JPS60156671A - ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents
ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法Info
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- JPS60156671A JPS60156671A JP59011434A JP1143484A JPS60156671A JP S60156671 A JPS60156671 A JP S60156671A JP 59011434 A JP59011434 A JP 59011434A JP 1143484 A JP1143484 A JP 1143484A JP S60156671 A JPS60156671 A JP S60156671A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は次の一般式（Ｉ）
（式中，Ｒ一は炭素数が１乃至１０個のアルキル基を，
Ｒ２は水素原子，または式−ＣＨ２ＣＨ−Ｃ＞または−
ＣＩ−１２ＣＨＣＨ２０−Ｃ）で示される基を，Ａはｏ
Ｈ 酸素原子によって中断されていてもよい炭素数が１乃至
１０個のアルキレン基を意味する。以下同様）で示され
るジヒドロピリジン誘導体およびその塩並びにそれらの
製造法に関する。更に詳しくは，カルシウム（Ｃａ＋）
拮抗作用および交感神経β受容体遮断作用を併有する新
規なジヒドロビリジン誘導体およびその塩並びにそれら
の製造法に関する。
Ｒ２は水素原子，または式−ＣＨ２ＣＨ−Ｃ＞または−
ＣＩ−１２ＣＨＣＨ２０−Ｃ）で示される基を，Ａはｏ
Ｈ 酸素原子によって中断されていてもよい炭素数が１乃至
１０個のアルキレン基を意味する。以下同様）で示され
るジヒドロピリジン誘導体およびその塩並びにそれらの
製造法に関する。更に詳しくは，カルシウム（Ｃａ＋）
拮抗作用および交感神経β受容体遮断作用を併有する新
規なジヒドロビリジン誘導体およびその塩並びにそれら
の製造法に関する。
従来．ジヒドロビリジン誘導体はカルシウム（ＣａＩ１
）拮抗薬として虜血性心疾患，例えば狭心症，心筋梗塞
など，や高血圧症などの循環器疾患の予防および治療薬
として有用性が高いことが確立されている。また，交感
神経β受容体遮断薬も同様な領域において有用であるこ
とも確立されている。
）拮抗薬として虜血性心疾患，例えば狭心症，心筋梗塞
など，や高血圧症などの循環器疾患の予防および治療薬
として有用性が高いことが確立されている。また，交感
神経β受容体遮断薬も同様な領域において有用であるこ
とも確立されている。
しかし，両種の薬剤の作用様式はまったく異っている。
すなわち，β遮断薬は主Ｋ心拍数，心拍出量，心仕事量
，心筋酸素消費量を低下させるのに対し，カルシウム拮
抗薬は主に冠血流量増加・血管拡張作用に基づく左心室
負荷の低下を起し，かつ冠動脈スパスムを防止する。
，心筋酸素消費量を低下させるのに対し，カルシウム拮
抗薬は主に冠血流量増加・血管拡張作用に基づく左心室
負荷の低下を起し，かつ冠動脈スパスムを防止する。
最近，このような異った作用機序を有する２系統の薬剤
を併用すると，それぞれの単独投与よりも優れた抗狭心
作用が臨床的に見られることが数多く報告されてきた［
Ｂａｓｓａｎ，Ｍ．，Ｗｅｉｌｅｒ−Ｒａｖｅｌｌ，Ｄ
，ａｎｄＳｈａｌｅｖ，０，；Ａｄｄｉｔｉｖｅａｎｔ
ｉａｎｇｉｎａｌｅｆｆｅｃｔｏｆｖｅｒａｐａｍｉｌ
ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｐｒｏｐｒａ
ｎｏｌｏｌ；ＢξＭｅｄ，Ｊ，，２旦４，１０６７（１
９８２）］。また，高血圧症の治療においても，カルシ
ウム拮抗薬とβ遮断薬を併用すると，カルシウム拮抗薬
によって惹き起される心拍数増加やレニン分泌増加など
の副作用がβ遮断薬によって抑えられるため，良好な抗
高血圧作用を示すことが臨床的に認められている［青木
，近藤，望月ら；Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｅ
ｆｆｅｃｔｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｅａ”−
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｎｈｙｐｅｒｔｅ−ｎｓｉｖｅ
ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔｈｅａｂｓｅｎｓｅａｎｄｐｒ
ｅ＠ｅｎｃｅｏｆｂｅｔａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｂｌ
ｏｃｋａｄｅ；Ａｍ，ＨｅａｒｔＪ，，９６，２１８（
１９７８）］。
を併用すると，それぞれの単独投与よりも優れた抗狭心
作用が臨床的に見られることが数多く報告されてきた［
Ｂａｓｓａｎ，Ｍ．，Ｗｅｉｌｅｒ−Ｒａｖｅｌｌ，Ｄ
，ａｎｄＳｈａｌｅｖ，０，；Ａｄｄｉｔｉｖｅａｎｔ
ｉａｎｇｉｎａｌｅｆｆｅｃｔｏｆｖｅｒａｐａｍｉｌ
ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｐｒｏｐｒａ
ｎｏｌｏｌ；ＢξＭｅｄ，Ｊ，，２旦４，１０６７（１
９８２）］。また，高血圧症の治療においても，カルシ
ウム拮抗薬とβ遮断薬を併用すると，カルシウム拮抗薬
によって惹き起される心拍数増加やレニン分泌増加など
の副作用がβ遮断薬によって抑えられるため，良好な抗
高血圧作用を示すことが臨床的に認められている［青木
，近藤，望月ら；Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｅ
ｆｆｅｃｔｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｅａ”−
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｎｈｙｐｅｒｔｅ−ｎｓｉｖｅ
ｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｔｈｅａｂｓｅｎｓｅａｎｄｐｒ
ｅ＠ｅｎｃｅｏｆｂｅｔａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｂｌ
ｏｃｋａｄｅ；Ａｍ，ＨｅａｒｔＪ，，９６，２１８（
１９７８）］。
このような臨床的背景の中でカルシウム拮抗作用とβ遮
断作用を共有する化合物は虚血性心疾患や高血圧の治療
に高い有用性を示すことは容易に推宰される。
断作用を共有する化合物は虚血性心疾患や高血圧の治療
に高い有用性を示すことは容易に推宰される。
しかしながら，現在まで１つの化合物でカルシウム拮抗
作用とβ遮断作用を共有する化合物の合成に？成功した
報告例はない。
作用とβ遮断作用を共有する化合物の合成に？成功した
報告例はない。
本発明者らは種々の新規化合物を合成し，カルシウム拮
抗作用およびβ遮断作用を併有する化合物を鋭意探索し
た結果，前記一般式（Ｉ）で示される化合物およびその
塩が両作用を併有する有用な化合物であることを知見し
て本発明を完成した。
抗作用およびβ遮断作用を併有する化合物を鋭意探索し
た結果，前記一般式（Ｉ）で示される化合物およびその
塩が両作用を併有する有用な化合物であることを知見し
て本発明を完成した。
本発明の目的は，カルシウム拮抗作用およびβ遮断作用
を有する前記一般式（１）で示される化合物およびその
１塩並びにその製造法を提供することにある。
を有する前記一般式（１）で示される化合物およびその
１塩並びにその製造法を提供することにある。
前記一般式（■）においてＲ１が示す炭素数が１乃至１
０個のアル？キル基としては，具体的にはメチル基，エ
チル基，プロビル基，イソプロビル基，プチル基，イソ
ブチル基，Ｓｅｃ−プチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ベ
ンチル（アミル）基，インペンチル基＋ｔｅｒｔ−ベン
チル基，ネオペンチル基，ヘキシル基，イソヘキシル基
．１−メｆｋペンチル基，２−メチルペンチル基，３−
メチルペンチル基，１．？１−ジメチルプチル基，１，
