JPH07304769A - アザピロンの合成法 - Google Patents
アザピロンの合成法Info
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- JPH07304769A JPH07304769A JP7108580A JP10858095A JPH07304769A JP H07304769 A JPH07304769 A JP H07304769A JP 7108580 A JP7108580 A JP 7108580A JP 10858095 A JP10858095 A JP 10858095A JP H07304769 A JPH07304769 A JP H07304769A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 穏やかな無水反応条件下において、スピロ４
級ピペラジニウム塩と前形成を行った適当するイミドの
カリウム塩とを反応させて、式（Ｉ）で表されるアザピ
ロン類を大量合成する改良プロセス。 ［式中、ｎは４又は５であり；Ｗ，ＹはＣＯまたはＳＯ
２から選ばれＺは−（ＣＨ２）ｐ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＨ２
−等を表し；Ｒ１，Ｒ２は低級アルキル基であるか一緒
になって（ＣＨ２）４または（ＣＨ２）５を形成し、ｐ
は０または１である］ 【効果】 従来の方法に比べ、短時間で収率及び純度よ
くアザピロン類を生産することができる。さらに操作が
安全で、環境への影響も少ない。
級ピペラジニウム塩と前形成を行った適当するイミドの
カリウム塩とを反応させて、式（Ｉ）で表されるアザピ
ロン類を大量合成する改良プロセス。 ［式中、ｎは４又は５であり；Ｗ，ＹはＣＯまたはＳＯ
２から選ばれＺは−（ＣＨ２）ｐ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＨ２
−等を表し；Ｒ１，Ｒ２は低級アルキル基であるか一緒
になって（ＣＨ２）４または（ＣＨ２）５を形成し、ｐ
は０または１である］ 【効果】 従来の方法に比べ、短時間で収率及び純度よ
くアザピロン類を生産することができる。さらに操作が
安全で、環境への影響も少ない。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はある種の有用なアザピロ
ン化合物合成のための、改良した大量合成法に関してい
る。“アザピロン”は、特定の脳領域において、モノア
ミンを分離又は含有する回路との相互作用に関して類似
の薬理作用を示し、ある構造的特徴を示す、向精神物質
について述べるのに使用されてきた用語である。本発明
の新規合成法に従うアザピロンは、構造式（I)を有す
る、ある種のアザピロン薬剤の代表的な図に示すことが
できる。
ン化合物合成のための、改良した大量合成法に関してい
る。“アザピロン”は、特定の脳領域において、モノア
ミンを分離又は含有する回路との相互作用に関して類似
の薬理作用を示し、ある構造的特徴を示す、向精神物質
について述べるのに使用されてきた用語である。本発明
の新規合成法に従うアザピロンは、構造式（I)を有す
る、ある種のアザピロン薬剤の代表的な図に示すことが
できる。
【０００２】
【化５】 式１において、Ｗ及びＹはそれぞれ独立に、カルボニル
又はスルホニルを表し、ｎは４又は５を表す。Ｚは、次
の式の中から選ばれる。
又はスルホニルを表し、ｎは４又は５を表す。Ｚは、次
の式の中から選ばれる。
【０００３】
【化６】 式中、Ｒ1 及びＲ2 は低級アルキルから選択されるか、
又は一緒にブチルもしくはペンチルの橋かけを表す。お
そらく、最もよく知られた代表的な向精神薬アザピロン
の種類には、ブスピロン（１）が挙げられ、これは米国
特許第３，７１７，６３４号に記載されている。
又は一緒にブチルもしくはペンチルの橋かけを表す。お
そらく、最もよく知られた代表的な向精神薬アザピロン
の種類には、ブスピロン（１）が挙げられ、これは米国
特許第３，７１７，６３４号に記載されている。
【０００４】
【化７】 他の良く知られた類似物としては、下記のものが挙げら
れる。 ゲピロン、 （米国特許第
４，８１８，７５６号）
れる。 ゲピロン、 （米国特許第
４，８１８，７５６号）
【０００５】
【化８】 イプサピロン、 （米国特許第
４，８１８，７５６号）
４，８１８，７５６号）
【０００６】
【化９】 タンドスピロン、 （米国特許第
４，５０７，３０３号）
４，５０７，３０３号）
【０００７】
【化１０】 ＷＹ−４７，８４６、 （米国特許第
４，８９２，９４３号）
４，８９２，９４３号）
【０００８】
【化１１】 タンドピロン型の構造中の点線及び実線は、一緒に単共
有結合又は二重共有結合を表す。これらのアザピロンを
合成するため、多くの合成法が報告されてきたが、最近
ブスピロン及びゲピロンの大量合成に使用されている優
良な方法は、シムス（Sims) により米国特許第４，３５
１，９３９号に報告されている。シムスの方法は、適す
る置換基を有したグルタルイミド（３）と、新規なスピ
ロ４級アンモニウムハライド（４）とを反応させ、ブス
ピロンもしくはゲピロン又は類縁体を合成する。
有結合又は二重共有結合を表す。これらのアザピロンを
合成するため、多くの合成法が報告されてきたが、最近
