）ジメチルアミン塩酸塩（
２，９ｇ）を加えた。溶液を３時間にわたり５０°Ｃの
温度にし、そして次に２０°Ｃ付近の温度に冷却した。

水（５０ｃｃ）を力Ｕえ、そして混合物を酢酸エチル（
２×５０ｃｃ）で抽出した。有機相を一緒にし、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、モして４０°Ｃにおいて減圧下
で（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）濃縮乾固した。

得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによりシ
リカカラム上で窒素流の下で中程度の圧力下で（０，５
−１，５バール）ジクロロメタン／メタノールの（９５
：５容量）混合物を溶離剤として用いて精製した。２−
（３−ジメチルアミノエチルチオ）−４−トリフルオロ
メトキシアニリン（４ｇ）が得られた。

６−ドリフルオロメトキシー２−ベンゾチアゾールアミ
ンは、Ｌ、Ｍ、ヤグポルスキイ他、ツルネ＝３６ ル・オブシェチェイ・キミイ、３３，２３０１（１９６
３）により記されている方法に従い製造できた。

実施例１４ カリウムチオシアネート（４，２７ｇ）を４−（２゜２
．３．３．３−ペンタフルオロプロポキシ）アニリン（
２，６５ｇ）の酢酸（２５ｃｃ）中溶液に加え、そして
混合物を２０°ｃ付近の温度において１０分間撹拌した
。それにより得られた溶液に臭素（０゜５６ｃｃ）の酢
酸（５ｃｃ）中溶液を３５分間にわたり２２°Ｃ〜３５
℃の間の温度において滴々添加し、そして混合物を次に
２０°Ｃ付近の温度において１６時間撹拌した。反応混
合物を水および氷の混合物（１５０ｃｃ）に注入し、２
８％強度アンモニア溶液（３５ｃｃ）でアルカリ性とし
、そして酢酸エチル（全部で１７０ｃｃ）で３回抽出し
た。沈澱が生じた後に、有機溶液を分離し、蒸留水でｐ
Ｈ８とし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そし
て５０°Ｃにおいて減圧下で（２０ｍｍＨｇ；２．７ｋ
Ｐａ）蒸発させた。得られた生成物（３，２ｇ）をクロ
マトグラフィーによりシリカカラム（２５０ｇ、粒子寸
法：０．０６３−０．２００ｍｍ）上でシクロヘキサン
および酢酸エチルの（５０：５０容量）混合物を溶離剤
として用いて精製し、そしてトルエン（１５ｃ　ｃ）中
で再結晶化させた。６−（２，２，３，３，３−ペンタ
フルオロプロポキシ）−２−ベンゾチアゾールアミン（
１゜２７ｇ）、融点１４７°Ｃ１が得られた。

４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ
）アニリンはヨーロッパ特許２０５．８２１中に記され
ている方法に従い製造できた。

実施例１５ 工程は実施例１の如くであったが、２−メトキシ−４−
トリフルオロメトキシアニリン（３，３ｇ）、酢酸（５
０ｃｃ）中に溶解されているカリウムチオシアネート（
６，２ｇ）および臭素（２，５４ｇ、０．８ｃｃ）から
出発した。混合物を８０℃において減圧下で（２０ｍｍ
Ｈｇ　；　２．７ｋＰａ）蒸発乾固した。得られた残渣
を水（ｌｏｃ−ｃ）中に加え、そして濃水酸化ナトリウ
ム（ＩＯＮ）を用いてｐＨを９−１０にした。酢酸エチ
ル（２Ｘ　５０ｃｃ）で抽出し、−緒にした相を水（２
Ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして４０℃において減圧下で（２０ｍｍＨｇ　；
　２゜７ｋＰａ）蒸発乾固した後に、４−メトキシ−６
−ドリフルオロメトキシー２−ベンゾチアゾールアミン
（３，６ｇ）、融点１９５°Ｃ１が単離された。

