JPH072836A - Ｎ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体の製造方法 - Google Patents
Ｎ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体の製造方法Info
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- JPH072836A JPH072836A JP14506793A JP14506793A JPH072836A JP H072836 A JPH072836 A JP H072836A JP 14506793 A JP14506793 A JP 14506793A JP 14506793 A JP14506793 A JP 14506793A JP H072836 A JPH072836 A JP H072836A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 アミノチオフェンカルボン酸エステル誘導体
の脱アルコキシカルボニル体とアルコキシメチレン酢酸
誘導体から下記一般式（Ｉ）のＮ−チエニルアミノメチ
レン酢酸誘導体を製造する方法。 【化１】 Ｒ1 ，Ｒ2 ：水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、フ
ェニル基、ナフチル基、アルキルスルホニル基、シアノ
基 Ｒ5 ：アルコキシカルボニル基、シアノ基 Ｒ6 ：アルキル基 【効果】 本発明のＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘
導体は、抗菌活性または抗高血圧活性等を有する医薬品
として有用なチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体の合
成中間体として用いることができる。
の脱アルコキシカルボニル体とアルコキシメチレン酢酸
誘導体から下記一般式（Ｉ）のＮ−チエニルアミノメチ
レン酢酸誘導体を製造する方法。 【化１】 Ｒ1 ，Ｒ2 ：水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、フ
ェニル基、ナフチル基、アルキルスルホニル基、シアノ
基 Ｒ5 ：アルコキシカルボニル基、シアノ基 Ｒ6 ：アルキル基 【効果】 本発明のＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘
導体は、抗菌活性または抗高血圧活性等を有する医薬品
として有用なチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体の合
成中間体として用いることができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗菌活性または抗高血
圧活性等を有する医薬品として有用なチエノ［３，２−
ｂ］ピリジン誘導体の合成中間体であるＮ−チエニルア
ミノメチレン酢酸誘導体の製造方法に関する。
圧活性等を有する医薬品として有用なチエノ［３，２−
ｂ］ピリジン誘導体の合成中間体であるＮ−チエニルア
ミノメチレン酢酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】下記
一般式（IV）
一般式（IV）
【０００３】
【化４】
【０００４】（上記式中で、Ｒ7 およびＲ8 はそれぞれ
独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ 1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基等を表し、Ｒ9 はカルボキシル基、カルボキサミド
またはＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシカルボニル基等を表し、
Ｒ10はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基等を表す）で表されるチ
エノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体は抗菌活性（特開昭
５７−４２６９０号公報）または抗高血圧活性（ＥＰ−
０２６９２９５）を有することが知られている。
独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ 1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基等を表し、Ｒ9 はカルボキシル基、カルボキサミド
またはＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシカルボニル基等を表し、
Ｒ10はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基等を表す）で表されるチ
エノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体は抗菌活性（特開昭
５７−４２６９０号公報）または抗高血圧活性（ＥＰ−
０２６９２９５）を有することが知られている。
【０００５】また下記一般式（III)で表されるＮ−チエ
ニルアミノメチレン酢酸誘導体は、前記一般式（IV）で
表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体の有用な
合成中間体であることが知られており、一般にＧｏｕｌ
ｄ−Ｊａｃｏｂｓ法として知られている、Ｄｏｗｔｈｅ
ｒｍ Ａ、ジフェニルまたはジフェニルエーテル等の高
沸点溶媒中、２００〜２６０℃で加熱する方法（Ｒｉｃ
ｈａｒｄ Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．１４，ｐｐ３