ブスピロン及びゲピロンの大量合成に使用されている優
良な方法は、シムス（Sims) により米国特許第４，３５
１，９３９号に報告されている。シムスの方法は、適す
る置換基を有したグルタルイミド（３）と、新規なスピ
ロ４級アンモニウムハライド（４）とを反応させ、ブス
ピロンもしくはゲピロン又は類縁体を合成する。
【０００９】
【化１２】 ハライドＸは臭素が好ましい。反応は、酸と結合してこ
れを不活性化する塩基の存在下、加熱した不活性な反応
溶媒中で行う。例えば、反応方法は、（３）と（４）
を、固体の炭酸カリウム過剰量存在下、キシレン中で還
流する多相反応を含む。
れを不活性化する塩基の存在下、加熱した不活性な反応
溶媒中で行う。例えば、反応方法は、（３）と（４）
を、固体の炭酸カリウム過剰量存在下、キシレン中で還
流する多相反応を含む。
【００１０】
【従来の技術】大量生産において、従来の合成には、幾
つかの合成法において下記に示す欠点がある。 ・毒性溶媒中で高温にする方法。例えば、キシレン中で
の還流など。 ・効果的な攪拌を必要とする多相反応混合物の使用。さ
らにスケールが大きくなるに従い、この因子は非常に重
要になってくる。 ・大量の副生成物である無機塩の存在。これは反応処理
と生成物の単離を複雑にする。 ・副生成物として生成する水のため、収率が低く、かつ
一定しない。効果的な水の除去は困難であり、特にこれ
らの大量合成法においては難しい。 構造式（２ａ）のイミデートアニオンに代表される、式
（２）の化合物は、
つかの合成法において下記に示す欠点がある。 ・毒性溶媒中で高温にする方法。例えば、キシレン中で
の還流など。 ・効果的な攪拌を必要とする多相反応混合物の使用。さ
らにスケールが大きくなるに従い、この因子は非常に重
要になってくる。 ・大量の副生成物である無機塩の存在。これは反応処理
と生成物の単離を複雑にする。 ・副生成物として生成する水のため、収率が低く、かつ
一定しない。効果的な水の除去は困難であり、特にこれ
らの大量合成法においては難しい。 構造式（２ａ）のイミデートアニオンに代表される、式
（２）の化合物は、
【００１１】
【化１３】 （式中Ｍ+ はアルカリ又はアルカリ土類金属を表す）
（５）のピリミジニルピペラジニル誘導体と反応するこ
とができる。
（５）のピリミジニルピペラジニル誘導体と反応するこ
とができる。
【００１２】
【化１４】 式中Ｑは、ヌクレオヒュージ（nucleofuge) である。こ
れは、通常合成有機化学で使用される、例えばガブリエ
ル合成のアルキル化段階における一般条件下において、
不活性な反応溶媒中で加熱することにより脱離する基で
ある。Gibson andBradshaw, Angew. Chem. Int. Ed., 7
/919,930, (1968) 参照。
れは、通常合成有機化学で使用される、例えばガブリエ
ル合成のアルキル化段階における一般条件下において、
不活性な反応溶媒中で加熱することにより脱離する基で
ある。Gibson andBradshaw, Angew. Chem. Int. Ed., 7
/919,930, (1968) 参照。
【００１３】例えば（２）のようなある種のアニオン
と、式（５）の中間体との反応は、既に報告されてい
る。例えば、ブスピロン（米国特許第３，７１７，６３
４号）及びイプサピロン（米国特許第４，８１８，７５
６号）の合成において、該方法は報告されている。一般
に、該方法は大量合成において、特にイミド化合物を用
いて使用されてこなかった。なぜなら、付随した方法が
必要となり、イミデート成分の活性金属塩を扱う必要が
生じるからである。既に述べたように、シムスの合成法
（（３）及び（４）−型の化合物の反応を含む。）はこ
れらのアザピロンの大量合成における、最近の優良合成
法である。これらの従来の合成法と、新規合成法とは、
後者が、予め形成させたイミデート型原料（２）のカリ
ウム塩を使用するという点において異なる。該原料は、
式（５）の化合物ではなく、スピロ４級塩（４）と反応
してアザピロン生成物を与える。アザピロンの大量生産
に、該新規合成法を適用することにより見いだされた幾
つかの利点は、従来の合成法の欠点を考えあわせても、
当業合成法において提案もされていず、また明らかにも
されていない。本発明は、ある種の有用なアザピロン向
精神剤の生産における、新規な、改良された大量合成法
に関する。向精神剤としては、例えば、ブスピロン、ゲ
ピロン、イプサピロン、タンドスピロン及び他の類縁体
が挙げられる。合成法は、前形成を行ったアニオン性中
間体、及びスピロ４級ピペラジニウム塩を使用してお
り、穏やかな無水反応条件下、アザピロンを確実により
高く、正しい収率で与える。該反応条件において、反応
及び全体の合成時間はより短く、環境上好ましくない溶
媒は使用されていない。反応及び合成法条件はまた、単
純化されており、そのため生産経済にさらに寄与してい
る。これは本発明の改良合成用を使用することにより、
実現される。新規な、改良された大量生産合成法はスキ
ーム１のフローチャートに示されている。示した例は、
実施例に述べる。 スキーム１
と、式（５）の中間体との反応は、既に報告されてい
る。例えば、ブスピロン（米国特許第３，７１７，６３
４号）及びイプサピロン（米国特許第４，８１８，７５
６号）の合成において、該方法は報告されている。一般
に、該方法は大量合成において、特にイミド化合物を用