２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシアニリンは下
記の方法で製造できた：水（１２０ｃｃ）およびジオキ
サン（１２０ｃｃ）の混合物中に溶解されているＮ−（
２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−
ターシャリー−ブチルカルボキサミド（３，９ｇ）およ
び濃塩酸（１２Ｎ８４０ｃｃ）を１２時間にわたり加熱
還流させた。濃水酸化ナトリウム（ＩＯＮ）を用いてｐ
Ｈ１１に中和しそして酢酸エチル（２Ｘ１００ｃｃ）で
抽出した後に、褐色の油状の２−メトキシ−４−トリフ
ルオロメトキシアニリン（３，３ｇ）単離された。

Ｎ−（２−メトキシ−４−トリフルオロメトキシフェニ
ル）−ターシャリー−プチル力ルポキサミドは下記の方
法で製造できた：テトラヒドロフラン（１００ｃｃ）中
に溶解されているＮ−（２ヒドロキシ−４−トリフルオ
ロメトキシフェニル）−ターシャリーープチル力ルポキ
サミド（１０，８ｇ）を２０℃付近の温度においてテト
ラヒドロフラン（２０ｃｃ）中に溶解されている液体パ
ラフィン５０％強度分散液中の水素化ナトリウム（２，
２５ｇ）に加えた。溶液を２０℃付近の温度において１
時間撹拌し、そして次にヨウ化メチル（６，６４ｇ）を
加えた。溶液を２０℃付近の温度において１２時間撹拌
した。水（１５０ｃｃ）を添加し、酢酸エチル（２００
ｃｃ）で抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして減圧下で（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰ
ａ）濃縮した後に、油が単離され、この油をフラッシュ
クロマトグラフィーによりシリカカラム上で窒素流の下
で中程度の圧力下で（０，５−１，５バール）シクロヘ
キサンおよび酢酸エチルの（９５：５容量）混合物を溶
離剤として用いて精製した。油状のＮ−（２−メトキシ
−４−トリフルオロメトキシフェニル）−ターシャリー
−ブチルカルボキサミド（３，９ｇ）が単離された。

Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメトキシフェ
ニル）−ターシャリー−ブチルカルボキサミドは下記の
方法で製造できた：ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１
．６Ｍ０８６　ｃ　ｃ）を９０分間にわたり０°Ｃにお
いて撹拌しながらテトラヒドロフラン（２００ｃｃ）中
に溶解されているＮ−（４トリフルオロメトキシフエニ
ル）−ターシャリーープチルカルポキサミド（２６，１
ｇ）に加えた。

混合物を０℃の温度において３時間撹拌した。ホウ酸ト
リブチル（８６ｃｃ）を次に１５分間にわたり加え、そ
して混合物を撹拌しなから０℃にさらに１５分間放置し
た。塩酸（Ｉ　ＮＸ３２０　ｃ　ｃ）を２０℃付近の温
度において添加した後に、溶液を撹拌しながら１２時間
放置した。エチルエーテル（１００ｃｃ）で抽出しそし
て２０°Ｃにおいて減圧下で（２０ｍｍＨｇ　；　２．
７ｋＰａ）濃縮乾固した後に、得られた残渣をテトラヒ
ドロフラン（２００ｃｃ）中に溶解させた。２０℃付近
の温度において、過酸化水素（１１Ｏ容量、３０％Ｘ１
ｌＯｃｃ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（ｌｏｃｃ）
の混合物を加えた。この溶液を次に１時間にわたり５０
℃に加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（ｌｏ
ｏｃｃ）中に加えた。チオ硫酸ナトリウム（２Ｘ１００
ｃｃ）で洗浄され次に水（１００ＣＣ）で洗浄されたこ
の有機相を４０°Ｃにおいて減圧下で（２０ｍｍＨｇ　
；　２．７ｋＰａ）濃縮乾固した。それにより、Ｎ−（
２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）
−ターシャリーープチル力ルポキサミド（７，８ｇ）、
融点１７２℃、が得られた。

Ｎ−（４−）リフルオロメトキシフェニル）−ターシャ
リーープチルカルポキサミドは下記の方法で製造できた
：塩化ピバロイル（３６，２ｇ）を５０Ｃ付近の温度に
おいて撹拌しながらトルエン（３００ｃｃ）中に溶解さ
れている４−トリフルオロメトキシ−アニリン（５３，
１ｇ）に加えた。反応混合物を２０℃付近の温度におい
て４８時間撹拌した。それにより、Ｎ−（４−１−リフ
ルオロメトキシフェニル）−ターシャリー−ブチルカル
ボキサミド（３９ｇ）、融点１０８℃、が単離された。