２−ジメヂルブチル基，１．３−ジメチルブチル基，２
，２−ジメチルプチル基，２．３−ジメチルプルル基，
１−エチルプチル基，２−エチルブチル基，１，１．２
−｝リメチルグロビル基，１，２．２−トリメチルプロ
ピル基，１−工ｆル−１−メｆルプロビル基．１−エチ
ル−２−メチルグロビル基，ヘプチル基，１−メチルベ
キシル基，２−メｆ−ルヘキシル基，３−メチルベキシ
ル基，４−メチルベキシル基，５−メチルベキシル基，
１．１−ジメチルペンチル基，１，２−ジメチルペンチ
ル基，１．３−シメチルペンチル基，１．４−ジメチル
ペンチル基１２．２−ジメチルベンチル基，２，３−ジ
メチルペンチル基，２，４−ジメチルペンチル基，３．
３−シメチルヘンチル基，３．４−シ）チルペンチル基
，１−エチルベンチル基，２−エチルペンチル基，３−
エチルペンチル基，１；１．２−１−リメチルブチル基
，１，１．３−トリメチルプチル基，１，’２．２−｝
リメチルプｆ＃基，２．２．３＝｝リメチルブチル基，
１−エチル−１−メチルブチル基，１−エチル−２−メ
テルブチル基，１−エチル−３−メチルブチル基，１−
プロピルプチル基，１−イソプロピルブチル基，オクチ
ル基，６−メチルヘプチル基，ノニル基，７−メチルオ
クチル基，デシル基，８−メチルノニル基等の直鎖また
は分校状のアルキル基が挙げられる。
０個のアル？キル基としては，具体的にはメチル基，エ
チル基，プロビル基，イソプロビル基，プチル基，イソ
ブチル基，Ｓｅｃ−プチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ベ
ンチル（アミル）基，インペンチル基＋ｔｅｒｔ−ベン
チル基，ネオペンチル基，ヘキシル基，イソヘキシル基
．１−メｆｋペンチル基，２−メチルペンチル基，３−
メチルペンチル基，１．？１−ジメチルプチル基，１，
２−ジメヂルブチル基，１．３−ジメチルブチル基，２
，２−ジメチルプチル基，２．３−ジメチルプルル基，
１−エチルプチル基，２−エチルブチル基，１，１．２
−｝リメチルグロビル基，１，２．２−トリメチルプロ
ピル基，１−工ｆル−１−メｆルプロビル基．１−エチ
ル−２−メチルグロビル基，ヘプチル基，１−メチルベ
キシル基，２−メｆ−ルヘキシル基，３−メチルベキシ
ル基，４−メチルベキシル基，５−メチルベキシル基，
１．１−ジメチルペンチル基，１，２−ジメチルペンチ
ル基，１．３−シメチルペンチル基，１．４−ジメチル
ペンチル基１２．２−ジメチルベンチル基，２，３−ジ
メチルペンチル基，２，４−ジメチルペンチル基，３．
３−シメチルヘンチル基，３．４−シ）チルペンチル基
，１−エチルベンチル基，２−エチルペンチル基，３−
エチルペンチル基，１；１．２−１−リメチルブチル基
，１，１．３−トリメチルプチル基，１，’２．２−｝
リメチルプｆ＃基，２．２．３＝｝リメチルブチル基，
１−エチル−１−メチルブチル基，１−エチル−２−メ
テルブチル基，１−エチル−３−メチルブチル基，１−
プロピルプチル基，１−イソプロピルブチル基，オクチ
ル基，６−メチルヘプチル基，ノニル基，７−メチルオ
クチル基，デシル基，８−メチルノニル基等の直鎖また
は分校状のアルキル基が挙げられる。
？また，Ａが示子酸素原子によって中断されて？いても
よい炭素数が１乃至１０個のアルキＶン基は，炭素数が
１乃至１０個の直鎖または分枝状のアルキレン基と，炭
素数が２乃至１０個の直鎖または分枝状のアルキレン鎖
を任意の位置において中断するように酸素原子が導入さ
れたエーテルタイプのアルキレン鎖の２価基との双方を
意味するものであって，そのようなアルキレン基として
は具体的にはメチレン基，メチルＣＨ， メチレン基（−ＣＩ｛−），エチレン基，゛トリメチレ
７カ，プ。ｅｖｙ．（−’ｊＣ’：ｌ”。Ｈ２）＋７｝
ｙｔヶ２ＣＨ３ 基，１−メチルプロピレン基（−ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ−）
．２−メチルプロピレン基，３−メチルプロピレン基，
ＣＨ，ＣＨ， 盲−エチルエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ−），２−エチル
エチレン基，ペンタメチレン基，ヘキサメチレジ基，ヘ
プタメチレン基，オクタメチレン基，ノナメチ゜レン基
，デカメチレン基等を挙けることができる。
よい炭素数が１乃至１０個のアルキＶン基は，炭素数が
１乃至１０個の直鎖または分枝状のアルキレン基と，炭
素数が２乃至１０個の直鎖または分枝状のアルキレン鎖
を任意の位置において中断するように酸素原子が導入さ
れたエーテルタイプのアルキレン鎖の２価基との双方を
意味するものであって，そのようなアルキレン基として
は具体的にはメチレン基，メチルＣＨ， メチレン基（−ＣＩ｛−），エチレン基，゛トリメチレ
７カ，プ。ｅｖｙ．（−’ｊＣ’：ｌ”。Ｈ２）＋７｝
ｙｔヶ２ＣＨ３ 基，１−メチルプロピレン基（−ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ−）
．２−メチルプロピレン基，３−メチルプロピレン基，
ＣＨ，ＣＨ， 盲−エチルエチレン基（−ＣＨ２ＣＨ−），２−エチル
エチレン基，ペンタメチレン基，ヘキサメチレジ基，ヘ
プタメチレン基，オクタメチレン基，ノナメチ゜レン基
，デカメチレン基等を挙けることができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は塩を形成する。
？本発明Ｋは化合物（１）の薬理学゛上許容される塩も
含まれるものであって，そのような塩としては塩酸，臭
化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の鉱酸
や，ギ酸，酢酸，シュウ酸，クエン酸，コハク酸，フマ
ニル酸，：．マレイン酸，リンゴ酸，酒石酸，メタンス
ノ１ホン酸，エタンスルホン酸等．の有機酸との酸付加
．塩が挙げられる。． また，本発明化合物中には不斉炭素原子を有する化合物
も含まれており，そのような化合物にあっては光学活性
体が存在する。本発明には−前記化合物（Ｉ）のラセミ
体，あるいは光学活性体などの異性体の全てが包含され
る。
含まれるものであって，そのような塩としては塩酸，臭
化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の鉱酸
や，ギ酸，酢酸，シュウ酸，クエン酸，コハク酸，フマ
ニル酸，：．マレイン酸，リンゴ酸，酒石酸，メタンス
ノ１ホン酸，エタンスルホン酸等．の有機酸との酸付加
．塩が挙げられる。． また，本発明化合物中には不斉炭素原子を有する化合物
も含まれており，そのような化合物にあっては光学活性
体が存在する。本発明には−前記化合物（Ｉ）のラセミ
体，あるいは光学活性体などの異性体の全てが包含され
る。
．．本発明によって提供さ．終る化合物（１）やその塩
は，種々の方法によシ製造することができる。
は，種々の方法によシ製造することができる。
以下にその代表的な製法を例示する。
第１製．法．
．（反応式中，Ｘは・・ロゲン原子を，Ｒ２′は水素原
子，式一ＣＨ２ＣＨ−Ｃ＞または−ＣＨ，洲ＣＨ２０−
Ｃ＞で示さＯＨ れる基，またはＢがフタルイミド基であるときはカリウ
ムを，Ｂはアミン基または保護されタアミノ基を意味す
る。以下同様） 〒般式（Ｉ）で示される本発明化合物（Ｉ）は，一般式
仰で示されるジヒド，ロビリジン環５位が・・ログノア
ルキル（またはハロゲノアルコキシアルキル）エステル
であるジヒドロピリジン誘導体に，一般式ＧＩＩ）で示
されるアミン類を反応させ，Ｂが保護アミノ基であると
きは次いで保護基を脱離させることによって製造するこ
とができる。
子，式一ＣＨ２ＣＨ−Ｃ＞または−ＣＨ，洲ＣＨ２０−
Ｃ＞で示さＯＨ れる基，またはＢがフタルイミド基であるときはカリウ
ムを，Ｂはアミン基または保護されタアミノ基を意味す
る。以下同様） 〒般式（Ｉ）で示される本発明化合物（Ｉ）は，一般式
仰で示されるジヒド，ロビリジン環５位が・・ログノア
ルキル（またはハロゲノアルコキシアルキル）エステル
であるジヒドロピリジン誘導体に，一般式ＧＩＩ）で示
されるアミン類を反応させ，Ｂが保護アミノ基であると
きは次いで保護基を脱離させることによって製造するこ