いて使用されてこなかった。なぜなら、付随した方法が
必要となり、イミデート成分の活性金属塩を扱う必要が
生じるからである。既に述べたように、シムスの合成法
（（３）及び（４）−型の化合物の反応を含む。）はこ
れらのアザピロンの大量合成における、最近の優良合成
法である。これらの従来の合成法と、新規合成法とは、
後者が、予め形成させたイミデート型原料（２）のカリ
ウム塩を使用するという点において異なる。該原料は、
式（５）の化合物ではなく、スピロ４級塩（４）と反応
してアザピロン生成物を与える。アザピロンの大量生産
に、該新規合成法を適用することにより見いだされた幾
つかの利点は、従来の合成法の欠点を考えあわせても、
当業合成法において提案もされていず、また明らかにも
されていない。本発明は、ある種の有用なアザピロン向
精神剤の生産における、新規な、改良された大量合成法
に関する。向精神剤としては、例えば、ブスピロン、ゲ
ピロン、イプサピロン、タンドスピロン及び他の類縁体
が挙げられる。合成法は、前形成を行ったアニオン性中
間体、及びスピロ４級ピペラジニウム塩を使用してお
り、穏やかな無水反応条件下、アザピロンを確実により
高く、正しい収率で与える。該反応条件において、反応
及び全体の合成時間はより短く、環境上好ましくない溶
媒は使用されていない。反応及び合成法条件はまた、単
純化されており、そのため生産経済にさらに寄与してい
る。これは本発明の改良合成用を使用することにより、
実現される。新規な、改良された大量生産合成法はスキ
ーム１のフローチャートに示されている。示した例は、
実施例に述べる。 スキーム１
【００１４】
【化１５】 スキーム１において、Ｗ及びＹはそれぞれ独立にカルボ
ニル及びスルホニル、から選択され、カルボニルの方が
好ましい。Ｚは下記に示される様々な部分構造であるこ
とが可能である。
ニル及びスルホニル、から選択され、カルボニルの方が
好ましい。Ｚは下記に示される様々な部分構造であるこ
とが可能である。
【００１５】
【化１６】 点線と実線の併合は、単共有結合又は二重共有結合を表
す。記号ｍは１及び２を、並びにｎは４及び５を表す。
Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に低級アルキルから選択さ
れるか、又はＲ1 及びＲ2 が一緒にブチルもしくはペン
チルの橋かけ構造を表す。低級アルキルはＣ1-4 アルキ
ル基を含むことを表す。記号Ｘは、通常ヌクレオヒュー
ジを表す。これは通常有機合成において使用される脱離
基のことであり、本発明の合成法においては塩化物、臭
化物及びヨウ化物が好ましく、臭化物が最も好ましい。
本発明の合成法において、好ましい実施態様は、Ｗ及び
Ｙがカルボニルであり、Ｚが−ＣＨ2 −ＣＲ1 Ｒ2 −Ｃ
Ｈ2 −であり、ｍが２、ｎが４の化合物である。
す。記号ｍは１及び２を、並びにｎは４及び５を表す。
Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に低級アルキルから選択さ
れるか、又はＲ1 及びＲ2 が一緒にブチルもしくはペン
チルの橋かけ構造を表す。低級アルキルはＣ1-4 アルキ
ル基を含むことを表す。記号Ｘは、通常ヌクレオヒュー
ジを表す。これは通常有機合成において使用される脱離
基のことであり、本発明の合成法においては塩化物、臭
化物及びヨウ化物が好ましく、臭化物が最も好ましい。
本発明の合成法において、好ましい実施態様は、Ｗ及び
Ｙがカルボニルであり、Ｚが−ＣＨ2 −ＣＲ1 Ｒ2 −Ｃ
Ｈ2 −であり、ｍが２、ｎが４の化合物である。
【００１６】スキーム１の合成法の第一段階は、（IV)
の金属塩の合成を含み、これは原料（IV) を、酢酸n-ブ
チル又はトルエンのような適する非プロトン性溶媒中
で、カリウムt-ブトキシドにより処理を行って得られる
カリウム塩（III)として示される実施態様が好ましい。
これは、カリウム塩（III)の他の金属アニオン類縁体を
得る他の合成法もあることは、理解されるべきである。
これらは同等と考えられるが、カリウム塩は好ましい種
であり、空気中での分解に対して非常に安定である。本
発明の改良合成法において、アザピロン生成物の全工程
収率及び品質は、前形成を行った比較的純度の高いカリ
ウム塩（III)の使用により、向上する。
の金属塩の合成を含み、これは原料（IV) を、酢酸n-ブ
チル又はトルエンのような適する非プロトン性溶媒中
で、カリウムt-ブトキシドにより処理を行って得られる
カリウム塩（III)として示される実施態様が好ましい。
これは、カリウム塩（III)の他の金属アニオン類縁体を
得る他の合成法もあることは、理解されるべきである。
これらは同等と考えられるが、カリウム塩は好ましい種
であり、空気中での分解に対して非常に安定である。本
発明の改良合成法において、アザピロン生成物の全工程
収率及び品質は、前形成を行った比較的純度の高いカリ
ウム塩（III)の使用により、向上する。
【００１７】本発明の鍵となる段階は、穏やかな無水条
件下における、カリウム塩（III)とスピロ４級ピペラジ
ニウム塩（II）との反応である。この反応により、アザ
ピロン生成物が、当業合成法におけるよりも、より純度
が高く、収率良く得られる。改良合成法における（II）
と（III)の反応により、反応時間は約３分の２短縮さ