実施例Ｊ６ 工程は実施例１の如くであったが、２−フェニル−４−
トリフルオロメトキシアニリン（１，４ｇ）、酢酸（１
５ｃｃ）中に溶解されているカリウムチオシアネート（
２，１ｇ）、および臭素（０，８８ｇ５０．２８ｃｃ）
から出発した。撹拌をこの温度において１２時間保った
。混合物を８０°Ｃにおいて減圧下で（２０ｍｍＨｇ　
；　２．７ｋＰａ）蒸発させた。得られた残渣を水（１
０ｃｃ）中に加え、そして濃水酸化ナトリウム（ＩＯＮ
）を用いてｐＨを９−１０とした。酢酸エチル（２ＸＩ
００ｃｃ）で抽出し、−緒にした有機相を水（２Ｘ５０
ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、４０°
Ｃにおいて減圧下で（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ
）蒸発乾固した後に、４−フェニル−６−ドリフルオロ
メトキシー２−ベンゾチアゾールアミン（１゜１ｇ）、
融点１６８℃、が単離された。

２−フェニル−４−トリフルオロメトキシアニリンは下
記の方法で製造できた：Ｎ−（２−フェニル−４−トリ
フルオびメトキシフェニル）アセトアミド（１−２ｇ）
およびジオキサン（５０ｃｃ）中に溶解されている水酸
化ナトリウム（２Ｎ０５０ｃｃ）を１２時間還流させた
。水（５０ｃｃ）を添加し、酢酸エチル（２Ｘ１００ｃ
ｃ）で抽出し、そして４０℃において減圧下で（２０ｍ
ｍＨｇ；２．７ｋＰａ）蒸発乾固した後に、橙色の油状
の２−フェニル−４−トリフルオロメトキシアニリン（
１，４ｇ）が単離された。

Ｎ−（２−フェニル−４−トリフルオロメトキシフェニ
ル）アセトアミドは下記の方法で製造できた：メタノー
ル（２，５ｃｃ）中に溶解されているジヒドロキシフェ
ニル−ポラン（０，７４ｇ）を窒素下で２５℃において
、Ｎ−（２−ブロモ−４＝トリフルオロメトキシフエニ
ル）アセトアミド（１，５ｇ）およびテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０，２ｇ）のトルエ
ン（１０ｃｃ）中混合物に滴々添加した。この溶液を８
０℃にし、そして２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（５ｃｃ）を
加えた。

混合物を８０℃で６時間撹拌した。冷却後に、酢酸エチ
ル（２ＸｌＯｃｃ）で抽出し、有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして４０°Ｃにおいて減圧下で（２０
ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）蒸発乾固した後に、油が
単離され、この油をフラッシュクロマトグラフィーによ
りシリカカラム上で窒素流の下で中程度の圧力下で（０
，５−１，５バール）シクロヘキサンおよび酢酸エチル
の（７５：２５容量）混合物を溶離剤として用いて精製
した。Ｎ−（２−フェニル−４−トリフルオロメトキシ
フェニル）アセトアミド（１，３ｇ）、融点９４℃、が
単離された。

Ｎ−（２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル
）アセトアミドは下記の方法で製造できた：臭素（８ｇ
、　２−Ｂ　ｃ　ｃ）を５５°Ｃにされた酢酸（１１０
ｃｃ）中に溶解されている４−トリフルオロメトキシ−
アセトアニリド（ｌ１ｇ）の混合物に加えた。反応混合
物を６時間にわたり５５℃に加熱し、冷却し、そして水
／水混合物（１リツトル）に加えた。それにより、Ｎ−
（２−ブロモ−４トリフルオロメトキシフェニル）アセ
トアミド（１４ｇ）、融点１２３°Ｃ１が直接単離され
た。

４−トリフルオロメトキシ−アセトアニリドは、Ｗ、Ａ
　、シェパード、ザ・ジャーナル・オプーザ・オーガニ
ック・ケミストリイ、２９（１）、１（１９６４）によ
り記されている方法に従い製造できＩこ　。

