JPH07285930A - プロスタグランジンｅ１類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 従来知られているＰＧＥ1類縁体よりも選択
的で強力な抗潰瘍作用を有し、かつ持続性に優れた新規
なＰＧＥ1類縁体を提供する。 【構成】 式 【化１】 （式中、Ａは酸素原子または−ＮＨ−基を示し、Ｂは−
ＮＨＣＯ−基，−ＣＯＮＨ−基，−ＣＯＯ−基，−ＣＯ
ＣＨ2−基またはカルボニル基を示し、Ｒ1及びＲ2はそ
れぞれ水素原子またはメチル基を示す。）で表されるプ
ロスタグランジンＥ1類縁体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なプロスタグランジ
ン（以下ＰＧと略称する）Ｅ₁類縁体に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン（以下、ＰＧと略称
する。）は微量で種々の重要な生理作用を発揮すること
から、従来より医薬への応用を意図して天然ＰＧ及び夥
しい数のその誘導体の合成と生物活性の検討が行なわれ
ている。その中でもＰＧＥ₁は、細胞保護作用、酸分泌
抑制作用などの特徴ある作用を有していることが知られ
ており、このため多数のＰＧＥ₁類縁体が消化性潰瘍治
療薬として検討されてきた。また、特開昭５２−１００
４４６号公報、米国特許第４，１６０，１０１号及び米
国特許第４，２４９，０１６号においては、ω鎖の末端
にフェノキシ基を有する１３，１４−ジデヒドロＰＧＥ
₁類縁体が、具体的な例示はないものの特許請求の範囲
に記載の一般式に包含されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来知
られているＰＧＥ₁類縁体は生体内での代謝が速く、従
って消化性潰瘍に対する効果が持続しないという欠点が
ある。また、従来のＰＧＥ₁類縁体は下痢を初めとした
副作用を誘発するため、高い用量で投与できず、十分な
効果を挙げることができないという欠点があった。本発
明の目的は、従来知られているＰＧＥ₁類縁体よりも選
択的で強力な抗潰瘍作用を有し、かつ持続性に優れた新
規なＰＧＥ₁類縁体を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
進めた結果、ＰＧＥ₁類縁体において、１３，１４位に
３重結合を有し、かつω鎖の末端位にフェノキシ基を有
し、さらに２，３位に２重結合を有するある特定の化合
物が前記課題を解決できることを見いだし、本発明を完
成した。

【０００５】すなわち、本発明は、式（Ｉ）

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、Ａは酸素原子または−ＮＨ−基を
示し、Ｂは−ＮＨＣＯ−基，−ＣＯＮＨ−基，−ＣＯＯ
−基，−ＣＯＣＨ₂−基またはカルボニル基を示し、Ｒ¹
及びＲ²はそれぞれ水素原子またはメチル基を示す。）
で表されるプロスタグランジンＥ₁類縁体である。式
（Ｉ）の化合物は、例えば以下に挙げる方法により容易
に製造できる。

【０００８】

【化３】

【０００９】（反応式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチル
シリル基を示し、Ａ及びＢは前記と同意義である。）。

【００１０】（第１行程）まず、佐藤らの方法［ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．），第５３巻，第５５９０ページ（１９
８８年）］により公知の式（II）の化合物に、式（II
I）で示される有機アルミニウム化合物約０．８〜約
２．０当量を約−１０〜約３０℃、好ましくは約０〜約
１０℃で不活性溶媒（例えばベンゼン、トルエン、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ｎ
−ヘキサンなど）中で反応させることにより立体特異的
に式（IV）の化合物が得られる。原料として使用される
上記、式（III）の有機アルミニウム化合物は、例えば
以下の反応式に示す方法にて調製することができる。