とができる。
ココに，ハロゲン原子としてはヨウ素原子，臭素原子，
塩素原子等が挙げられる。また，アミン基の保護基とし
ては，Ｒ２−Ｂの一体で７タルイミドカリウム，あるい
はトルエンスルホニル基，アキチル基，フエナシルスル
ホニル基，ｌＪ７ルオロメタンスルホニル基ヤビスベン
ゼンスルホニル基等を例示として挙げることができる。
塩素原子等が挙げられる。また，アミン基の保護基とし
ては，Ｒ２−Ｂの一体で７タルイミドカリウム，あるい
はトルエンスルホニル基，アキチル基，フエナシルスル
ホニル基，ｌＪ７ルオロメタンスルホニル基ヤビスベン
ゼンスルホニル基等を例示として挙げることができる。
いわゆるアルキ化によるアミンの合成法として知られる
本反応は，殊に化合物（ＩＩＩ）としてアンモニアを作
用させて第１アミンを合成するときは特に，副反応とし
てポリアルキル化が生起し易い。従って，副反応を抑制
し，選択的に所望の目的物とするためには保護基を用い
る方法が採用される。しかし，化合物（ＩＩＩ）として
アンモニアを用いない場合，あるいは適当に反応条件を
選択することによって本発明化合物（Ｉ）を製造するこ
とは可能であり，本？？？？顎マ▼１１＋１▼ｌ 発明方法は保護基を用いる反応のみに限定されるもので
はない。
本反応は，殊に化合物（ＩＩＩ）としてアンモニアを作
用させて第１アミンを合成するときは特に，副反応とし
てポリアルキル化が生起し易い。従って，副反応を抑制
し，選択的に所望の目的物とするためには保護基を用い
る方法が採用される。しかし，化合物（ＩＩＩ）として
アンモニアを用いない場合，あるいは適当に反応条件を
選択することによって本発明化合物（Ｉ）を製造するこ
とは可能であり，本？？？？顎マ▼１１＋１▼ｌ 発明方法は保護基を用いる反応のみに限定されるもので
はない。
反応は，無溶媒でも進行するが反応に関与しない有機溶
媒中で行なうのが好適である。反応に関与しない有機溶
媒としては，ベンゼン，トルエン，キシレン，ジメチル
ポルムアミド，ジクロルメタン，ジクロルエタン，メタ
ノール，エタノール等が適当である。殊に化合物（ＩＩ
Ｉ）としてフタルイミドカリを用いる反応（ＧａＢ’ｉ
Ｌｌ法）においては通常ジメチルホルムアミドやキシレ
ンが用いられるが，とりわけジメチルホルムアミドを用
いるときは比較的温和な条件下に実施することができる
。
媒中で行なうのが好適である。反応に関与しない有機溶
媒としては，ベンゼン，トルエン，キシレン，ジメチル
ポルムアミド，ジクロルメタン，ジクロルエタン，メタ
ノール，エタノール等が適当である。殊に化合物（ＩＩ
Ｉ）としてフタルイミドカリを用いる反応（ＧａＢ’ｉ
Ｌｌ法）においては通常ジメチルホルムアミドやキシレ
ンが用いられるが，とりわけジメチルホルムアミドを用
いるときは比較的温和な条件下に実施することができる
。
化合物ＧＩＮ）は化谷物（ＩＩ）に対して等モル乃至や
や過剰モル用いるのが好ましい。
や過剰モル用いるのが好ましい。
反応に際して，ピリジン，ビコリン，Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン，Ｎ−メチルモルホリン，ジメチルアミン等の
二級および三級塩基や炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，
炭酸水素ナトリウム等の塩基を添加したり，あるいは化
合物（ｍ）の使用量を増加することが反応を円滑に進行
させる上で有利な場合があり，必要に応じてこの方法を
採用Ｍることかできる。
アニリン，Ｎ−メチルモルホリン，ジメチルアミン等の
二級および三級塩基や炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，
炭酸水素ナトリウム等の塩基を添加したり，あるいは化
合物（ｍ）の使用量を増加することが反応を円滑に進行
させる上で有利な場合があり，必要に応じてこの方法を
採用Ｍることかできる。
反応温度および反応時間は用いられる原料化合物（ＩＩ
）および（ＩＩＩ）の種類や雫媒の種類等の反応条件に
より異なり，これらの条件を考慮して適宜設定、される
。本反応は通常室温下，あるいは加熱−下，あるいは加
熱還流下に行なわれる。
）および（ＩＩＩ）の種類や雫媒の種類等の反応条件に
より異なり，これらの条件を考慮して適宜設定、される
。本反応は通常室温下，あるいは加熱−下，あるいは加
熱還流下に行なわれる。
化合物（Ｉｌｌ）が保護されたアミン類であるときは，
次いで常法により加水分解して本発明化谷物（Ｉ）とす
ることができるが，酸や塩基による加水分解よりもヒド
ラジンを用いる加水分解法（Ｉｎｇ−Ｍａｎｓｋｅ法）
を適用する方が有利である。
次いで常法により加水分解して本発明化谷物（Ｉ）とす
ることができるが，酸や塩基による加水分解よりもヒド
ラジンを用いる加水分解法（Ｉｎｇ−Ｍａｎｓｋｅ法）
を適用する方が有利である。
なお，原料化合物として用いられる化合物（ＩＩ）は，
本出，願人の出願に係る特公昭５６−１１７０２号公報
に記載されたＨａｎｔｚｓｃｈの合成法やその変法によ
り容易に製造し，入手することができる。
本出，願人の出願に係る特公昭５６−１１７０２号公報
に記載されたＨａｎｔｚｓｃｈの合成法やその変法によ
り容易に製造し，入手することができる。
買反応式中，Ｔｓｋ’ｓ｝ルエンスルホニル基を意味す
る。以下同様） 本発明化合物（１）は一般式（ＩＶ）で示されるトシレ
ート化合物に，一般式（Ｖ）で示されるアミン類を作用
させる方法によっても製造することができる。
る。以下同様） 本発明化合物（１）は一般式（ＩＶ）で示されるトシレ
ート化合物に，一般式（Ｖ）で示されるアミン類を作用
させる方法によっても製造することができる。
なお，トルエンスルホニルＪＨｔ通常ｐ−｝＃エンスル
ホニル基が用いられる。” 化合物（■）の使用量は化合物（ＩＶ）に対して等モル
乃至過剰モルが好ましい。
ホニル基が用いられる。” 化合物（■）の使用量は化合物（ＩＶ）に対して等モル
乃至過剰モルが好ましい。
反応は冷却下あるいは室温下，例えばエーテル，第２製
法 メタノール，エタノール，トルエン，テトラヒドロフラ
ン等の反応に不活性な有機溶媒中で行なうのが好適であ
る。
法 メタノール，エタノール，トルエン，テトラヒドロフラ
ン等の反応に不活性な有機溶媒中で行なうのが好適であ
る。
反応時間は原料化合物や溶媒等の種類や反応温度等に応
じて適宜設定される。
じて適宜設定される。
第３製法
（式中，Ｒ３はフエニル基またはフェノキシメチル基を
意味する。以下同様） Ｒ２がβ−ヒドロキシ７エネチル基あるいは２ーヒドロ
キシ−３−７エノキシプロピル基である本発明化合物（
Ｉｂ）は，Ｒ２が水素原子である本発明化合物（Ｉａ）
から誘導することもできる。
意味する。以下同様） Ｒ２がβ−ヒドロキシ７エネチル基あるいは２ーヒドロ
キシ−３−７エノキシプロピル基である本発明化合物（
Ｉｂ）は，Ｒ２が水素原子である本発明化合物（Ｉａ）
から誘導することもできる。
反応は，化合物（Ｉａ）と一般式（Ｖｌ）で示されるエ
ポキシ誘導体とを等モルあるいは一方をやや過剰モル用
いて，無溶媒下あるいは反応に関与しない有機溶媒例え
ばメタノール，エタノール等のデルコール，エーテル，
テトラヒドロフラン，酢酸エチル等中，室温乃至加温下
に行なうのが好ましい。
ポキシ誘導体とを等モルあるいは一方をやや過剰モル用
いて，無溶媒下あるいは反応に関与しない有機溶媒例え
ばメタノール，エタノール等のデルコール，エーテル，
テトラヒドロフラン，酢酸エチル等中，室温乃至加温下
に行なうのが好ましい。
反応時間は種々の反応条件を考慮して適宜設定される。
第４製法
本発明化合物中一般式（Ｉｂ）で示される化合物は，本
発明化合物（Ｉａ）に，一般式（■）で示されるトシレ
ート化合物を作用させることによっても製造することが
できる。
発明化合物（Ｉａ）に，一般式（■）で示されるトシレ
ート化合物を作用させることによっても製造することが
できる。
反応は原料化合物（Ｉａ）および（Ｖｌｌ）をそれぞれ
等モル，あるいは一方をやや過ｆｓｌに用いて，前記第
２製法と同様の有機溶媒中でかつ同様の反応条件を設定
して行なわれる。
等モル，あるいは一方をやや過ｆｓｌに用いて，前記第
２製法と同様の有機溶媒中でかつ同様の反応条件を設定