実施例１７ 工程は実施例１の如くであったが、２−ベンジル−４−
トリフルオロメトキシアニリン（１，５ｇ）、酢酸（１
５ｃｃ）中に溶解されているカリウムチオシアネート（
２，１ｇ）、および臭素（０，８８ｇｓ　Ｏ−２８ｃ　
ｃ）から出発した。混合物を８０℃において減圧下で（
２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）蒸発乾固した。得ら
れた残渣を水（１０ｃｃ）中に加え、そして濃水酸化ナ
トリウム（ＩＯＮ）を用いてｐＨを９−ＩＯにした。酢
酸エチル（２Ｘ１００ｃｃ）で抽出し、−緒にした有機
相を水（２×５０ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして４０℃において減圧下で（２０ｍｍＨ
ｇ；２．７ｋＰａ）蒸発乾固した後に、４−ベンジル６
−ドリフルオロメトキシー２−ベンゾチアゾールアミ７
（１，３ｇ）、融点１７５°ｃ１カ単離すれた。

２−ベンジル−４−トリフルオロメトキシアニリンは下
記の方法で製造できた：水（３５ｃｃ）中に溶解されて
いるＮ−（２−ベンジル−４−トリフルオロメトキシフ
ェニル）−ターシャリーープチル力ルポキサミド（１，
７ｇ）および濃塩酸（１２Ｎ０２２　ｃ　ｃ）を１２時
間にわたり加熱還流させた。濃水酸化ナトリウム（ＩＯ
Ｎ）を用いてｐＨ１１に中和し、酢酸エチル（２Ｘ５０
ｃｃ）で抽出し、そして４０°Ｃにおいて減圧下で（２
０ｍｍＨｇ；２．７ｋＰａ）蒸発乾固した後に、橙色の
油状の２−ベンジル−４−トリフルオロメトキシアニリ
ン（，１−５ｇ）が単離された。

Ｎ−（２−ベンジル−４−トリフルオロメトキシフェニ
ル）−ターシャリーープチルカルポキサミドは下記の方
法で製造できた二二硫化炭素（９６ｃｃ）中に溶解され
ているＮ−（２−ヒドロキシフエニルメチルー４−トリ
フルオロメトキシフェニル）−ターシャリーーブチル力
ルボキサミド（ＩＩｇ）を３０〜３４℃の間の温度にお
いて、二硫化炭素（２４ｃｃ）中に溶解されている液体
パラフィン５０％分散液中の水素化ナトリウム（１，Ｌ
ｇ）の混合物に滴々添加した。溶液を２５°Ｃで１時間
放置し、そしてヨウ化メチル（４２，６ｇ、１９ｃｃ）
を滴々添加した。混合物を２５℃で一夜放置した。飽和
塩化アンモニウム溶液（１５０ｃｃ）を添加し、ジクロ
ロメタン（１００ｃｃ）で抽出し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして減圧下で（２０ｍｍＨｇ　；　２
．７ｋＰａ）濃縮して、黄色の油（３，４ｇ）を単離し
た。この油を直接トルエン（２５ｃｃ）中にアゾビスイ
ソブチロニトリル（０，０７ｇ）と共に溶解させ、そし
て混合物を８０°Ｃにした。水素化トリブチル錫（８ｃ
ｃ）を窒素下で滴々添加した。溶液を８５°Ｃで４５分
間放置した。３０°Ｃにおいて減圧下で（２０ｍｍＨｇ
　；２．７ｋＰａ）蒸発乾固した後に、得られた残渣を
フラッシュクロマトグラフィーによりシリカ力ラム上で
窒素流の下で中程度の圧力下で（０，５１，５バール）
シクロヘキサンおよび酢酸エチルの（９５：５容量）混
合物を溶離剤として用いて精製した。Ｎ−（２−ヒドロ
キシフェニルメチル−４トリフルオロメトキシフエニル
）−ターシャリーープチル力ルポキサミド（１，７ｇ）
、融点８８℃、が単離された。