【００１１】

【化４】

【００１２】（上記反応式中、ＴＢＳは前記と同意義で
ある。） すなわち、式（VII）で示されるアルコール化合物をオ
キザリルクロリドを用いＤＭＳＯ中にて反応しアルデヒ
ドとした後、ピリジン中にてマロン酸と縮合、脱炭酸反
応を行い、次いで生成物をメタノール中硫酸にてエステ
ル化反応を行ない式（VIII）の化合物を得る。次に、式
（VIII）の化合物のメチルエステル部をジイソブチルア
ルミニウムハイドライドにて還元しアルコールとした
後、２重結合部を酸化してエポキシ化合物とする。ここ
で、酸化は、例えば、Ｌ（＋）−酒石酸ジイソプロピ
ル、チタンテトライソプロポキシドを用いｔ−ブチルハ
イドロパーオキシドとジクロロメタン中で、約−２０℃
の温度にて反応することにより立体選択的に行う。得ら
れたエポキシ化合物は、更にメタンスルホニル化し、塩
化リチウムと置換反応を行い式（IX）の化合物を得る。
式（IX）の化合物は、テトラヒドロフラン中で約−７０
℃の温度にてｎ−ブチルリチウムと反応させ、生成する
アセチレン誘導体の水酸基を通常の条件にてｔ−ブチル
ジメチルシリル基で保護することにより式（Ｘ）の化合
物に導くことができる。式（Ｘ）の化合物は、ｎーブチ
ルリチウムと反応させた後にジエチルアルミニウムクロ
リドと反応させ式（III）の化合物が調製される。

【００１３】（第２行程）第１行程で得られる式（IV）
の化合物を、式（Ｖ）で表される化合物約０．５〜約４
当量とラジカル発生剤（例えばアゾビスイソブチロニト
リル、アゾビスシクロヘキサン、過酸化ベンゾイル、ト
リエチルボランなど）約０．５５〜約２当量、さらにラ
ジカル性還元剤（例えば水素化トリブチルスズ、水素化
トリフェニルスズ、水素化ジブチルスズ、水素化ジフェ
ニルスズなど）約１〜約５当量を不活性溶媒（例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペン
タン、アセトンなど）中、約−７８〜約１００℃で反応
させ、式（VI）の化合物とする。

【００１４】（第３行程）第２行程で得られる式（VI）
の化合物の水酸基の保護基であるｔ−ブチルジメチルシ
リル基をプロスタグランジン化学の分野における通常の
方法を用いて脱保護し、式（Ｉ）の化合物を得る。

【００１５】上記各工程の生成物は、必要に応じて、そ
れ自体既知の方法により、例えば、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーなどの方法により反応混合物から分
離、精製することができる。

【００１６】本発明の化合物は、経口的にまたは非経口
的に（例えば静脈内、直腸内、膣内）投与することがで
きる。経口投与の剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、
カプセル剤などの固形製剤、溶液剤、脂肪乳剤、リポソ
−ム懸濁剤などの液体製剤を用いることができる。この
経口投与製剤として用いる場合には、α，β，もしくは
γ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキスト
リン等と包接化合物を形成させて製剤化することもでき
る。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液
剤、乳化剤、懸濁剤、使用直前に注射用溶媒に溶解して
使用する固形製剤等を用いることができる。また、直腸
内投与の製剤としては坐剤、膣内投与の製剤としてはペ
ッサリ等の剤型を用いることができる。投与量は０．１
〜１００μｇであり、これを１日１〜３回に分けて投与
する。

【００１７】

【発明の効果】本発明の化合物は、強い細胞保護作用、
酸分泌抑制作用を有し、しかもその持続性がよい。ま
た、本発明化合物は、後記試験例から明らかなように薬
効の選択性が強いので、副作用が少なく、確実な薬理作
用を示す用量でＰＧで最も問題となっている下痢も殆ど
誘発しないことから、消化性潰瘍を治療する医薬として
有用である。

【００１８】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。 実施例１ （２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，
１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラ
デヒドロ−ＰＧＥ ₁ ４−（ベンゾイルアミノ）フェニ
ルエステルの製造 （１）（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）
−４−フェノキシ−１−ブチン（１．５５ｇ，５．６０
ｍｍｏｌ）をトルエン１７．２ｍｌに溶解し、アルゴン
気流下、０℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ，ヘキサ
ン溶液，２．１ｍｌ，５．１６ｍｍｏｌ）を加え、同温
度で２０分間撹拌した。この溶液に０℃でジエチルアル
ミニウムクロリド（０．９４Ｍ，ヘキサン溶液，６．４
ｍｌ，６．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温後２０
分間撹拌した。この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，
Ｎ−ジエチルアミノ）メチル−４−（ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ）シクロペント−２−エン−１−オン（０．
２５Ｍ，トルエン溶液，１７．２ｍｌ，４．３０ｍｍｏ
ｌ）を加え、２０分間撹拌した。反応液をヘキサン（４
２ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（４２ｍｌ）−
塩酸水溶液（３Ｎ，１２ｍｌ）の混合液に撹拌しながら
注いだ後、有機層を分離し、水層をヘキサン抽出し、有
機層を合わせて飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し
た。有機層を乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝５０：１）で精製して（３Ｒ，４Ｒ）−２−メ
チレン−３−［（３’Ｒ）−３’−（ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ）−４’−フェノキシブタ−１’−イニル］
−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン
−１−オン１．０７ｇを得た。