れ、より低い温度で反応が行える。例えば、従来約１４
０℃（キシレン還流）を必要としていたのに対し、反応
温度は約１２５℃以下でよい。より低温で行えること
は、より経済的で、環境的に許容される溶媒−これは大
量合成法における主要な問題点である−を選択すること
を可能にする。（II）と（III)の反応により、また、従
来大量合成法において無水炭酸カリウムがその役目がし
ていた、酸スカベンジャー（酸と結合して不活性にす
る）塩基の使用が不用となる。当業合成法の最終段階に
おいて、固体相のカーボネートが存在すると、キシレン
還流温度において、二相反応混合物を２４時間有効に攪
拌し続けることが困難であるばかりでなく、反応処理に
おいて、大量の無機副生成物を除去する必要もあるた
め、複雑な結果を与える。
件下における、カリウム塩（III)とスピロ４級ピペラジ
ニウム塩（II）との反応である。この反応により、アザ
ピロン生成物が、当業合成法におけるよりも、より純度
が高く、収率良く得られる。改良合成法における（II）
と（III)の反応により、反応時間は約３分の２短縮さ
れ、より低い温度で反応が行える。例えば、従来約１４
０℃（キシレン還流）を必要としていたのに対し、反応
温度は約１２５℃以下でよい。より低温で行えること
は、より経済的で、環境的に許容される溶媒−これは大
量合成法における主要な問題点である−を選択すること
を可能にする。（II）と（III)の反応により、また、従
来大量合成法において無水炭酸カリウムがその役目がし
ていた、酸スカベンジャー（酸と結合して不活性にす
る）塩基の使用が不用となる。当業合成法の最終段階に
おいて、固体相のカーボネートが存在すると、キシレン
還流温度において、二相反応混合物を２４時間有効に攪
拌し続けることが困難であるばかりでなく、反応処理に
おいて、大量の無機副生成物を除去する必要もあるた
め、複雑な結果を与える。
【００１８】イミドとスピロ４級塩との反応中、反応溶
媒に水分が存在すると、合成法の生産収率が一定せず低
くなることを、本発明の新規合成法開発の研究において
見いだした。さらに、もし反応の出発段階において溶媒
が無水であっても、酸スカベンジャーであるアルカリカ
ーボネートが存在する結果、水が生成しえることも見い
だした。水は、長時間の加熱反応方法において重炭酸イ
オンが分解することにより生成する。ビカーボネートは
例えば、炭酸カリウムとIVとの反応並びに、ビカーボネ
ートとIVの熱的分解により生成する遊離の水酸化イオン
と炭酸カリウムとの反応により形成される。
媒に水分が存在すると、合成法の生産収率が一定せず低
くなることを、本発明の新規合成法開発の研究において
見いだした。さらに、もし反応の出発段階において溶媒
が無水であっても、酸スカベンジャーであるアルカリカ
ーボネートが存在する結果、水が生成しえることも見い
だした。水は、長時間の加熱反応方法において重炭酸イ
オンが分解することにより生成する。ビカーボネートは
例えば、炭酸カリウムとIVとの反応並びに、ビカーボネ
ートとIVの熱的分解により生成する遊離の水酸化イオン
と炭酸カリウムとの反応により形成される。
【００１９】
【化１７】
【００２０】該反応条件下、水が生成しない、改良した
大量合成法に変えたところ、収率は、当業合成法の約８
５％から、新規合成法においては約９３−９６％に上昇
した。当業合成法における収率８５％は、報告されてい
る多くの操作（run)の平均である。新しい、改良合成法
は一定して９３−９６％の範囲の収率を与える。 一定の高収率に加えて、新規改良合成法において見いだ
された他の利点： ・より穏やかな反応条件−反応温度は、従来合成法にお
いて約１４０℃とより高いのに対して、約１２５℃であ
る。 ・改良合成法の結果、反応媒体としてより便利な溶媒の
使用が可能である。−従来の溶媒のキシレンは、その取
扱及び投棄において環境上非常に悪影響を与えるだけで
なく、反応処理において乳液状になる傾向があるため、
合成法の時間を延長させ、作業費用を高くする。 ・より短縮された反応時間−反応は、従来２４時間必要
であったが、新規合成法の条件下では８時間内に完全に
終了する。これは時間が３分の２短縮されたことにな
る。 ・固体の炭酸カリウムのような、酸と反応し不活性にす
る塩基が不必要となっとこと。−二相反応混合物の有効
な攪拌、及び大量の無機反応副生成物の除去が完全に不
必要となる。
大量合成法に変えたところ、収率は、当業合成法の約８
５％から、新規合成法においては約９３−９６％に上昇
した。当業合成法における収率８５％は、報告されてい
る多くの操作（run)の平均である。新しい、改良合成法
は一定して９３−９６％の範囲の収率を与える。 一定の高収率に加えて、新規改良合成法において見いだ
された他の利点： ・より穏やかな反応条件−反応温度は、従来合成法にお
いて約１４０℃とより高いのに対して、約１２５℃であ
る。 ・改良合成法の結果、反応媒体としてより便利な溶媒の
使用が可能である。−従来の溶媒のキシレンは、その取
扱及び投棄において環境上非常に悪影響を与えるだけで
なく、反応処理において乳液状になる傾向があるため、
合成法の時間を延長させ、作業費用を高くする。 ・より短縮された反応時間−反応は、従来２４時間必要
であったが、新規合成法の条件下では８時間内に完全に
終了する。これは時間が３分の２短縮されたことにな