Ｎ−（２−ヒドロキシフェニルメチル−４−トリフルオ
ロメトキシフェニル）−ターシャリーープチルカルポキ
サミドは下記の方法で製造できた：ｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中１．６ＭＸ７５ｃｃ）を３０分間にわたり
０℃において撹拌しながら、テトラヒドロフラン（７５
ｃｃ）中に溶解されているＮ−（４−１−リフルオロメ
トキシ）−ターシャリーープチルカルボキサミド（１５
，７ｇ）に加えた。混合物を０℃の温度において３時間
撹拌した。ベンズアルデヒド（７ｇｌ　６−７　ｃ　ｃ
）を次に加え、そして混合物を２５℃で１２時間放置し
た。水（２００ｃｃ）を添加し、酢酸エチル（２・１０
０ｃｃ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て減圧下で（２０ｍｍＨｇ　；　２．７ｋＰａ）濃縮し
た後に、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニルメチル−４−ト
リフルオロメトキシフェニル）ターシャリー−ブチルカ
ルボキサミド、融点１４０°Ｃ１が単離された。

本発明の薬学的組成物は、少なくとも１種の式（Ｉ）の
化合物または該化合物の塩を、純粋な状態でまたはそれ
を不活性であっても生理学的に活性であってもよい他の
薬学的に許容可能な相容性物質と、特に相容性の薬学的
に許容可能な担体と、組み合わせた組成物の形状で含ん
でいる。本発明の薬学的組成物は経口的に、非経口的に
、直腸に、または局所的に投与できる。

経口的投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉剤
（ゼラチンカプセル、ウェファ−カプセル）または粒剤
を使用できる。これらの組成物中では、本発明の活性成
分が１種以上の不活性希釈剤、例えば澱粉、セルロース
、蔗糖、乳糖またはシリカ、と混合されている。

これらの組成物は希釈剤以外の他の物質、例えばステア
リン酸マグネシウムもしくは滑石の如き１種以上の潤滑
剤、着色剤、コーティング（糖衣丸）またはフェスも含
有できる。

経口的投与用の液体組成物としては、例えば水、エタノ
ール、グリセロール、植物油または液体パラフィンの如
き不活性希釈剤を含有している薬学的に許容可能な性質
の溶液、懸濁液、乳化液、シロップおよびエリキシルを
使用できる。これらの組成物は希釈剤の他に、例えば湿
潤用生成物、甘味剤、濃化剤、香料または安定材を含有
できる。

非経口的投与用の殺菌性の調合物は好適には、懸濁液、
乳化液または非−水溶液であることができる。溶媒また
は賦形薬としては、水、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、植物注油、特にオリーブ油、注射用
を機工ステル類、例えばオレイン酸エチル、または他の
適当な有機溶媒を使用できる。これらの組成物は、特に
湿潤材、緊張性調節剤、乳化剤、分散剤および安定剤の
如き佐薬も含有できる。殺菌は数種類の方法で、例えば
殺菌濾過により、組成物中への殺菌剤の添加により、照
射により、または加熱により、実施できる。それらは殺
菌性固体組成物の形状で製造することもでき、それを使
用の直前に殺菌性の水または他の殺菌性の注射用媒体中
に溶解させることができる。

直腸投与用の組成物は、活性成分の他に例えばココアバ
タ〜、合成グリセリドまたはポリエチレングリコールの
如き賦形薬を含有している生薬または直腸カプセルであ
る。

局所的投与用の固体組成物は、例えばクリーム、軟膏、
ローション、点眼剤、口腔洗浄剤、点鼻剤、またはエー
ロゾルであることができる。

人間の治療では、本発明に従う化合物は痙季現象、精神
***症性疾病、並びに特に精神***症、睡眠障害、脳虚
血につながる現象およびグルタメートが関与する神経症
状、例えばアルツハイメル病、ハンチングトン舞踏病、
筋萎縮性側索硬化症およびオリブ橋小脳皮質萎縮、の欠
落症状の治療および予防において有用である。

投与量は、得ようとする効果、治療期間および＝５２ 使用する投与方法に依存している。それらは一般的に成
人の場合経口的投与では１日当たり３０〜３００ｍｇの
間であり、単位投与量は１０〜１００ｍｇの活性物質の
範囲である。