【００１９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３
Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），
０．９１（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１８．０
Ｈｚ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１
８．０Ｈｚ，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０〜３．６０
（ｍ，１Ｈ），３．９７〜４．０９（ｍ，２Ｈ），４．
２３〜４．３５（ｍ，１Ｈ），４．７３〜４．８３
（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．
６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．８５〜７．００（ｍ，３Ｈ），７．２１〜
７．３４（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５５，２９３０，２８８６，２
８５８，２２４１，１７３７，１６４３，１６０１，１
５８９，１４９７，１４７２，１３８９，１３６２，１
２８８，１２５１，１１１４，１０５０，１００７，９
７５，８３８，７８０，７５４ｃｍ^-1。

【００２０】（２）上記（１）で得た化合物（４２．７
ｍｇ）及び６−ヨード−２−ヘキセン酸 ４−（ベンゾ
イルアミノ）フェニルエステル（７４．２ｍｇ）のアセ
トン（３．２ｍｌ）溶液に、水素化トリブチルスズ
（０．０４６ｍｌ）及びトリエチルボラン（１７ｍｌ）
をアルゴン気流中、氷冷下加え、室温にて２時間撹拌し
た。冷後、反応液をシリカゲルを充填した短いカラムに
通し、減圧濃縮後、再度シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，
１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，１４−
テトラデヒドロ−ＰＧＥ₁ ４−（ベンゾイルアミノ）
フェニルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリルエーテル）８１ｍｇを得た。

【００２１】（３）上記（２）で得た化合物（８１ｍ
ｇ）のアセトニトリル（３．３ｍｌ）、ピリジン（０．
２ｍｌ）の混合溶液に０℃にてピリジウム ポリ（ハイ
ドロゲンフロリド）（０．１７ｍｌ）を加え、室温にて
３０分間反応させた。反応液を飽和重曹水と酢酸エチル
エステルの混合溶液に加え、有機層を分取した。有機層
を飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥し、溶媒濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー
にて精製し標記化合物（１８．２ｍｇ）を得た。

【００２２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；１．２０−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．１４
−２．８０（ｍ，６Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．
７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．
７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．３８（ｍ，１
Ｈ），４．６８−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．００
（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−８．０４
（ｍ，１５Ｈ）。

【００２３】実施例２ （２Ｅ）−１６−フェノキシ−
１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，
１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ ₁ （４−ベンゾイルア
ミノ）アニリドの製造 （１）実施例１（１）で得た化合物を用い、実施例１
（２）において６−ヨード−２−ヘキセン酸 ４−（ベ
ンゾイルアミノ）フェニルエステルの代わりに６−ヨー
ド−２−ヘキセン酸（４−ベンゾイルアミノ）アニリド
を用いて実施例１（２）と同様にして（２Ｅ）−１６−
フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−
２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ₁ （４
−ベンゾイルアミノ）アニリド １１，１５−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。

【００２４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３
Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），
０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．３
２−１．９２（ｍ，６Ｈ），２．０７−２．３２（ｍ，
３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，７．３Ｈｚ，
１Ｈ），２．５７−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．９５−
４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３８（ｍ，１
Ｈ），４．７１−４．８２（ｍ，１Ｈ），５．９４
（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−７．０４
（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．
３９−７．６４（ｍ，８Ｈ），７．８２−７．９７
（ｍ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０７，３０６３，２９５３，２９
３０，２８８６，２８５７，２２４１，１７４７，１６
４７，１６０２，１５５３，１５１７，１４９７，１４
７２，１４０５，１３６１，１３２０，１２５１，１１
１３，１００６，９７５，８３７，７８０，７５４，６
９１，６７１，５２５ｃｍ^-1。

【００２５】（２）上記（１）で得た化合物を用い、実
施例１（３）と実質的に同様にして標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）δｐｐ
ｍ；１．３０−１．７６（ｍ，６Ｈ），２．０４−２．
２９（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，
８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．６７（ｍ，１
Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，７．８Ｈｚ，１
Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．６Ｈｚ，１
Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．３Ｈｚ，１
Ｈ），４．１１−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．５３−
４．６５（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），
６．０９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７
（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０
−６．９７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，２
Ｈ），７．４９−７．７４（ｍ，７Ｈ），７．９１−
７．９８（ｍ，２Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），１０．
２０（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０７，３３１５，２９１９，２８
５８，２２４３，１７４５，１６６５，１６４６，１６
２４，１６０２，１５３９，１５１８，１４４９，１４
０４，１３２５，１２４３，１１５２，１０７５，１０
４６，９６７，９０７，８３４，７６０，６９３，５２
２ｃｍ^-1。