して行なわれる。
このようにして製造された本発明化合物は，遊離のまま
，塩として製造されるときは塩のまま，あるいは遊離化
合物を通常用いられる造塩反応に付してその塩となし，
単離され，精製される。
，塩として製造されるときは塩のまま，あるいは遊離化
合物を通常用いられる造塩反応に付してその塩となし，
単離され，精製される。
．．単離・精製は，Ｆ過，抽串，再結晶，再沈殿，各種
クロマトグラフィ一等通常や化学操作を！用して行なう
ことができる．。１． ，・本発明によ−て提供される化合物（Ｉ）８よ７±０
塩は，カルシウム（ｃａ’）蛸Ｋ作用と交竺神経／学容
・体遮断作用の両作用を有すると共に内因***感神経刺
激作用（ＩＳＡ）も併有してお．り，副作用の少ない狭
心症や心筋梗塞などの亭血性心疾患，高血圧症，不整脈
等の循環器疾患の予呻および中療剤として有用である。
クロマトグラフィ一等通常や化学操作を！用して行なう
ことができる．。１． ，・本発明によ−て提供される化合物（Ｉ）８よ７±０
塩は，カルシウム（ｃａ’）蛸Ｋ作用と交竺神経／学容
・体遮断作用の両作用を有すると共に内因***感神経刺
激作用（ＩＳＡ）も併有してお．り，副作用の少ない狭
心症や心筋梗塞などの亭血性心疾患，高血圧症，不整脈
等の循環器疾患の予呻および中療剤として有用である。
また・本発明イヒ合物″′循環器一用以外にも脳血管撃
縮改善作用および中枢機能改善作用をも有しており，脳
血管景縮改善剤，中枢機能改善剤とし本発明化谷物のこ
れらの薬埋効果は以下に示す試験方法によって雫認され
たものであるが静脈内投与に？よる晶圧降下作用および
冠血流量増加作用についてはＯ’ｌｌＯｆ”０．３ｒＷ
Ｖｋｇ，冠動脈内投与による冠血管拡張作嬰つ〜；ては
１〜３００μｇ／ｋｇ，静脈内投与によるβ受→リ断作
用につい【は０．１〜３ｑ／ｋｇの範呻内遵有効辱，か
つ心仕事量，心筋酸素消費の低下が認められた。
縮改善作用および中枢機能改善作用をも有しており，脳
血管景縮改善剤，中枢機能改善剤とし本発明化谷物のこ
れらの薬埋効果は以下に示す試験方法によって雫認され
たものであるが静脈内投与に？よる晶圧降下作用および
冠血流量増加作用についてはＯ’ｌｌＯｆ”０．３ｒＷ
Ｖｋｇ，冠動脈内投与による冠血管拡張作嬰つ〜；ては
１〜３００μｇ／ｋｇ，静脈内投与によるβ受→リ断作
用につい【は０．１〜３ｑ／ｋｇの範呻内遵有効辱，か
つ心仕事量，心筋酸素消費の低下が認められた。
また，本発明化合物は血圧降下作用および冠血管拡張作
用の持続時間が既知のジヒドロビリジンイリ物十りも長
いことが確認された。．．（１）心・塵管系に対する作
用 イヌニべ／トバルビタール３ｏｍｇ／ｋｇヲ靜ＩＥして
麻酔し，人工呼吸下に開胸する。被験化合物を大腿静脈
より投与し，既知のジヒドロピリジン化合物を対照とし
て，血圧，心拍数，左心室内圧，左心室最大収縮速度，
肺動脈圧，中心静脈圧，心拍出量および冠動脈血流量を
測定した。
用の持続時間が既知のジヒドロビリジンイリ物十りも長
いことが確認された。．．（１）心・塵管系に対する作
用 イヌニべ／トバルビタール３ｏｍｇ／ｋｇヲ靜ＩＥして
麻酔し，人工呼吸下に開胸する。被験化合物を大腿静脈
より投与し，既知のジヒドロピリジン化合物を対照とし
て，血圧，心拍数，左心室内圧，左心室最大収縮速度，
肺動脈圧，中心静脈圧，心拍出量および冠動脈血流量を
測定した。
（２）冠血管拡張作用
イヌニペントバルビタール３０■／ｋｇを靜注して麻酔
し，人工呼吸下に開胸し，頚動脈血を左冠状動脈回旋枝
に作製した体外循環路を通して潅流する。被験化合物を
体外循環路より動脈内投与し，体外循環路に設けた電磁
流量計で測定した。
し，人工呼吸下に開胸し，頚動脈血を左冠状動脈回旋枝
に作製した体外循環路を通して潅流する。被験化合物を
体外循環路より動脈内投与し，体外循環路に設けた電磁
流量計で測定した。
（３）／受容体遮断作用
立川および竹中らの測定方法〔薬学雑誌，９３（１２）
，１５７３（１９７３））に準じて測定した。
，１５７３（１９７３））に準じて測定した。
Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットにレセルピン８■／ｋｇを腹
腔内投与し，１８時間後にベントバルビタール５５ｆｆ
Ｉｇ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔し，頚部迷走神経を切
除して心電図（第■誘導）より心拍数を測定した。
腔内投与し，１８時間後にベントバルビタール５５ｆｆ
Ｉｇ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔し，頚部迷走神経を切
除して心電図（第■誘導）より心拍数を測定した。
イソプレテレノール０．ＩＩＩｇ／ｋｇ静注による頻脈
に対する抑制率よりＥＤ！Ｄを算出し，プロプラノロー
ルを対照として効果判定した。
に対する抑制率よりＥＤ！Ｄを算出し，プロプラノロー
ルを対照として効果判定した。
一般式（Ｉ）で示される化合物皐その塩の１種門ハは２
種以上を有効成分として含有する製剤は，通常用いられ
ている製剤用の担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて
，錠剤，散剤，細粒剤，顆粒剤，カプセル剤，丸剤，液
剤，注射剤，坐剤，軟膏，貼布剤等に調製され，経口的
（舌下投与を含む）または非経口的に投与される。
種以上を有効成分として含有する製剤は，通常用いられ
ている製剤用の担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて
，錠剤，散剤，細粒剤，顆粒剤，カプセル剤，丸剤，液
剤，注射剤，坐剤，軟膏，貼布剤等に調製され，経口的
（舌下投与を含む）または非経口的に投与される。
本発明化合物の臨床投与量は適用される患者の症状，体
重，年令や性別等を考慮して適宜決定されるが，通常成
人１人当り靜注で１〜２００■であり，これを１回であ
るいは数回に分けて投与する。
重，年令や性別等を考慮して適宜決定されるが，通常成
人１人当り靜注で１〜２００■であり，これを１回であ
るいは数回に分けて投与する。
以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明する。
実施例１．
８−クロロオクチルメチル２．６−ジメチル−４−（ｍ
−ニトロフェニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３．
５−ジカルボキシレート１４．３ｇおよびフタルイミド
カリ６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル？ムテミド２０ｍＡＫ
溶解し，１４０〜１５０ｔ：’でｉ時間加熱する。Ｎｍ
まゼ冷却し，反応液Ｋ水を加え，エーテルで抽出する。
−ニトロフェニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３．
５−ジカルボキシレート１４．３ｇおよびフタルイミド
カリ６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル？ムテミド２０ｍＡＫ
溶解し，１４０〜１５０ｔ：’でｉ時間加熱する。Ｎｍ
まゼ冷却し，反応液Ｋ水を加え，エーテルで抽出する。
抽出液を水洗し，乾燥後，減圧濃：縮し？メチル８−フ
タルイミドオクチル２．６−ジメチル−４−（ｍ−ニト
ロフェ二ル）−１．４−ジヒドロビリジン−３，５−ジ
カルボ蕎シレートの粗製物１６．１ｇを得る。
タルイミドオクチル２．６−ジメチル−４−（ｍ−ニト
ロフェ二ル）−１．４−ジヒドロビリジン−３，５−ジ
カルボ蕎シレートの粗製物１６．１ｇを得る。
メチル８−７タルイミドオクチル２．６−ジメチルー４
−（ｍ−ニトロフェニル）−１．，４−ジヒドロピリジ
ン−３．・５−ジカルボキシレート１６ｇと，ヒドラジ
ン１水和物６．８ｇおよびエタノール１６０ｍｌの溶液
を還流下２時間加熱する。析出固体をｒ別し，ＦＩ液を
減圧濃縮する。残留物Ｋクロロホルムを加え，析出する
固体を再びＰ別する。ｒ液を減圧濃縮しその残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーＫ付しクロロホルム
：メタノール（８：２ｖ／ｖ）η竺出し得られた粗結晶