一般的に述べると、治療しようとする患者の年令および
体重並びに他の全ての因子特徴に従って医師が適当な投
与量を決めるであろう。

下記の実施例は本発明に従う組成物を説明するものであ
る。

実施例Ａ 一般的な技術に従い、５０ｍｇの活性成分を含有してお
りそして下記の組成を有する硬質カプセルを製造した： セルロース　　　　　　　　　　　　　　１８乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　５５コロイド状シリカ　
　　　　　　　　　　１カルボキシメチル澱粉ナトリウ
ム　　　１０滑石　　　　　　　　　　　　　　　　１
０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１　ｍｇ　
。

実施例Ｂ 一般的な技術に従い、５０　ｍ　ｇの活性成分を含有し
ている下記の組成を有する錠剤を製造した：チアゾリン
　　　　　　　　　　　　　５０　ｍｇ乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　１０４　ｍｇセルロース　　　　
　　　　　　　　　　４０　ｍｇポリビドン　　　　　
　　　　　　　　１０　ｍｇカルボキシメチル澱粉ナト
リウム　　　２２　ｍｇ滑石　　　　　　　　　　　　
　　　　１０　ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　２　ｍｇココロイドシリカ　　　　　　　　　　
　２　ｍｇヒドロキシメチルセルロース、グリコールお
よび酸化チタンの（７２：３．５：２４．５）の混合物
で２４５ｍｇの総重量を有する１個の完成フィルムコー
ティング処理された錠剤にするのに充分な量。

実施例Ｃ １０ｍｇの活性成分を含有しておりそして下記の組成を
有する注射溶液を製造した： 安息香酸　　　　　　　　　　　　　　８０　ｍｇベン
ジルアルコール　　　　　　　　０．０６　ｃｃ安息香
酸すトリウム　　　　　　　　　ｇｏ　ｍｇ９５％エタ
ノール　　　　　　　　　　　０．４　　ｃｃ水酸化ナ
トリウム　　　　　　　　　　２４　ｍｇプロピレング
リコール　　　　　　　１．６　　ｃｃ水　　　　　４
ｃｃにするのに充分な量。

上記の試験方法において、本発明の化合物は下記の結果
を与えた。

本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

１、活性成分として、少なくとも１種の式：［式中、 −Ｒ，はポリフルオロアルコキシ、２．２．２ロー トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ターシャ
リーーブチル、トリメチルシリルまたはトリフルオロメ
チルチオを表わし、そしてＲ２およびＲ３は水素を表わ
すか、或いは Ｒ□はポリフルオロアルコキシを表わし、Ｒ２は水素を
表わし、モしてＲ８はアルキル、アミノ、アルコキシ、
フェニル、フェニルアルキル、ジメチルアミノまたはジ
アルキルアミノアルキルチオを表わすか、或いは −Ｒ□はポリフルオロアルコキシを表わし、Ｒ３はアミ
ノを表わし、モしてＲ３は水素を表わし、 但し条件として、ＲＩがトリフルオロメトキシを表わす
時にはＲ２およびＲ１の両方が水素であることはなくそ
して該アルキルおよびアルコキシ基または部分はそれぞ
れ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原子を含有
している］ の化合物、または該化合物と無機もしくは有機酸との塩
を含有している、グルタメートの影響に関連する医学的
症状の治療に有用な薬学的組成物。

２、Ｒ１がペンタフルオロエトキシ、２，２．２−トリ
フルオロエトキシ、１，１，２．２−テトラフルオロエ
トキシ、トリフルオロメトキシまたは２゜２．３，３．
３−ペンタフルオロプロポキシを表わす、上記１の薬学
的組成物。

３、活性成分が６−ペンタフルオロエトキシ−２ベンゾ
チアゾールアミン、６−タージャソー−ブチル−２−ベ
ンゾチアゾールアミン、６−ドリフルオロメトキシー２
．５−ベンゾチアゾールジアミンまたは６−ドリフルオ
ロメトキシー２，４−ベンゾチアゾールジアミンである
、上記ｌの薬学的組成物。