２９５ｔｏ３３０２，１９８７）または、ポリリン酸ま
たはポリリン酸エステル中、５０〜１５０℃で加熱する
方法（Ｇ Ｍａｌｉｃｏｒｎｅ ｅｔａｌ．，Ｅｕｒ
Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（１９９１）２６，３−１１、特
開昭５７−１１６０７７号公報、特開昭５７−４２６９
０号公報）によって合成される。即ち、下記一般式（II
I)で表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体よ
りチエノ［３，２−ｂ］ピリジン骨格を有する化合物
（前記一般式（IV）で表される化合物中Ｒ10が水素原子
であるもの）に誘導され、更に一般に知られている方
法、例えばＫ2 ＣＯ3 等のアルカリの存在下ＤＭＦ等の
溶媒中で、適当なアルキル基を有するハロゲン化アルキ
ルと反応させる方法により、活性を有する前記一般式
（IV）で表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体
を合成するルート（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔ
ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．
４３，Ｎｏ．１４，ｐｐ３２９５ｔｏ３３０２，１９８
７，ＥＰ−０２６９２９５）が知られている。
ニルアミノメチレン酢酸誘導体は、前記一般式（IV）で
表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体の有用な
合成中間体であることが知られており、一般にＧｏｕｌ
ｄ−Ｊａｃｏｂｓ法として知られている、Ｄｏｗｔｈｅ
ｒｍ Ａ、ジフェニルまたはジフェニルエーテル等の高
沸点溶媒中、２００〜２６０℃で加熱する方法（Ｒｉｃ
ｈａｒｄ Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．１４，ｐｐ３
２９５ｔｏ３３０２，１９８７）または、ポリリン酸ま
たはポリリン酸エステル中、５０〜１５０℃で加熱する
方法（Ｇ Ｍａｌｉｃｏｒｎｅ ｅｔａｌ．，Ｅｕｒ
Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（１９９１）２６，３−１１、特
開昭５７−１１６０７７号公報、特開昭５７−４２６９
０号公報）によって合成される。即ち、下記一般式（II
I)で表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体よ
りチエノ［３，２−ｂ］ピリジン骨格を有する化合物
（前記一般式（IV）で表される化合物中Ｒ10が水素原子
であるもの）に誘導され、更に一般に知られている方
法、例えばＫ2 ＣＯ3 等のアルカリの存在下ＤＭＦ等の
溶媒中で、適当なアルキル基を有するハロゲン化アルキ
ルと反応させる方法により、活性を有する前記一般式
（IV）で表されるチエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体
を合成するルート（Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔ
ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｖｏｌ．
４３，Ｎｏ．１４，ｐｐ３２９５ｔｏ３３０２，１９８
７，ＥＰ−０２６９２９５）が知られている。
【０００６】下記一般式（III)で表される化合物は、下
記一般式（Ｉ）で表される化合物を、水酸化ナトリウム
水溶液中で加水分解して下記一般式（Ｖ）
記一般式（Ｉ）で表される化合物を、水酸化ナトリウム
水溶液中で加水分解して下記一般式（Ｖ）
【０００７】
【化５】
【０００８】（上記式中で、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ
独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ 1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基、置換基を有してもよいフェニル基もしくはナフチ
ル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルスルホニル基またはシアノ
基を表す）で表されるアミノチオフェンカルボン酸誘導
体のナトリウム塩として単離した後に、下記一般式（I
I）で表される化合物、例えばエトキシメチレンマロン
酸ジエチルエステルと酢酸等の酸の存在下に、トルエン
などの溶媒と共に加熱（８０〜１２０℃）することによ
って得られることが知られている（Ｒｉｃｈａｒｄ
Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔｔｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．１４，ｐ３２９５（１９８
７））が本方法では収率が４８％と低い。また下記一般
式（Ｉ）で表される化合物を、アルカリで加水分解した
後、塩酸等の酸を用いて、前記一般式（Ｖ）で表される
アミノチオフェンカルボン酸誘導体として単離し、これ
を下記一般式（II）で表される化合物、例えばエトキシ
メチレンマロン酸ジエチルエステルと、無溶媒、エーテ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエンなど
の溶媒と共に加熱（９０〜１６０℃）することによって
得られることが知られているが（特開昭５７−１１６０
７７号公報、ＥＰ−０２６９２９５）、これらの方法で
は収率が５０％程度と低く、またチオフェン環にカルボ
キシル基が残留した下記一般式（VI）