なエタノール，石油エーテル混液から再結晶して８−ア
．′・ ミノオクチルメチル２．６−ジメチル−４−（ｍ一二ト
ロフェニル）−１．４−ジヒドロピリジンー３，５−ジ
カルボキシレート６ｇを得た。この化合物は次の理化学
的．性状を有する。
−（ｍ−ニトロフェニル）−１．，４−ジヒドロピリジ
ン−３．・５−ジカルボキシレート１６ｇと，ヒドラジ
ン１水和物６．８ｇおよびエタノール１６０ｍｌの溶液
を還流下２時間加熱する。析出固体をｒ別し，ＦＩ液を
減圧濃縮する。残留物Ｋクロロホルムを加え，析出する
固体を再びＰ別する。ｒ液を減圧濃縮しその残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーＫ付しクロロホルム
：メタノール（８：２ｖ／ｖ）η竺出し得られた粗結晶
なエタノール，石油エーテル混液から再結晶して８−ア
．′・ ミノオクチルメチル２．６−ジメチル−４−（ｍ一二ト
ロフェニル）−１．４−ジヒドロピリジンー３，５−ジ
カルボキシレート６ｇを得た。この化合物は次の理化学
的．性状を有する。
（ｉ）融点１３３〜１３４・で
ｏＤ元素分析値（Ｃｔ４ＨｓｊＮｓＯａとして）Ｃ（１
ｕ（ｄＮ（＠ 計算値６２．７３７．２４９．１４ 実側値６２．５４７．４５９．０７ 実施例２ ８−アミノオクチルメチル２，６−ジメチルー４−（ｍ
−ニトロフェニル）−１．４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート３ｇおよびグリシジルフェニル
エーテルＩｇヲエタノール５０ｍｌに溶解し，室温で２
０時間攪拌する。反応液を減圧濃縮した後，残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーＫ付しクロロホルム
：メタノール（９５：５ｖ／ｖ）で溶出し８−（２−ヒ
ドロキシー３−７エノキシプロビルアミノ）オクチルメ
チル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−
１．４−ジヒドロビリジン−３，５−ジカルボキシレー
｝３．３ｇを淡黄色粉末として得る。これを塩化水素エ
タノール溶液で処理して塩酸塩３ｇを無晶型粉末として
得た。
ｕ（ｄＮ（＠ 計算値６２．７３７．２４９．１４ 実側値６２．５４７．４５９．０７ 実施例２ ８−アミノオクチルメチル２，６−ジメチルー４−（ｍ
−ニトロフェニル）−１．４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート３ｇおよびグリシジルフェニル
エーテルＩｇヲエタノール５０ｍｌに溶解し，室温で２
０時間攪拌する。反応液を減圧濃縮した後，残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーＫ付しクロロホルム
：メタノール（９５：５ｖ／ｖ）で溶出し８−（２−ヒ
ドロキシー３−７エノキシプロビルアミノ）オクチルメ
チル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−
１．４−ジヒドロビリジン−３，５−ジカルボキシレー
｝３．３ｇを淡黄色粉末として得る。これを塩化水素エ
タノール溶液で処理して塩酸塩３ｇを無晶型粉末として
得た。
（ｉ）元素分析値（ＣｓａＨ４３Ｎ３０Ｂ・・ＨＣＩ−
０．２Ｈ２０トして）Ｃ（彌Ｈ（一Ｎ（曽Ｃｌ（＠ 計算値６．１．ＯＯ６．８９６．４７５．４６実側値６
０，９１７．１１６．４５５．４４（１１）核磁気共鳴
スペクトル（ＣＤＣＩ３）（遊離化合物） δ：２．３６（６Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ），３
．６６（３，Ｈ，ｓ），５．１２（ＩＨ，ｓ），６．４
０（．ＬＨ．８）実施例３， で３時間加熱する。室温まで冷却し，反応液に水を加え
，析出物をクロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩
水で洗っ・た後，減圧．濃縮してメチル２−（２−７タ
ルイミドエト．キシ）エチル２，６ージメ゛チルー４−
（ｍ−丑トロフェニル）−１．４−ジヒドロビリジン−
３．５＝ジカルボキシレｉトの粗製物９．１４ｇを得る
。？ メチル２−（２−７タルイミドエトキシ）エチル２．６
−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニ／Ｉ／）−１．４
−ジヒドロピリジン−３，．５−ジカルボキシレート９
．１４ｇ，ヒドラジンｌ水和物４，２ｇおよび１エタノ
ール１００ｍＺの溶液を？還流下：２時間加熱する。反
応液を氷冷し，クロロホルム１００ｍｌを加え，析出し
た固体をｒ別する。Ｐ液を減圧濃縮．シ，得られた残留
物をシリカゲル力ラムクロマ斗グラフイーに付しクロロ
ホルム：メタノール（８：２．ｖ／ｖ’：）で溶出し，
２−（２−アミノエトキシ）エチルメチル２．６−シメ
チル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１．４−ジヒドロ
ビリジン−３，５−ジヵぶボキシレー｝４，１３ｇを液
体として得た。
０．２Ｈ２０トして）Ｃ（彌Ｈ（一Ｎ（曽Ｃｌ（＠ 計算値６．１．ＯＯ６．８９６．４７５．４６実側値６
０，９１７．１１６．４５５．４４（１１）核磁気共鳴
スペクトル（ＣＤＣＩ３）（遊離化合物） δ：２．３６（６Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ），３
．６６（３，Ｈ，ｓ），５．１２（ＩＨ，ｓ），６．４
０（．ＬＨ．８）実施例３， で３時間加熱する。室温まで冷却し，反応液に水を加え
，析出物をクロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩
水で洗っ・た後，減圧．濃縮してメチル２−（２−７タ
ルイミドエト．キシ）エチル２，６ージメ゛チルー４−
（ｍ−丑トロフェニル）−１．４−ジヒドロビリジン−
３．５＝ジカルボキシレｉトの粗製物９．１４ｇを得る
。？ メチル２−（２−７タルイミドエトキシ）エチル２．６
−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニ／Ｉ／）−１．４
−ジヒドロピリジン−３，．５−ジカルボキシレート９
．１４ｇ，ヒドラジンｌ水和物４，２ｇおよび１エタノ
ール１００ｍＺの溶液を？還流下：２時間加熱する。反
応液を氷冷し，クロロホルム１００ｍｌを加え，析出し
た固体をｒ別する。Ｐ液を減圧濃縮．シ，得られた残留
物をシリカゲル力ラムクロマ斗グラフイーに付しクロロ
ホルム：メタノール（８：２．ｖ／ｖ’：）で溶出し，
２−（２−アミノエトキシ）エチルメチル２．６−シメ
チル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１．４−ジヒドロ
ビリジン−３，５−ジヵぶボキシレー｝４，１３ｇを液
体として得た。
核磁気？共鳴スペク？トル（ＣＤＣＩ，）δ：２．３６
（３ｔ｛，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ｝，３．６６（３
Ｈ．ａ）．４．２４（２Ｈ，ｔ），５．１２（，ＩＨ，
＋ｉ），．６．５０（ＩＨ，ａ）実施例．４． ・２−（２−アミノエトキシ）エチルメチル２．６−ジ
メチル−４−（ｍ−二トロンエニル）−１．４−ジヒド
ロビリジン−３．５−ジカルボキシレ７ト１．８＋ｒお
ｉびグリシジルフェ．ニルエー．テル０．６４ｇをエタ
ノール２０ｍｌに溶解し，室温で２０時間攪拌する。反
応雇を減圧濃縮し，得られた残留物をシリカゲルカ？ラ
ムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム：メタノー
ル（９５：５ｖ／ｖ）で溶出し，’２−［２−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキ７プロピルアミノ）エトキシ］
エチルメチル２，６一ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェ
ニル）−１．４＝ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート０．８７ｇを得る。これを塩化水素エタノー