４、式： ［式中、 Ｒ１はポリフルオロアルコキシ、２．２．２トリフルオ
ロユチノ呟ペンタフルオロユチノ呟　ターシャリー−ブ
チル、トリメチルシリルまたはトリフルオロメチルチオ
を表わし、そしてＲ２およびＲ３は水素を表わすが、或
いは −Ｒ，はポリフルオロアルコキシを表わし、Ｒ２は水素
を表わし、そしてＲ３はアルキル、アミノ、アルコキシ
、フェニル、フェニルアルキル、ジメチルアミノまたは
ジアルキルアミノアルキルチオを表わすが、或いは −Ｒ，はポリフルオロアルコキシを表わし、Ｒ２はアミ
ノを表わし、そしてＲ８は水素を表わし、 但し条件として、Ｒ□がトリフルオロメトキシを表わす
時にはＲ２およびＲ８の両方が水素であることはなくそ
して該アルキルおよびアルコキシ基または部分はそれぞ
れ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原子を含有
している］ の化合物、または該化合物と無機もしくは有機酸との塩
。

５、Ｒ１がペンタフルオロエトキシ、２，２．２−１−
リフルオロエトキシ、１，１，２．２−テトラフルオロ
エトキシ、トリフルオロメトキシまたは２゜２．３，３
．３−ペンタフルオロプロポキシを表わす、上記４の化
合物。

６．６−ベンタフルオロエトキシー２−ベンゾチアゾー
ルアミンおよびそれの酸付加塩類である、上記４の化合
物。

７．６−タージャソー−ブチル−２−ベンゾチアゾール
アミンおよびそれの酸付加塩類である、上記４の化合物
。

８．６−　トリフルオロメトキシ−２，５−ベンゾチア
ゾールジアミンおよびそれの酸付加塩類である、上記４
の化合物。

９．６−１−リフルオロメトキシ−２，４−ベンゾチア
ゾールジアミンおよびそれの酸付加塩類である、上記４
の化合物。

１０、式 ［式中、 Ｒ１はポリフルオロアルコキシ、２．２．２トリフルオ
ロエチル、ペンタフルオロエチルまたはターシャリーー
ブチルを表わし、そしてＲ２およびＲ５は水素を表わす
か、或いはＲ８はポリフルオロアルコキシを表わし、Ｒ
２は水素を表わし、モしてＲ８はアルキル、ジメチルア
ミノ、ジアルキルアミノアルキルチオ、アルコキシ、フ
ェニルまたはフェニルアルキルを表わす］ の化合物の製造方法において、アルカリ金属チオシアネ
ートおよび臭素を式： ［式中、 Ｒ，、Ｒ，およびＲ８は上記で定義されている如くであ
る］ の化合物と反応させ、そして生成物を単離し、任意に無
機または有機酸との付加塩に転化させることからなる方
法。

１１、式 ［式中、 Ｒ１はトリメチルシリルを表わし、そしてＲ２およびＲ
３は水素を表わす］ の化合物の製造方法において、クロロトリメチルシラン
を６−プロモーベンゾチアゾールアミンに対するブチル
リチウムおよびクロロトリメチルシランの作用により得
られたＮ、Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−２−ベンゾ
チアゾールアミンのリチウム誘導体と反応させ、生成し
た化合物を次に加水分解し、そして生成物を単離し、任
意に無機または有機酸との付加塩に転化させることから
なる方法。