【００２６】実施例３ （２Ｅ）−１６−フェノキシ−
１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，
１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ ₁ ４−（フェニルアミ
ノカルボニル）フェニルエステルの製造 （１）実施例１（１）で得た化合物を用い、実施例１
（２）において６−ヨード−２−ヘキセン酸 ４−（ベ
ンゾイルアミノ）フェニルエステルの代わりに６−ヨー
ド−２−ヘキセン酸 ４−（フェニルアミノカルボニ
ル）フェニルエステルを用いて実施例１（２）と同様に
して（２Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，
２０−テトラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒド
ロ−ＰＧＥ₁４−（フェニルアミノカルボニル）フェニ
ルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
リルエーテル）を得た。

【００２７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３
Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），
０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．４
０−１．８８（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．３８（ｍ，
３Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，７．５Ｈｚ，
１Ｈ），２．６１−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．９６−
４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３８（ｍ，１
Ｈ），４．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，５．４，１．４
Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，１．６
Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−７．００（ｍ，３Ｈ），７．
１１−７．４３（ｍ，８Ｈ），７．５９−７．６８
（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３
−７．９４（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３４，３０１６，２９５４，２
９３１，２８８６，２８５８，２２４０，１７４１，１
６５５，１６００，１５２６，１５０４，１４７２，１
４４０，１３８４，１３２４，１２５２，１２１０，１
１６９，１１１６，１０７７，１０１８，９７６，８９
０，８３８，７７９，７５６，６９１，６６９，６２
８，５８０，５０９ｃｍ^-1。

【００２８】（２）上記（１）で得た化合物を用い、実
施例１（３）と実質的に同様にして標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
１．４１−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．２１−２．３５
（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，９．１
Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．７２（ｂｒ，２Ｈ），
２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．２，１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．２８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．７
９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，３．９，１．７Ｈｚ，１
Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．
８９−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．４３
（ｍ，８Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．
８３−７．９４（ｍ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０１，２９３２，２８６１，２２
４１，１７４０，１６５２，１６００，１５４０，１５
０４，１４４２，１３２５，１２４６，１２０８，１１
６８，１０７９，１０４５，１０１７，９７８，８９
２，８６３，７５６，６９３，５７９，５１３ｃｍ^-1。

【００２９】実施例４ （２Ｅ）−１６−フェノキシ−
１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，
１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ ₁ ４−フェノキシカル
ボニルフェニルエステルの製造 （１）実施例１（１）で得た化合物を用い、実施例１
（２）において６−ヨード−２−ヘキセン酸 ４−（ベ
ンゾイルアミノ）フェニルエステルの代わりに６−ヨー
ド−２−ヘキセン酸 ４−フェノキシカルボニルフェニ
ルエステルを用いて実施例１（２）と同様にして（２
Ｅ）−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テ
トラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧ
Ｅ₁ ４−フェノキシカルボニルフェニルエステル １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）
を得た。

【００３０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３
Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），
０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．４
１−１．９２（ｍ，６Ｈ），２．１１−２．３８（ｍ，
３Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，７．４Ｈｚ，
１Ｈ），２．６１−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．９５−
４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３８（ｍ，１
Ｈ），４．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，５．２，１．７
Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，１．４
Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−７．００（ｍ，３Ｈ），７．
１２−７．３４（ｍ，８Ｈ），７．３８−７．５０
（ｍ，２Ｈ），８．１９−８．２９（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３０，２８５８，２２４０，１
７４５，１６５１，１６０２，１４９６，１４７２，１
４１４，１３６２，１２６２，１１９６，１１６２，１
１１９，１０７３，１０１７，９７６，８３８，７８
０，７５３，６９０，５０９ｃｍ^-1。

【００３１】（２）上記（１）で得た化合物を用い、実
施例１（３）と実質的に同様にして標記化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
１．４２−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．３６
（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，９．１
Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．６１（ｂｒ，２Ｈ），
２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．３，１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６，７．
３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．
６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．
６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．４３（ｍ，１
Ｈ），４．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，３．８，１．７
Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，１．５
Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．
１５−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．４０−７．４８
（ｍ，２Ｈ），８．２１−８．２７（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３６，２９３３，２２４２，１
７４０，１６５０，１６０１，１４９６，１４５７，１
４１４，１２６６，１２４６，１１９６，１１６２，１
０７５，１０１７，９１６，８６５，７５４，６９１，
５０９ｃｍ^-1。