独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ 1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基、置換基を有してもよいフェニル基もしくはナフチ
ル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルスルホニル基またはシアノ
基を表す）で表されるアミノチオフェンカルボン酸誘導
体のナトリウム塩として単離した後に、下記一般式（I
I）で表される化合物、例えばエトキシメチレンマロン
酸ジエチルエステルと酢酸等の酸の存在下に、トルエン
などの溶媒と共に加熱（８０〜１２０℃）することによ
って得られることが知られている（Ｒｉｃｈａｒｄ
Ｌ．Ｅｌｌｉｏｔｔｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．１４，ｐ３２９５（１９８
７））が本方法では収率が４８％と低い。また下記一般
式（Ｉ）で表される化合物を、アルカリで加水分解した
後、塩酸等の酸を用いて、前記一般式（Ｖ）で表される
アミノチオフェンカルボン酸誘導体として単離し、これ
を下記一般式（II）で表される化合物、例えばエトキシ
メチレンマロン酸ジエチルエステルと、無溶媒、エーテ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはトルエンなど
の溶媒と共に加熱（９０〜１６０℃）することによって
得られることが知られているが（特開昭５７−１１６０
７７号公報、ＥＰ−０２６９２９５）、これらの方法で
は収率が５０％程度と低く、またチオフェン環にカルボ
キシル基が残留した下記一般式（VI）
【０００９】
【化６】
【００１０】（上記式中で、Ｒ1 およびＲ2 は前記一般
式（Ｖ）で定義したとおりであり、Ｒ 5 はＣ1 〜Ｃ6 の
アルコキシカルボニル基またはシアノ基を表し、Ｒ6 は
Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表す。）で表される副生成物
（エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルと反応さ
せた場合には、上記一般式（VI）で表される化合物のう
ち、Ｒ5 はエトキシカルボニル基、Ｒ6 はエチル基であ
る化合物）が混入してくる等の問題点があった。
式（Ｖ）で定義したとおりであり、Ｒ 5 はＣ1 〜Ｃ6 の
アルコキシカルボニル基またはシアノ基を表し、Ｒ6 は
Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表す。）で表される副生成物
（エトキシメチレンマロン酸ジエチルエステルと反応さ
せた場合には、上記一般式（VI）で表される化合物のう
ち、Ｒ5 はエトキシカルボニル基、Ｒ6 はエチル基であ
る化合物）が混入してくる等の問題点があった。
【００１１】また市販されている３−ニトロチオフェン
を錫および塩酸を用いてニトロ基を還元した後、ピリジ
ン溶媒中で下記一般式（II）の化合物と、４０〜４５
℃、２４時間反応させる方法が知られている（Ｍｉｓｂ
ａｈｕｌ Ａｎｉ Ｋｈａｎｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１４，８０７（１９
７７））が、この方法では前記一般式（VI）で表される
化合物の副生の問題は起こらないが、収率が５０〜６９
％と低く、またＲ1 およびＲ2 位に置換基を有するチオ
フェン環での合成は知られていない。
を錫および塩酸を用いてニトロ基を還元した後、ピリジ
ン溶媒中で下記一般式（II）の化合物と、４０〜４５
℃、２４時間反応させる方法が知られている（Ｍｉｓｂ
ａｈｕｌ Ａｎｉ Ｋｈａｎｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１４，８０７（１９
７７））が、この方法では前記一般式（VI）で表される
化合物の副生の問題は起こらないが、収率が５０〜６９
％と低く、またＲ1 およびＲ2 位に置換基を有するチオ
フェン環での合成は知られていない。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題に鑑み検討を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表され
るアミノチオフェンカルボン酸誘導体エステルを緩和な
反応条件のもと効率良く脱アルコキシカルボニル体に導
いた後に下記一般式（II）で表されるアルコキシメチレ
ン酢酸誘導体と反応させることによって高収率、高純度
で下記一般式（III)で表されるＮ−チエニルアミノメチ
レン酢酸誘導体が得られることを見い出し、本発明を完
成するに至った。
題に鑑み検討を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表され
るアミノチオフェンカルボン酸誘導体エステルを緩和な
反応条件のもと効率良く脱アルコキシカルボニル体に導
いた後に下記一般式（II）で表されるアルコキシメチレ
ン酢酸誘導体と反応させることによって高収率、高純度
で下記一般式（III)で表されるＮ−チエニルアミノメチ
レン酢酸誘導体が得られることを見い出し、本発明を完
成するに至った。
【００１３】即ち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
【００１４】
【化７】
【００１５】（上記式中で、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ
独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ 1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基、置換基を有してもよいフェニル基もしくはナフチ