ル溶液で処理し塩酸塩０．８ｇを無晶型粉末として得た
。この化合物は次の理化学的性状を有する。
（３ｔ｛，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ｝，３．６６（３
Ｈ．ａ）．４．２４（２Ｈ，ｔ），５．１２（，ＩＨ，
＋ｉ），．６．５０（ＩＨ，ａ）実施例．４． ・２−（２−アミノエトキシ）エチルメチル２．６−ジ
メチル−４−（ｍ−二トロンエニル）−１．４−ジヒド
ロビリジン−３．５−ジカルボキシレ７ト１．８＋ｒお
ｉびグリシジルフェ．ニルエー．テル０．６４ｇをエタ
ノール２０ｍｌに溶解し，室温で２０時間攪拌する。反
応雇を減圧濃縮し，得られた残留物をシリカゲルカ？ラ
ムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム：メタノー
ル（９５：５ｖ／ｖ）で溶出し，’２−［２−（２−ヒ
ドロキシ−３−フェノキ７プロピルアミノ）エトキシ］
エチルメチル２，６一ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェ
ニル）−１．４＝ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート０．８７ｇを得る。これを塩化水素エタノー
ル溶液で処理し塩酸塩０．８ｇを無晶型粉末として得た
。この化合物は次の理化学的性状を有する。
（１）元素分析値（Ｃ２９Ｈ３５Ｎ３０１１・ＨＣＩ・
０．４Ｈ２０として）Ｃ（ｎＨ（＠Ｎ（彌Ｃｌ（一 計算値５６．８０６．０５６．８５５．７８実測値５６
．８２６，１１６．７４５．９９（１１）核磁気共鳴ス
ペクトル（ＣＤＣＩ３）δ：２．３６（６１，ｓ），（
遊離化合物）２．６８〜３．０８（４Ｈ），３．６４（
３Ｈ，ｓ）’，３．８０＝４．４０（５Ｈ），５．１２
（ＩＨ，ｓ），５．９４（ＩＨ，ｓ） 実施例５． 。ｇｏｏｃ？，。？，拓 ＣＨｓＣ馬ｏ：ハ｛’：’ＨミＣＨ，ＣＨ，ＣＩ−→Ｃ
Ｈ，ＣＨ，ＯＯＣＨＨ，ＨＣＨ，．Ｑ 一−−一→ＣＨｓＣＨ，ＯＯ」七＝：ＣＨ，ＣＨ，ＮＨ
，Ｈ，ＣＨ， Ｈ ＋１１２−クロロエチルエチル２，６−ジメチル＝４−
（ｍ−二｝ｏ７工＝＃）−１．４−シヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート１８．４ｇおよびフタルイ
ミドカリ８．４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０
ｍＩ／ｌＣ溶解し．１２０〜１３０ｔＧテ３時間加熱す
る。氷水１，０００ｍｌＶＣ反応液を注加し．析出した
結晶をＰ取する。結晶をエーテルー酢酸エチル混液から
再結晶して，２−フタルイミドエチルエチル２．６−シ
メチル−４−（ｍ−二トロフェニル）−１．４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジヵルポキシレートを１７ｇ得る
。融点１６８〜１７１ｃ（２）エチル２−フタルイミド
エチル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）
−１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ーＦ１７ｇ＋ヒドラジン１水和物８ｍｌおよびエタノー
ル１７０ｍｌの溶液を還流下３０分間加熱する。析出し
た結晶を熱時ｆ去し，Ｐ液を減圧下溶媒留去する。残竺
に水を卯え，酢酸エチルで抽出し，抽出液を水洗，無水
硫酸ナ｝ＩＪウムで乾燥後，溶礫を・留去する。得られ
た粗結晶をエタノールから再結晶し，２−アミノエチル
エチル２，６−ジメチル４（ｍ−ニトロフェニル）−１
．４〜ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボキシレート
を６，５ｇ得た。
０．４Ｈ２０として）Ｃ（ｎＨ（＠Ｎ（彌Ｃｌ（一 計算値５６．８０６．０５６．８５５．７８実測値５６
．８２６，１１６．７４５．９９（１１）核磁気共鳴ス
ペクトル（ＣＤＣＩ３）δ：２．３６（６１，ｓ），（
遊離化合物）２．６８〜３．０８（４Ｈ），３．６４（
３Ｈ，ｓ）’，３．８０＝４．４０（５Ｈ），５．１２
（ＩＨ，ｓ），５．９４（ＩＨ，ｓ） 実施例５． 。ｇｏｏｃ？，。？，拓 ＣＨｓＣ馬ｏ：ハ｛’：’ＨミＣＨ，ＣＨ，ＣＩ−→Ｃ
Ｈ，ＣＨ，ＯＯＣＨＨ，ＨＣＨ，．Ｑ 一−−一→ＣＨｓＣＨ，ＯＯ」七＝：ＣＨ，ＣＨ，ＮＨ
，Ｈ，ＣＨ， Ｈ ＋１１２−クロロエチルエチル２，６−ジメチル＝４−
（ｍ−二｝ｏ７工＝＃）−１．４−シヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート１８．４ｇおよびフタルイ
ミドカリ８．４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０
ｍＩ／ｌＣ溶解し．１２０〜１３０ｔＧテ３時間加熱す
る。氷水１，０００ｍｌＶＣ反応液を注加し．析出した
結晶をＰ取する。結晶をエーテルー酢酸エチル混液から
再結晶して，２−フタルイミドエチルエチル２．６−シ
メチル−４−（ｍ−二トロフェニル）−１．４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジヵルポキシレートを１７ｇ得る
。融点１６８〜１７１ｃ（２）エチル２−フタルイミド
エチル２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）
−１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ーＦ１７ｇ＋ヒドラジン１水和物８ｍｌおよびエタノー
ル１７０ｍｌの溶液を還流下３０分間加熱する。析出し
た結晶を熱時ｆ去し，Ｐ液を減圧下溶媒留去する。残竺
に水を卯え，酢酸エチルで抽出し，抽出液を水洗，無水
硫酸ナ｝ＩＪウムで乾燥後，溶礫を・留去する。得られ
た粗結晶をエタノールから再結晶し，２−アミノエチル
エチル２，６−ジメチル４（ｍ−ニトロフェニル）−１
．４〜ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボキシレート
を６，５ｇ得た。
：この化合物は次の理化学的性状を有する。
′（１）融点１３７〜１３９Ｃ
’（ｉ＋＞元素分析値（Ｃ，，Ｈ２，Ｎ，０６として）
Ｃ（彌Ｈ（一Ｎ（＠ 計算値５８．６０５．９５１０．７９ １実測値５Ｆ３．４２６．０５１０．７９（１１０核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ，）δ：１．２０（’３Ｈ
，ｔ） ２．３２（６Ｈ，ｓ） ｚ．ｓ６（２Ｈ，ｔ） ５．０８（ＩＨ，ｓ） ５．８４（ＩＨ，ｓ） 実施例６． ２−７ミノエチ．ルエチル２．６−ジメチル−４”（ｒ
ｎ＝二｝＊ツェニル）−１．４−シヒドロピ？リジン−
３．５−ジヵ？ルボキシレート１．９５ｇをメタノール
２５ｍＺＫ溶解し，スチレンオキサイド０．６ｇを加え
室温で２日放置する。溶媒を減圧下留去し．゛て．残渣
をシリカゲルヵラムクロマトグラフィー（シリカケル１
ｏｏｇ）ＶＣ付しクロロホルムーメタノール（９８：２
ｖ／ｖ）で溶出する。得られた粗結晶を酢酸エチルから
再結晶し，エチル２−（β一ヒドａキシ７エチチルアミ
ノ）エチル２．６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニ
ル）−１．４−’ジ／ン−３．５−ジヵ．ルポキシレー
トを３００■得．る。この化合物は，次の理化学的性状
を有する。
Ｃ（彌Ｈ（一Ｎ（＠ 計算値５８．６０５．９５１０．７９ １実測値５Ｆ３．４２６．０５１０．７９（１１０核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ，）δ：１．２０（’３Ｈ
，ｔ） ２．３２（６Ｈ，ｓ） ｚ．ｓ６（２Ｈ，ｔ） ５．０８（ＩＨ，ｓ） ５．８４（ＩＨ，ｓ） 実施例６． ２−７ミノエチ．ルエチル２．６−ジメチル−４”（ｒ
ｎ＝二｝＊ツェニル）−１．４−シヒドロピ？リジン−
３．５−ジヵ？ルボキシレート１．９５ｇをメタノール
２５ｍＺＫ溶解し，スチレンオキサイド０．６ｇを加え
室温で２日放置する。溶媒を減圧下留去し．゛て．残渣