る。 ・固体の炭酸カリウムのような、酸と反応し不活性にす
る塩基が不必要となっとこと。−二相反応混合物の有効
な攪拌、及び大量の無機反応副生成物の除去が完全に不
必要となる。
【００２１】合成法の反応及び処理段階を単純化し、短
縮することは、改良合成法の経済効果に寄与する。改良
合成法において、より純度の高い生産物が得られること
により、従来必要としていた精製作業を除くことができ
る。反応段階において、アニオン性中間体（III)とスピ
ロ４級ピペリジニウム塩（II）との反応により、簡単
に、高収率及び高純度で、適するアザピロン生成物を穏
やかな反応条件下得られる。従来の高温合成法において
形成された副生成物はなくなり、生成物の精製は簡便に
なった。当業合成法において必要とされたある種の合成
法の特性及び操作がなくなったことにより、新規改良ア
ザピロン合成法は、付随して安全になり、かつ操作上有
利になった。
縮することは、改良合成法の経済効果に寄与する。改良
合成法において、より純度の高い生産物が得られること
により、従来必要としていた精製作業を除くことができ
る。反応段階において、アニオン性中間体（III)とスピ
ロ４級ピペリジニウム塩（II）との反応により、簡単
に、高収率及び高純度で、適するアザピロン生成物を穏
やかな反応条件下得られる。従来の高温合成法において
形成された副生成物はなくなり、生成物の精製は簡便に
なった。当業合成法において必要とされたある種の合成
法の特性及び操作がなくなったことにより、新規改良ア
ザピロン合成法は、付随して安全になり、かつ操作上有
利になった。
【００２２】改良合成法では、例えば、反応段階が終了
したとき、反応溶媒（酢酸n-ブチルが好ましい。) を単
純に水で洗浄することにより、無機副生成物を簡単に、
効果的に除去する。水で洗浄した後、アザピロンを希釈
した酸溶液、好ましくは希塩酸で抽出し、酸抽出液を塩
基性にもどすことにより、アザピロン塩基を高収率及び
高純度で単離する。当業合成法における環境問題は、改
良合成法において、キシレンから例えば酢酸n-ブチルに
変えることにより減少した。従来合成法におけるイミド
の使用による以上に、イミデート塩の使用による環境問
題は存在しないはずである。新規合成法において、使用
した水性及び有機排水の処理及び投棄における注意はま
だ必要であるが、環境への影響は当業合成法に比べ大き
く低下した。本発明の合成法を、次の実施例に詳細に示
した。これらは上記に一般的に述べた、合成法段階のよ
り好ましい実施態様を示している。しかし、これらの実
施例は本発明の観点を限定するものでは全くない。
したとき、反応溶媒（酢酸n-ブチルが好ましい。) を単
純に水で洗浄することにより、無機副生成物を簡単に、
効果的に除去する。水で洗浄した後、アザピロンを希釈
した酸溶液、好ましくは希塩酸で抽出し、酸抽出液を塩
基性にもどすことにより、アザピロン塩基を高収率及び
高純度で単離する。当業合成法における環境問題は、改
良合成法において、キシレンから例えば酢酸n-ブチルに
変えることにより減少した。従来合成法におけるイミド
の使用による以上に、イミデート塩の使用による環境問
題は存在しないはずである。新規合成法において、使用
した水性及び有機排水の処理及び投棄における注意はま
だ必要であるが、環境への影響は当業合成法に比べ大き
く低下した。本発明の合成法を、次の実施例に詳細に示
した。これらは上記に一般的に述べた、合成法段階のよ
り好ましい実施態様を示している。しかし、これらの実
施例は本発明の観点を限定するものでは全くない。
【００２３】
【実施例１】 ８−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオンカリ
ウム；（III) ８−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオン（16
7.3 g, 1.0 mole)及びトルエン(300 mL)を、窒素を充填
して不活性化した１L フラスコ中で混合した。激しく攪
拌しながら、カリウムt-ブトキシド(116.9 g, 0.99 mol
e)を〜10g づつ、25から30分かけて加えた。混合物の温
度は、加えている間〜65℃に上昇した。混合物を次に25
℃に冷却し、同温度で１時間保持した。生成物を濾過
し、トルエン(100 mL)で洗浄した。50-55 ℃で減圧下乾
燥したのち、黄白色粉末状固体の生成物を200g得た。収
率＝96-99 ％。
ウム；（III) ８−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオン（16
7.3 g, 1.0 mole)及びトルエン(300 mL)を、窒素を充填
して不活性化した１L フラスコ中で混合した。激しく攪
拌しながら、カリウムt-ブトキシド(116.9 g, 0.99 mol
e)を〜10g づつ、25から30分かけて加えた。混合物の温
度は、加えている間〜65℃に上昇した。混合物を次に25
℃に冷却し、同温度で１時間保持した。生成物を濾過
し、トルエン(100 mL)で洗浄した。50-55 ℃で減圧下乾
燥したのち、黄白色粉末状固体の生成物を200g得た。収
率＝96-99 ％。
【００２４】
【実施例２】 ８−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４．５〕デカン−