ル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルスルホニル基またはシアノ
基を表し、Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表す。）で
表されるアミノチオフェンカルボン酸エステル誘導体を
加水分解および脱炭酸して脱アルコキシカルボニル体を
得、次いで該脱アルコキシカルボニル体を下記一般式
（II）
独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ 1 〜Ｃ6 のアルキ
ル基、置換基を有してもよいフェニル基もしくはナフチ
ル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルスルホニル基またはシアノ
基を表し、Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表す。）で
表されるアミノチオフェンカルボン酸エステル誘導体を
加水分解および脱炭酸して脱アルコキシカルボニル体を
得、次いで該脱アルコキシカルボニル体を下記一般式
（II）
【００１６】
【化８】
【００１７】（上記式中で、Ｒ4 およびＲ6 はそれぞれ
独立してＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｒ 5 はＣ1 〜Ｃ6 の
アルコキシカルボニル基またはシアノ基を表す。）で表
されるアルコキシメチレン酢酸誘導体と反応させること
を特徴とする下記一般式（III)
独立してＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｒ 5 はＣ1 〜Ｃ6 の
アルコキシカルボニル基またはシアノ基を表す。）で表
されるアルコキシメチレン酢酸誘導体と反応させること
を特徴とする下記一般式（III)
【００１８】
【化９】
【００１９】（上記式中で、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ5 およびＲ
6 は上記一般式（Ｉ）及び（II）で定義したとおりであ
る。）で表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導
体の製造方法に存する。以下、本発明につき詳細に説明
する。
6 は上記一般式（Ｉ）及び（II）で定義したとおりであ
る。）で表されるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導
体の製造方法に存する。以下、本発明につき詳細に説明
する。
【００２０】前記一般式（Ｉ）、（III)、（Ｖ）、（V
I）で表される化合物において、Ｒ1およびＲ2 で定義さ
れるハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子等が挙げられ、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基としては、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキ
シル基等が挙げられ、置換基を有してもよいフェニル基
としてはフェニル基、パラ−クロロフェニル基、パラ−
メチルフェニル基等が挙げられ、置換基を有していても
よいナフチル基としては１−ナフチル基、２−ナフチル
基、５−クロロ−１−ナフチル基、６−メチル−２−ナ
フチル基等が挙げられ、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルスルホニ
ル基としては、メチルスルホニル基、ｎ−プロピルスル
ホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基等が挙げられ
る。
I）で表される化合物において、Ｒ1およびＲ2 で定義さ
れるハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、ヨウ素
原子等が挙げられ、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基としては、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキ
シル基等が挙げられ、置換基を有してもよいフェニル基
としてはフェニル基、パラ−クロロフェニル基、パラ−
メチルフェニル基等が挙げられ、置換基を有していても
よいナフチル基としては１−ナフチル基、２−ナフチル
基、５−クロロ−１−ナフチル基、６−メチル−２−ナ
フチル基等が挙げられ、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルスルホニ
ル基としては、メチルスルホニル基、ｎ−プロピルスル
ホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基等が挙げられ
る。
【００２１】前記一般式（Ｉ）で表される化合物におい
てＲ3 で定義されるＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基としては、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピ
ル基，ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキ
シル基等が挙げられる。前記一般式（II）で表される化
合物においてＲ4 で定義されるＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基
としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓ
ｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
てＲ3 で定義されるＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基としては、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピ
ル基，ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキ
シル基等が挙げられる。前記一般式（II）で表される化
合物においてＲ4 で定義されるＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基
としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓ
ｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００２２】前記一般式（II）、（III)および（VI）で
表される化合物においてＲ5 で定義されるＣ1 〜Ｃ6 の
アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル
基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカ
ルボニル基、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−
ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基等が挙げられる。
表される化合物においてＲ5 で定義されるＣ1 〜Ｃ6 の
アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル
基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカ
ルボニル基、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−
ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基等が挙げられる。
【００２３】前記一般式（II）、（III)および（VI）で
表される化合物においてＲ6 で定義されるＣ1 〜Ｃ6 の
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。本発明の
製造工程を以下に示す。
表される化合物においてＲ6 で定義されるＣ1 〜Ｃ6 の
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。本発明の
製造工程を以下に示す。
【００２４】
【化１０】
【００２５】（上記式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ
5 ，Ｒ6 は前記定義に同じ。） まず、アミノチオフェンカルボン酸エステル誘導体
（Ｉ）の加水分解を行う（工程Ａ）。この工程はカルボ
ン酸の低級エステルの通常の加水分解工程であり、アル
カリ条件下水または含水溶媒、例えば含水ＴＨＦ、含水
アルコールまたは含水ＤＭＦ中、０〜１５０℃で行わ
れ、好ましくは２０〜１２０℃で行われる。
5 ，Ｒ6 は前記定義に同じ。） まず、アミノチオフェンカルボン酸エステル誘導体
（Ｉ）の加水分解を行う（工程Ａ）。この工程はカルボ
ン酸の低級エステルの通常の加水分解工程であり、アル
カリ条件下水または含水溶媒、例えば含水ＴＨＦ、含水
アルコールまたは含水ＤＭＦ中、０〜１５０℃で行わ
れ、好ましくは２０〜１２０℃で行われる。
【００２６】（工程Ａ）により生成したカルボン酸誘導
体（Ｖ）を単離することなく溶媒としてアルコール類、
好ましくはエタノールを加えた後、鉱酸または酢酸等の
有機酸、好ましくは酢酸を加えて反応液を酸性にし、０
〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃で、３０分間〜２４
時間、好ましくは１〜４時間反応させることによって、
緩やかに脱炭酸反応を進行させ、前記一般式（VII)で表
される脱アルコキシカルボニル体に導くことができる。
この（工程Ｂ）は必要ならばＴＬＣ、またはＨＰＬＣ等
の通常の分析方法を用いて分析し、反応の追跡が可能で
ある。本発明の方法では、上記中間体（Ｖ）は単離され
ることなく、脱炭酸され、以下の工程に付される。
体（Ｖ）を単離することなく溶媒としてアルコール類、
好ましくはエタノールを加えた後、鉱酸または酢酸等の
有機酸、好ましくは酢酸を加えて反応液を酸性にし、０
〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃で、３０分間〜２４
時間、好ましくは１〜４時間反応させることによって、
緩やかに脱炭酸反応を進行させ、前記一般式（VII)で表
される脱アルコキシカルボニル体に導くことができる。
この（工程Ｂ）は必要ならばＴＬＣ、またはＨＰＬＣ等
の通常の分析方法を用いて分析し、反応の追跡が可能で
ある。本発明の方法では、上記中間体（Ｖ）は単離され
ることなく、脱炭酸され、以下の工程に付される。
【００２７】（工程Ｂ）が完了した段階で、反応液に前
記一般式（II）で表されるアルコキシメチレン酢酸誘導
体を加えて、０〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃で反
応させることにより、前記一般式（III)で表されるＮ−
チエニルアミノメチレン酢酸誘導体が得られる。なお
（工程Ｂ）においては、ＴＬＣ，ＨＰＬＣ等の方法で反
応過程を分析することが望ましく、アミノチオフェンカ
ルボン酸誘導体（Ｖ）の脱アルコキシカルボニル体（VI
I)への転換を分析する。これにより次工程Ｃにおいて、