【００３２】実施例５ （２Ｅ）−１６−フェノキシ−
１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，
１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ1 ４−フェニルアセチ
ルフェニルエステルの製造 （１）実施例１（１）で得た化合物を用い、実施例１
（２）において６−ヨード−２−ヘキセン酸 ４−（ベ
ンゾイルアミノ）フェニルエステルの代わりに６−ヨー
ド−２−ヘキセン酸 ４−フェニルアセチルフェニルエ
ステルを用いて実施例１（２）と同様にして（２Ｅ）−
１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ1
４−フェニルアセチルフェニルエステル １１，１５−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）を得た。

【００３３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３
Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），
０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．３
６−１．９０（ｍ，６Ｈ），２．１４−２．３７（ｍ，
３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，７．５Ｈｚ，
１Ｈ），２．６０−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．９４−
４．０９（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３８（ｍ，１
Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．８０
（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１
Ｈ），６．８４−７．００（ｍ，３Ｈ），７．０８−
７．４１（ｍ，１０Ｈ），８．００−８．１１（ｍ，２
Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３０，２８５７，２２４１，１
７４５，１６８２，１６５１，１６００，１４９７，１
４７２，１４１１，１２５０，１２０８，１１６５，１
１２１，１０４９，１００７，９９３，９７６，８３
８，７８１，７５５，７２７，６９４，６７１，５６８
ｃｍ^-1。

【００３４】（２）上記（１）で得た化合物を用い、実
施例１（３）と実質的に同様にして標記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
１．４１−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．３５
（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，９．０
Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．５９（ｂｒ，２Ｈ），
２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．３，１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，７．
３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．
６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．
６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．
３０−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝
６．９，３．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ
ｔ，Ｊ＝１５．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−
７．０３（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝１５．
７，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，９
Ｈ），８．０１−８．０８（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３５３３，３４００，２９２７，２８
５７，２２４３，１７４１，１６８５，１６５９，１５
９８，１５８７，１４９９，１４５４，１４１１，１３
６９，１３３３，１３１２，１２９２，１２４２，１２
２０，１１７０，１１５２，１１０２，１０４８，１０
０７，９９４，９７６，９１２，８４０，７５７，７３
０，６９５，５６９ｃｍ^-1。

【００３５】実施例６ （２Ｅ）−１６−フェノキシ−
１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，
１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ1 ４−ベンゾイルフェ
ニルエステルの製造 （１）実施例１（１）で得た化合物を用い、実施例１
（２）において６−ヨード−２−ヘキセン酸 ４−ベン
ゾイルアミノフェニルエステルの代わりに６−ヨード−
２−ヘキセン酸 ４−ベンゾイルフェニルエステルを用
いて実施例１（２）と同様にして（２Ｅ）−１６−フェ
ノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，
３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ1 ４−ベン
ゾイルフェニルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル）を得た。

【００３６】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；０．１１（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３
Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），
０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），１．４
２−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．１１−２．３９（ｍ，
３Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，７．４Ｈｚ，
１Ｈ），２．６０−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．９６−
４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３９（ｍ，１
Ｈ），４．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，５．２，１．７
Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１
Ｈ），６．８５−７．００（ｍ，３Ｈ），７．１２−
７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４４−７．６６（ｍ，３
Ｈ），７．７７−７．９１（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５３，２９３０，２８８６，２
８５７，２２４０，１７４６，１６６１，１６００，１
４９７，１４７２，１４１０，１３６２，１３０４，１
２７７，１２５０，１２０７，１１６５，１１１７，１
０４９，１００７，９７６，９３９，９２４，８３８，
７８０，７５５，７０２，６７１ｃｍ^-1。

【００３７】（２）上記（１）で得た化合物を用い、実
施例１（３）と実質的に同様にして標記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
１．４１−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．３６
（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，９．１
Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．５８（ｂｒ，２Ｈ），
２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．３，１．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６，７．
３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．
６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．
６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．４１（ｍ，１
Ｈ），４．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，３．９，１．８
Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，１．４
Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０３（ｍ，３Ｈ），７．
２０（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
２１−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．５３
（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．
７８−７．８９（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３６，２９３３，２８６１，２
２４２，１７４０，１６５７，１５９９，１４９８，１
４４８，１４１１，１３７４，１３０５，１２７８，１
２４６，１２０７，１１６５，１０８０，１０４６，９
７９，９４０，９２５，８６４，７９６，７５７，７２
７，７０３，６２２，５０５ｃｍ^-1。