をシリカゲルヵラムクロマトグラフィー（シリカケル１
ｏｏｇ）ＶＣ付しクロロホルムーメタノール（９８：２
ｖ／ｖ）で溶出する。得られた粗結晶を酢酸エチルから
再結晶し，エチル２−（β一ヒドａキシ７エチチルアミ
ノ）エチル２．６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニ
ル）−１．４−’ジ／ン−３．５−ジヵ．ルポキシレー
トを３００■得．る。この化合物は，次の理化学的性状
を有する。
（ｉ）融点１０８〜１０９Ｇ
（ＩＩ）元素分析値（Ｃｔ７｝｛ｓｔＮ３ｏ，として）
ｃ（ｎｕ（＠Ｎ（＠ 計算値６３．６４６，１３８．２５ 実測値６３．５８６，２８８．２４ １＋＋０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩｓ）δ：１．
２２（３Ｈ，ｔ） ２．３６（６Ｈ，ａ） ４．６６（ＩＨ，ｍ） ５．１０（ＩＨ，ｓ） ５．１２（ＩＨ，ｓ） 手続補正書（自発） 昭和５８年１（ロ）１日 特許庁長官若杉和夫殿 １．事件の表示 昭和５９年１月２５日付提出の特許願 ｒ７−／／％タＹ λ発明の名称 ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法ａ補正をする
者 事件との関係特許出願人 住所東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名称（６６
７）山之内製薬株式会社 代表者森岡茂夫 ４代理人 住所東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号山之内製薬株式
会社特許部内Φ 氏名（８９２０）弁理士長井省三 ＆補正の対象 ′・偽 明細書の「発明の詳細な説明」の欄さ α補正の内容 明細書第２４頁第１０行「１人当り」とあるを「１日当
り」に訂正する。
ｃ（ｎｕ（＠Ｎ（＠ 計算値６３．６４６，１３８．２５ 実測値６３．５８６，２８８．２４ １＋＋０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩｓ）δ：１．
２２（３Ｈ，ｔ） ２．３６（６Ｈ，ａ） ４．６６（ＩＨ，ｍ） ５．１０（ＩＨ，ｓ） ５．１２（ＩＨ，ｓ） 手続補正書（自発） 昭和５８年１（ロ）１日 特許庁長官若杉和夫殿 １．事件の表示 昭和５９年１月２５日付提出の特許願 ｒ７−／／％タＹ λ発明の名称 ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法ａ補正をする
者 事件との関係特許出願人 住所東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名称（６６
７）山之内製薬株式会社 代表者森岡茂夫 ４代理人 住所東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号山之内製薬株式
会社特許部内Φ 氏名（８９２０）弁理士長井省三 ＆補正の対象 ′・偽 明細書の「発明の詳細な説明」の欄さ α補正の内容 明細書第２４頁第１０行「１人当り」とあるを「１日当
り」に訂正する。
Claims (2)
- （１）一般式 （式中，Ｒ１は炭素数が１乃至１．０個のアルキル基を
，Ｒ２は，水素原子，また・は式−ＣＨ２９Ｈ−Ｃ＞ま
たはーＣＨ２智ＣＨ２００で尽される木を，Ａは酸素原
盟によって中断されていてもよい炭素数が１乃至１０個
のアルキレン基を意味する） で示されるジヒドロビリジン誘導体またはそ の塩 - （２）一般式（ＩＩ） （式中・Ｒ゛は炭素数が１乃至１０個？ア１キ″基を，
Ａは酸素原子によって中断されていてもよい炭素数ぞ１
乃至１０個のアルキレン基を，Ｘはノ・ロゲン原子を意
味する。以下同様） で示される５位がハロゲノアルキル（またはハロゲノア
ルコキシアルキル）エステルであるジヒドロピリジン誘
導体と，一盤式（Ｉ■）Ｂｘ’−Ｂ（ＩＩ） （式中，Ｒ２′は水素原子，または式−ＣＨ，ＣＨ−Ｃ
＞１ ００で示される基，ま ♂Ｈ たはＢがフタルイミド基であるときはカリウムを，Ｂは
アミン基または保護されたアミノ基を意味する。以下同
様２ で示されるアミン類とを反応させ，Ｂが保護アミン基で
あるときは次いで保護基を脱離させることを特徴とする
一般式（１） で示されるジヒドロビリジン誘導体の製造法（３）一般
式（ＩＶ） （式中Ｒｌは炭素数が１乃至１０個のアルキル基を，Ａ
は酸素原子によって中断されていてもよい炭素数が１乃
至１０個のアルキレ７基’！ｒ．Ｔｓハ｝ルエンスルホ
ニルＪ［意味する。以下同様） で示される５位がトルエンスルホニルオキシアルキル（
またはトルエンスルホニルオキシアルコキシアルキル）
エステルであるジヒドロピリジン誘導体と，一般式（Ｖ
） Ｒｌ−ＮＨ，（Ｖ）− （式中，Ｒｔ社水素原子．または式−ＣＭ，ＣＨ＜Ｉ＞
区 または−ＣＨ，ＣＨ−ＣＨ，０−Ｃ＞で示される基を意
味１ ０Ｈ する。以下同様） で示されるアミン類を反応させることを特徴とする一般
式（Ｉ） で示されるジヒドロピリジン誘導体の製造法（４）一般
式（Ｉａ） （式中Ｒｌは炭素数が１乃至１０個のアルキル基を，Ａ
は酸素原子によって中断されていてもよい炭素数が１乃
至１０個のアルキレン基を意味する。以下同様） で示される５位がアミノアルキル（またはアミノアルコ
キシアルキル）エステルであるジヒドロビリジン誘導体
と，一般式（Ｖｌ’）（式中，Ｒ３はフェニル基または
フェノキシメｆｋｌｉｔ誓味ｆ６。以＋。様） で示されるエポキシｉ゛一？体′とを反応させるこ′］
′：′ とを特徴とする一般式（Ｉｂ） で示＾五るジ１ド・ビリジン誘導体の製造法《５》．一
般式（夏，，ｊ： （式ΦリＲＩは炭素数が１た至１０個のアルキル基を，
Ａは酸素原子ｋよって中断されていて？もよい炭素数が
１７’ｌ至１０個のアルキレン基を意味する一以下同様
） で示される５位がアミノアルキル（またはアミノアルコ
キシアルキル）エステルであるジ゛ヒドロビリジン誘導
体と，一般式（■）（式中．Ｔｓｔｉ｝ルエンスルホニ
ル基ｔ−．Ｒ”ハフェニル基またはフェノキシメチル基
を意味する。以下同様） で示されるトシレート化合物とを反応させることを特徴
とする一般式（Ｉｂ） で示されるジヒドロビリジン誘導体の製造法
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59011434A JPS60156671A (ja) | 1984-01-25 | 1984-01-25 | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
| DE8585300519T DE3583872D1 (de) | 1984-01-25 | 1985-01-25 | Dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, und verfahren zur herstellung dieser zusammensetzungen. |
| EP85300519A EP0151006B1 (en) | 1984-01-25 | 1985-01-25 | Dihydropyridine compounds, their production, pharmaceutical compositions containing them, and methods of producing these compositions |
| AT85300519T ATE66674T1 (de) | 1984-01-25 | 1985-01-25 | Dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, und verfahren zur herstellung dieser zusammensetzungen. |
| US07/611,340 US5110820A (en) | 1984-01-25 | 1990-11-13 | Dihydropyridine compounds which process both calcium (2+)-antagonistic and beta receptor blocking activities |