アルコキシメチレン酢酸誘導体（II）と反応させた際
に、Ｎ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体（III)に副
生成物として混入してくる前記一般式（VI）の化合物の
生成を大幅に減少させることができる。
記一般式（II）で表されるアルコキシメチレン酢酸誘導
体を加えて、０〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃で反
応させることにより、前記一般式（III)で表されるＮ−
チエニルアミノメチレン酢酸誘導体が得られる。なお
（工程Ｂ）においては、ＴＬＣ，ＨＰＬＣ等の方法で反
応過程を分析することが望ましく、アミノチオフェンカ
ルボン酸誘導体（Ｖ）の脱アルコキシカルボニル体（VI
I)への転換を分析する。これにより次工程Ｃにおいて、
アルコキシメチレン酢酸誘導体（II）と反応させた際
に、Ｎ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体（III)に副
生成物として混入してくる前記一般式（VI）の化合物の
生成を大幅に減少させることができる。
【００２８】以上のように得られた前記一般式（III)の
Ｎ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体は、公知の分離
精製手段、例えば濾取、濃縮、抽出、クロマトグラフィ
ー、再沈澱、再結晶等の手段を適宜使用することによっ
て任意の純度のものとして単離できる。かくして抗菌剤
または抗高血圧剤などの医薬品として有用なチエノ
［３，２−ｂ］ピリジン誘導体の合成中間体として有用
なＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を高収率、高
純度で得ることが出来る。
Ｎ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体は、公知の分離
精製手段、例えば濾取、濃縮、抽出、クロマトグラフィ
ー、再沈澱、再結晶等の手段を適宜使用することによっ
て任意の純度のものとして単離できる。かくして抗菌剤
または抗高血圧剤などの医薬品として有用なチエノ
［３，２−ｂ］ピリジン誘導体の合成中間体として有用
なＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体を高収率、高
純度で得ることが出来る。
【００２９】
【発明の効果】本発明の方法に従い、アミノチオフェン
カルボン酸エステル誘導体を脱アルコキシカルボニル体
に導いた後、アルコキシメチレン酢酸誘導体と反応させ
ることによって、抗菌剤または抗高血圧剤などの医薬品
として有用な、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体の
合成中間体であるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導
体を高収率、高純度で得ることが出来る。
カルボン酸エステル誘導体を脱アルコキシカルボニル体
に導いた後、アルコキシメチレン酢酸誘導体と反応させ
ることによって、抗菌剤または抗高血圧剤などの医薬品
として有用な、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン誘導体の
合成中間体であるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導
体を高収率、高純度で得ることが出来る。
【００３０】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明は、これら実施例により何ら限定されるものでは
無い。 実施例１ ３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン（前記一般式（III)中、Ｒ1 およびＲ2 が水
素原子、Ｒ5 がエトキシカルボニル基、Ｒ6 がエチル基
で表される化合物）の合成 水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８２．７ミリモル）
を、水３４０ｍｌに溶解し、これに３−アミノチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルエステル４０．４ｇ（２５７
ミリモル）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を、
室温まで冷却した後エタノール４００ｍｌを加え、更に
酢酸１７．７ｍｌ（３０８．４ミリモル）を１時間かけ
て滴下した。滴下終了後更に１時間攪拌してＨＰＬＣ分
析（カラム：Ｎｏｖａｐａｋ ＯＤＳ，移動相：水／メ
タノール／トリエチルアミン＝２０／８０／０．４、流
速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ）にて脱アルコキシカルボニル
体（３−アミノチオフェン）の生成を確認し、これにエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルエステル６１ｇ（２８
２．７ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。反応
液に水６００ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した後に析
出した結晶を濾取し、目的化合物３−（２，２−ジエト
キシカルボニルエテニル）アミノチオフェン６１．３ｇ
（収率８９．０％）を得た。
本発明は、これら実施例により何ら限定されるものでは
無い。 実施例１ ３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン（前記一般式（III)中、Ｒ1 およびＲ2 が水