１２、式 ［式中、 Ｒ１はポリフルオロアルコキシを表わし、そして Ｒ２はアミンを表わし、且つＲ３は水素を表わすか、或
いは Ｒ２は水素を表わし、且つＲ８はアミノを表わす］ の化合物の製造方法において、式： ［式中、 Ｒ１はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてＲ２は
ニトロを表わし且つＲ８は水素を表わすか、或いはＲ２
は水素を表わし且つＲ８はニトロを表わす］ の化合物を還元し、そして生成物を単離し、任意に無機
または有機酸との付加塩に転化させることからなる方法
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分として、少なくとも１種の式：▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 −Ｒ＿１はポリフルオロアルコキシ、２，２，２−トリ
   フルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ターシャリー
   −ブチル、トリメチルシリルまたはトリフルオロメチル
   チオを表わし、そしてＲ＿２およびＲ＿３は水素を表わ
   すか、或いは −Ｒ＿１はポリフルオロアルコキシを表わし、Ｒ＿２は
   水素を表わし、そしてＲ＿３はアルキル、アミノ、アル
   コキシ、フェニル、フェニルアルキル、ジメチルアミノ
   またはジアルキルアミノアルキルチオを表わすか、或い
   は −Ｒ＿１はポリフルオロアルコキシを表わし、Ｒ＿２は
   アミノを表わし、そしてＲ＿３は水素を表わし、 但し条件として、Ｒ＿１がトリフルオロメトキシを表わ
   す時にはＲ＿２およびＲ＿３の両方が水素であることは
   なくそして該アルキルおよびアルコキシ基または部分は
   それぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原子
   を含有している］ の化合物、または該化合物と無機もしくは有機酸との塩
   を含有している、グルタメートの影響に関連する医学的
   症状の治療に有用な薬学的組成物。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 −Ｒ＿１はポリフルオロアルコキシ、２，２，２−トリ
   フルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ターシャリー
   −ブチルまたはトリメチルシリルを表わし、そしてＲ＿
   ２およびＲ＿３は水素を表わすか、或いは −Ｒ＿１はポリフルオロアルコキシを表わし、Ｒ＿２は
   水素を表わし、そしてＲ＿３はアルキル、アミノ、アル
   コキシ、フェニル、フェニルアルキル、ジメチルアミノ
   またはジアルキルアミノアルキルチオを表わすか、或い
   は −Ｒ＿１はポリフルオロアルコキシを表わし、Ｒ＿２は
   アミノを表わし、そしてＲ＿３は水素を表わし、 但し条件として、Ｒ＿１がトリフルオロメトキシを表わ
   す時にはＲ＿２およびＲ＿３の両方が水素であることは
   なくそして該アルキルおよびアルコキシ基または部分は
   それぞれ直鎖もしくは分枝鎖状中に１〜４個の炭素原子
   を含有している］ の化合物、または該化合物と無機もしくは有機酸との塩
   。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 −Ｒ＿１はポリフルオロアルコキシ、２，２，２−トリ
   フルオロエチル、ペンタフルオロエチルまたはターシャ
   リー−ブチルを表わし、そしてＲ＿２およびＲ＿３は水
   素を表わすか、或いは−Ｒ＿１はポリフルオロアルコキ
   シを表わし、Ｒ＿２は水素を表わし、そしてＲ＿３はア
   ルキル、ジメチルアミノ、ジアルキルアミノアルキルチ
   オ、アルコキシ、フエニルまたはフェニルアルキルを表
   わす］ の化合物の製造方法において、アルカリ金属チオシアネ
   ートおよび臭素を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は上記で定義されている如
   くである］ の化合物と反応させ、そして生成物を単離し、任意に無
   機または有機酸との付加塩に変えることからなる方法。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１はトリメチルシリルを表わし、そしてＲ＿２およ
   びＲ＿３は水素を表わす］ の化合物の製造方法において、クロロトリメチルシラン
   を６−ブロモ−ベンゾチアゾールアミンに対するブチル
   リチウムおよびクロロトリメチルシランの作用により得
   られたＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−２−ベンゾ
   チアゾールアミンのリチウム誘導体と反応させ、生成し
   た化合物を次に加水分解し、そして生成物を単離し、任
   意に無機または有機酸との付加塩に変えることからなる
   方法。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｒ＿１はポリフルオロアルコキシを表わし、そして −Ｒ＿２はアミノを表わし、且つＲ＿３は水素を表わす
   か、或いは −Ｒ＿２は水素を表わし、且つＲ＿３はアミノを表わす
   ］ の化合物の製造方法において、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、 Ｒ＿１はポリフルオロアルコキシを表わし、そしてＲ＿
   ２はニトロを表わし且つＲ＿３は水素を表わすか、或い
   はＲ＿２は水素を表わし且つＲ＿３はニトロを表わす］ の化合物を還元し、そして生成物を単離し、任意に無機
   または有機酸との付加塩に転化させることからなる方法
   。