７，９−ジオン；（ブスピロン） ８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニアス
ピロ〔４．５〕デカンブロミド（II, 48.6 g, 0.16 mol
e)、８−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオン
カリウム（III, 35.7 g, 0.174 mole)及び酢酸ブチル(2
05 mL)を混合し、90-95 ℃に加熱した。乾燥を完全にす
るため、減圧し、蒸留分を〜25 mL 集めた。減圧を解除
し、窒素を充填した。次に温度を還流温度(125-126℃)
にまで上昇させ、同温度で6-8 時間攪拌した。反応の終
了を、クロマトグラフィー分析（例 ３”ＭＫＧＦシリ
カ、ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ＝９：１、u.v.。）で確認
した後、温度を85-90 ℃に下げた。水(210 mL)を加え、
温度を〜55℃に低下させた。相を分離し、下相をさらに
酢酸ブチル(15 mL) で抽出した。得られた水相は捨て、
二つの上相を混合し、希塩酸( 濃塩酸27.9 gと99.0 mL
より調製した。）で抽出した。上相を分離し再び希塩酸
( 濃塩酸2.79 gと9.9 mLより調製した。) で抽出した。
両方の抽出した水相を混合した。30％ＮａＯＨ溶液（全
必要量＝〜33 mL)を用いて、ｐＨを注意深く9.5-9.7 に
調整し、生成物を沈殿させた。得られた黄色の濃いスラ
ーリーを、冷却(0-5℃)し、濾過した。生成物を冷却(0-
5℃) 水(60 mL) で洗浄した。濾過した沈殿物を60-65
℃で、減圧下、一定の重量となるまで乾燥した。収率＝
59.9 g(95.7 ％−ブスピロンをベースとした。）
ニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４．５〕デカン−
７，９−ジオン；（ブスピロン） ８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニアス
ピロ〔４．５〕デカンブロミド（II, 48.6 g, 0.16 mol
e)、８−アザスピロ〔４．５〕デカン−７，９−ジオン
カリウム（III, 35.7 g, 0.174 mole)及び酢酸ブチル(2
05 mL)を混合し、90-95 ℃に加熱した。乾燥を完全にす
るため、減圧し、蒸留分を〜25 mL 集めた。減圧を解除
し、窒素を充填した。次に温度を還流温度(125-126℃)
にまで上昇させ、同温度で6-8 時間攪拌した。反応の終
了を、クロマトグラフィー分析（例 ３”ＭＫＧＦシリ
カ、ＣＨ2 Ｃｌ2 ：ＭｅＯＨ＝９：１、u.v.。）で確認
した後、温度を85-90 ℃に下げた。水(210 mL)を加え、
温度を〜55℃に低下させた。相を分離し、下相をさらに
酢酸ブチル(15 mL) で抽出した。得られた水相は捨て、
二つの上相を混合し、希塩酸( 濃塩酸27.9 gと99.0 mL
より調製した。）で抽出した。上相を分離し再び希塩酸
( 濃塩酸2.79 gと9.9 mLより調製した。) で抽出した。
両方の抽出した水相を混合した。30％ＮａＯＨ溶液（全
必要量＝〜33 mL)を用いて、ｐＨを注意深く9.5-9.7 に
調整し、生成物を沈殿させた。得られた黄色の濃いスラ
ーリーを、冷却(0-5℃)し、濾過した。生成物を冷却(0-
5℃) 水(60 mL) で洗浄した。濾過した沈殿物を60-65
℃で、減圧下、一定の重量となるまで乾燥した。収率＝
59.9 g(95.7 ％−ブスピロンをベースとした。）
【００２５】
【実施例３】 ３，３−ジメチルグルタルイミドカリウム；（III) ３，３−ジメチルグルタルイミド（160.0 g, 1.134 mol
e)及び酢酸ブチル(160mL)を、25℃で混合した。激しく
攪拌しながら、カリウムt-ブトキシド(132.6 g(95 ％純
度), 1.12 mole) を〜10g づつ、25から30分かけて加え
た。混合物の温度は、加えている間〜65℃に上昇した。
加えた後、混合物を次に25℃に冷却した。生成物を濾過
して単離し、酢酸ブチル(100 mL)で洗浄した。50-55 ℃
で減圧下、一定重量となるまで乾燥したのち、黄白色粉
末状固体の生成物を149.3 g 得た。収率＝74.4％。
e)及び酢酸ブチル(160mL)を、25℃で混合した。激しく
攪拌しながら、カリウムt-ブトキシド(132.6 g(95 ％純
度), 1.12 mole) を〜10g づつ、25から30分かけて加え
た。混合物の温度は、加えている間〜65℃に上昇した。
加えた後、混合物を次に25℃に冷却した。生成物を濾過
して単離し、酢酸ブチル(100 mL)で洗浄した。50-55 ℃
で減圧下、一定重量となるまで乾燥したのち、黄白色粉
末状固体の生成物を149.3 g 得た。収率＝74.4％。
【００２６】
【実施例４】 ４，４−ジメチル−１−〔４−〔４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，６−ピペラジ
ンジオン；（ゲピロン） ８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニアス
ピロ〔４．５〕デカンブロミド（II, 1.59 kg, 5.31 mo