【００３８】実施例７ （２Ｅ）−１６，１６−ジメチ
ル−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノル−２，３，１３，１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ
1 （４−ベンゾイルアミノ）フェニルエステルの製造 （１）実施例（１）において（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ）−４−フェノキシ−１−ブチンの
代わりに（３Ｒ）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）−４−メチル−４−フェノキシ−１−ペンチンを用
い、実施例１（１）と同様にして（３Ｒ，４Ｒ）−２−
メチレン−３−［（３’Ｒ）−３’−（ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ）−４’−メチル−４’−フェノキシペン
タ−１’−イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）シクロペンタン−１−オンを得た。

【００３９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３
Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），
０．８９（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），１．３
０（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ
ｄ，Ｊ＝１８．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ
ｄ，Ｊ＝１８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−
３．６５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３９（ｍ，１
Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６
０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝
２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．１１（ｍ，３
Ｈ），７．１９−７．３２（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５６，２９３１，２８８７，２
８５８，２２１８，１７２７，１７１６，１６４３，１
５９４，１４９０，１４７３，１４６４，１３８３，１
３６４，１２８７，１２５４，１２２７，１１４２，１
０９８，１０２４，１００７，９７０，９４０，８３
９，８１３，７７９，６９８，６７２ｃｍ^-1。

【００４０】（２）（１）で得た化合物を用い、実施例
１（２）において６−ヨード−２−ヘキセン酸 ４−
（ベンゾイルアミノ）フェニルエステルの代わりに６−
ヨード−２−ヘキセン酸 ４−（ベンゾイルアミノ）フ
ェニルエステルを用いて実施例１（２）と同様にして
（２Ｅ）−１６，１６−ジメチル−１６−フェノキシ−
１７，１８，１９，２０−テトラノル−２，３，１３，
１４−テトラデヒドロ−ＰＧＥ1 ４−（ベンゾイルア
ミノ）フェニルエステル １１，１５−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルエーテル）を得た。

【００４１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）
δｐｐｍ；０．１０（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３
Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ），０．１８（ｓ，３Ｈ），
０．９０（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），１．１
２−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），
１．３０（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．３４（ｍ，４
Ｈ），２．６２−２．８３（ｍ，２Ｈ），４．２８−
４．４２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９０−６．０８（ｍ，１Ｈ），６．９
２−７．３２（ｍ，８Ｈ），７．４２−７．７１（ｍ，
５Ｈ），７．８１−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９７
（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３７８，３０６３，２９５５，２
９３１，２８５８，２２３２，１７１８，１６６１，１
６０９，１５８２，１５３８，１５１０，１４９１，１
４６４，１４０８，１３８３，１３６４，１３１８，１
２５２，１２０１，１１６９，１１００，１０１８，９
８２，９３０，８９４，８３９，８０８，７７９，７５
８，７００，６７０，５２２ｃｍ^-1。

【００４２】（３）上記（１）で得た化合物を用い、実
施例１（３）と実質的に同様にして標記化合物を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ；
１．１５−１．９１（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｓ，３
Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．３４
（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，９．２
Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．８０（ｂｒ，２Ｈ），
２．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．３，１．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，７．３，
Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．
４６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９４−６．０
６（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０４（ｍ，２Ｈ），
７．０８−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３４
（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．
６２−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９１
（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６８，３０１３，２９３６，２
８６１，２２３８，１７３９，１６５２，１６０９，１
５９３，１５３８，１５０８，１４９０，１４６３，１
４０９，１３８４，１３１６，１２２５，１１９８，１
１６９，１１４０，１０７４，１０４７，９８０，８９
１，８４２，７５７，７００，６６７，５２４ｃｍ^-1。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 亀尾 一弥 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 田名見 亨 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 武藤 賢 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 小野 直哉 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 五藤 准 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ａは酸素原子または−ＮＨ−基を示し、Ｂは−
   ＮＨＣＯ−基，−ＣＯＮＨ−基，−ＣＯＯ−基，−ＣＯ
   ＣＨ₂−基またはカルボニル基を示し、Ｒ¹及びＲ²はそ
   れぞれ水素原子またはメチル基を示す。）で表されるプ
   ロスタグランジンＥ₁類縁体。