| US08/418,262 US5591757A (en) | 1984-01-25 | 1995-04-06 | Dihydropyridine composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59011434A JPS60156671A (ja) | 1984-01-25 | 1984-01-25 | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1275700A Division JPH02167263A (ja) | 1989-10-23 | 1989-10-23 | 新規ジヒドロピリジン誘導体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60156671A true JPS60156671A (ja) | 1985-08-16 |
| JPH03388B2 JPH03388B2 (ja) | 1991-01-07 |
Family
ID=11777974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59011434A Granted JPS60156671A (ja) | 1984-01-25 | 1984-01-25 | ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5110820A (ja) |
| EP (1) | EP0151006B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60156671A (ja) |
| AT (1) | ATE66674T1 (ja) |
| DE (1) | DE3583872D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62501004A (ja) * | 1984-10-31 | 1987-04-23 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | アリ−ルオキシプロパノ−ルアミン成分を組込んだジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO854021L (no) * | 1984-10-26 | 1986-04-28 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav. |
| US4994476A (en) * | 1984-10-31 | 1991-02-19 | Bristol-Myers Company | Dihydropyridin-3,5-dicarboxylates incorporating aryloxypropanolamine moieties |
| GB8503426D0 (en) * | 1985-02-11 | 1985-03-13 | Ici Plc | Pyridine derivatives |
| GB8503424D0 (en) * | 1985-02-11 | 1985-03-13 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| US4833150A (en) * | 1985-03-14 | 1989-05-23 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| US4652573A (en) * | 1985-03-14 | 1987-03-24 | Nelson Research & Development Co. | Calcium antagonist N-hetero ester 1,4-dihydropyridines |
| US4808603A (en) * | 1985-08-14 | 1989-02-28 | Ciba-Geigy Corporation | 3,5-diacyl-2,6-dialkyl-4-aryl-1,4-dihydropyridines, their use, and pharmaceutical compositions thereof |
| DE3531498A1 (de) * | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Bayer Ag | Dihydropyridin-2-hydroxyamine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4849436A (en) * | 1986-03-11 | 1989-07-18 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| US4814455A (en) * | 1986-04-16 | 1989-03-21 | Bristol-Myers Company | Dihydro-3,5-dicarboxylates |
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| US4868181A (en) * | 1986-08-04 | 1989-09-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity |
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Citations (2)
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| JPS60136558A (ja) * | 1983-12-24 | 1985-07-20 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
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| GB1552911A (en) * | 1975-07-02 | 1979-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof |
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- 1984-01-25 JP JP59011434A patent/JPS60156671A/ja active Granted
-
1985
- 1985-01-25 DE DE8585300519T patent/DE3583872D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-25 AT AT85300519T patent/ATE66674T1/de active
- 1985-01-25 EP EP85300519A patent/EP0151006B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-11-13 US US07/611,340 patent/US5110820A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-06 US US08/418,262 patent/US5591757A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
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| US5110820A (en) | 1992-05-05 |
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| EP0151006B1 (en) | 1991-08-28 |
| US5591757A (en) | 1997-01-07 |
| JPH03388B2 (ja) | 1991-01-07 |
| EP0151006A2 (en) | 1985-08-07 |
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