le) 、３，３−ジメチルグルタルイミドカリウム（III,
1.0 Kg, 5.58 mole) 及び酢酸ブチル(6.54 L)を混合
し、還流温度(124-126℃) に加熱した。乾燥を完全にす
るため、減圧し、蒸留分を〜650 mL集めた。減圧を解除
し、窒素を充填した。混合物を124-126 ℃で5-7 時間攪
拌した。反応の終了を、クロマトグラフィー分析（ウォ
ーターズＣ１８m-ボンダパク(Bondapak)3.9 mm x 30 c
m、1.5 mL/min、5 ％(vol)MeCN:75％(vol) σ0.05M KH2
PO4、ｐＨ5.4 ）で確認した後、温度を85-90 ℃に下げ
た。水(6.86 L)を加え、温度を50-55 ℃に低下させた。
相を分離し、下相をさらに酢酸ブチル(650 L) で抽出し
た。得られた水相は捨て、二つの上相を混合し、希塩酸
( 濃塩酸0.88 Lと4.7 L より調製した。）で抽出した。
上相を分離し、再び希塩酸( 濃塩酸0.09 Lと0.47 Lより
調製した。) で抽出した。両方の抽出した水相を混合し
た。30％ＮａＯＨ溶液（全必要量＝〜1.14 L) を用いて
ｐＨを注意深く9.0-9.5 に調整し、生成物を沈殿させ
た。得られた黄色の濃いスラーリーを、0-5 ℃に冷却
し、濾過した。生成物を冷却(0-5℃) 水で洗浄した。濾
過した沈殿物を60-65 ℃で、減圧下、一定の重量となる
まで乾燥した。収率＝1.75 Kg(92％−ゲピロンをベース
とした。）
ル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−２，６−ピペラジ
ンジオン；（ゲピロン） ８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニアス
ピロ〔４．５〕デカンブロミド（II, 1.59 kg, 5.31 mo
le) 、３，３−ジメチルグルタルイミドカリウム（III,
1.0 Kg, 5.58 mole) 及び酢酸ブチル(6.54 L)を混合
し、還流温度(124-126℃) に加熱した。乾燥を完全にす
るため、減圧し、蒸留分を〜650 mL集めた。減圧を解除
し、窒素を充填した。混合物を124-126 ℃で5-7 時間攪
拌した。反応の終了を、クロマトグラフィー分析（ウォ
ーターズＣ１８m-ボンダパク(Bondapak)3.9 mm x 30 c
m、1.5 mL/min、5 ％(vol)MeCN:75％(vol) σ0.05M KH2
PO4、ｐＨ5.4 ）で確認した後、温度を85-90 ℃に下げ
た。水(6.86 L)を加え、温度を50-55 ℃に低下させた。
相を分離し、下相をさらに酢酸ブチル(650 L) で抽出し
た。得られた水相は捨て、二つの上相を混合し、希塩酸
( 濃塩酸0.88 Lと4.7 L より調製した。）で抽出した。
上相を分離し、再び希塩酸( 濃塩酸0.09 Lと0.47 Lより
調製した。) で抽出した。両方の抽出した水相を混合し
た。30％ＮａＯＨ溶液（全必要量＝〜1.14 L) を用いて
ｐＨを注意深く9.0-9.5 に調整し、生成物を沈殿させ
た。得られた黄色の濃いスラーリーを、0-5 ℃に冷却
し、濾過した。生成物を冷却(0-5℃) 水で洗浄した。濾
過した沈殿物を60-65 ℃で、減圧下、一定の重量となる
まで乾燥した。収率＝1.75 Kg(92％−ゲピロンをベース
とした。）
Claims (10)
- 【請求項１】 式 (I)に表されるアザピロンの合成法
であって： 【化１】 〔式中、Ｗ及びＹは独立にカルボニル及びスルホニルか
ら選択され、Ｚは次の式からなる群から選択され、 【化２】 （式中、実線及び点線は、二重共有結合か、単共有結合
を表している。） ｎは４又は５を表し、Ｒ1 及びＲ2 は独立に低級アルキ
ルから選択されるか、一緒にブチル又はペンチルの橋か
け構造を表す。〕前形成した式 (III)のカリウム塩と 【化３】 式（II）のスピロ４級ピペラジニウム塩を不活性反応溶
媒中で無水反応させる工程を含む方法。 【化４】 （式中、ｍは１又は２を表し、Ｘは有機合成において使
用される脱離基を表す。） - 【請求項２】 Ｚが−ＣＨ2 −ＣＲ1 Ｒ2 −ＣＨ2 −
であり、並びにＷ及びＹがカルボニルである請求項１記
載の合成法。 - 【請求項３】 Ｒ1 及びＲ2 がメチルである請求項２
記載の合成法。 - 【請求項４】 Ｒ1 及びＲ2 が一緒にブタジエン鎖を
表す請求項２記載の合成法。 - 【請求項５】 式（II）の化合物が、８−（２−ピリ
ミジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ〔４，５〕
デカンブロミドである請求項１記載の合成法。 - 【請求項６】 不活性な反応溶媒が、酢酸ｎ−ブチル
である請求項１記載の合成法。 - 【請求項７】 式（II）の化合物が、８−（２−ピリ
ミジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ〔４，５〕
デカンブロミドである請求項３記載の合成法。 - 【請求項８】 式（II）の化合物が、８−（２−ピリ
ミジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ〔４，５〕
デカンブロミドである請求項４記載の合成法。 - 【請求項９】 不活性な反応溶媒が、酢酸ｎ−ブチル
である請求項７記載の合成法。 - 【請求項１０】 不活性な反応溶媒が、酢酸ｎ−ブチ
ルである請求項８記載の合成法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23855194A | 1994-05-05 | 1994-05-05 | |
| US08/238551 | 1994-05-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07304769A true JPH07304769A (ja) | 1995-11-21 |
Family
ID=22898403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7108580A Pending JPH07304769A (ja) | 1994-05-05 | 1995-05-02 | アザピロンの合成法 |
Country Status (11)
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|---|---|
| EP (1) | EP0680961A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07304769A (ja) |
| KR (1) | KR950032179A (ja) |
| CN (1) | CN1044474C (ja) |
| AU (1) | AU679843B2 (ja) |
| CA (1) | CA2146593A1 (ja) |
| FI (1) | FI952142A (ja) |
| HU (1) | HUT72060A (ja) |
| IL (1) | IL113596A (ja) |
| SG (1) | SG52146A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2146593A1 (en) * | 1994-05-05 | 1995-11-06 | Jack Melton | Large-scale process for azapirone synthesis |
| IT201900000657A1 (it) * | 2019-01-16 | 2020-07-16 | Procos Spa | Processo per la sintesi di gepirone |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4351939A (en) * | 1980-10-16 | 1982-09-28 | Mead Johnson & Company | Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process |
| US4423049A (en) * | 1981-12-28 | 1983-12-27 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| CA1286672C (en) * | 1985-10-16 | 1991-07-23 | Magid A. Abou-Gharbia | Fused bicyclic imides with psychotropic activity |
| US5130315A (en) * | 1991-01-10 | 1992-07-14 | Raymond R. Wittekind | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes |
| HU217129B (hu) * | 1993-07-16 | 1999-11-29 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú buspiron gyógyászati hatóanyag előállítására |
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- 1995-05-03 KR KR1019950010858A patent/KR950032179A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-05-04 CN CN95104790A patent/CN1044474C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-04 HU HU9501293A patent/HUT72060A/hu unknown
- 1995-05-04 SG SG1995000398A patent/SG52146A1/en unknown
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| SG52146A1 (en) | 1998-09-28 |
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| EP0680961A1 (en) | 1995-11-08 |
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