素原子、Ｒ5 がエトキシカルボニル基、Ｒ6 がエチル基
で表される化合物）の合成 水酸化ナトリウム１１．２ｇ（２８２．７ミリモル）
を、水３４０ｍｌに溶解し、これに３−アミノチオフェ
ン−２−カルボン酸メチルエステル４０．４ｇ（２５７
ミリモル）を加え、３０分間加熱還流した。反応液を、
室温まで冷却した後エタノール４００ｍｌを加え、更に
酢酸１７．７ｍｌ（３０８．４ミリモル）を１時間かけ
て滴下した。滴下終了後更に１時間攪拌してＨＰＬＣ分
析（カラム：Ｎｏｖａｐａｋ ＯＤＳ，移動相：水／メ
タノール／トリエチルアミン＝２０／８０／０．４、流
速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ）にて脱アルコキシカルボニル
体（３−アミノチオフェン）の生成を確認し、これにエ
トキシメチレンマロン酸ジエチルエステル６１ｇ（２８
２．７ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。反応
液に水６００ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した後に析
出した結晶を濾取し、目的化合物３−（２，２−ジエト
キシカルボニルエテニル）アミノチオフェン６１．３ｇ
（収率８９．０％）を得た。
【００３１】ｍ．ｐ．：８０−８２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４４３，１６８４，１６３
６，１６０３，１２６７，１２３８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２６〜１．４１（６Ｈ，
ｍ），４．１８〜４．３５（４Ｈ，ｍ），６．８６（１
Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），１１．０３（１Ｈ，ｄ）
６，１６０３，１２６７，１２３８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．２６〜１．４１（６Ｈ，
ｍ），４．１８〜４．３５（４Ｈ，ｍ），６．８６（１
Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），１１．０３（１Ｈ，ｄ）
【００３２】実施例２ ３−ブロモ−４−（２，２−ジエトキシカルボニルエテ
ニル）アミノチオフェン（前記一般式（III)中、Ｒ1 が
水素原子、Ｒ2 が臭素原子、Ｒ5 がエトキシカルボニル
基、Ｒ6 がエチル基で表される化合物）の合成 水酸化ナトリウム２．７１ｇ（６７．８ミリモル）を、
水６８ｍｌに溶解し、これに３−アミノ−４−ブロモチ
オフェン−２−カルボン酸メチルエステル８．０ｇ（３
３．９ミリモル）を加え、１時間加熱還流した。反応液
を室温まで冷却した後、エタノール８０ｍｌを加え、更
に酢酸４．２３ｍｌ（７４．６ミリモル）を１時間かけ
て滴下した。滴下終了後更に１時間攪拌して実施例１と
同様にＨＰＬＣ分析にて脱アルコキシカルボニル体（３
−ブロモ−４−アミノチオフェン）の生成を確認し、こ
れにエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル８．０
６ｇ（３７．３ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液に水１２０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取
し、目的物である３−ブロモ−４−（２，２−ジエトキ
シカルボニルエテニル）アミノチオフェン１１．７ｇ
（収率９８．７％）を得た。
ニル）アミノチオフェン（前記一般式（III)中、Ｒ1 が
水素原子、Ｒ2 が臭素原子、Ｒ5 がエトキシカルボニル
基、Ｒ6 がエチル基で表される化合物）の合成 水酸化ナトリウム２．７１ｇ（６７．８ミリモル）を、
水６８ｍｌに溶解し、これに３−アミノ−４−ブロモチ
オフェン−２−カルボン酸メチルエステル８．０ｇ（３
３．９ミリモル）を加え、１時間加熱還流した。反応液
を室温まで冷却した後、エタノール８０ｍｌを加え、更
に酢酸４．２３ｍｌ（７４．６ミリモル）を１時間かけ
て滴下した。滴下終了後更に１時間攪拌して実施例１と
同様にＨＰＬＣ分析にて脱アルコキシカルボニル体（３
−ブロモ−４−アミノチオフェン）の生成を確認し、こ
れにエトキシメチレンマロン酸ジエチルエステル８．０
６ｇ（３７．３ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌し
た。反応液に水１２０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取
し、目的物である３−ブロモ−４−（２，２−ジエトキ
シカルボニルエテニル）アミノチオフェン１１．７ｇ
（収率９８．７％）を得た。
【００３３】ｍ．ｐ．：９０−９３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４３０，１６８４，１６４
７，１５９５，１２６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３０〜１．４１（６Ｈ，
ｍ），４．２１〜４．３８（４Ｈ，ｍ），６．９１（１
Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，
ｄ），１１．００（１Ｈ，ｄ）
７，１５９５，１２６０ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．３０〜１．４１（６Ｈ，
ｍ），４．２１〜４．３８（４Ｈ，ｍ），６．９１（１
Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，
ｄ），１１．００（１Ｈ，ｄ）
【００３４】参考例 ３−（２，２−ジエトキシカルボニルエテニル）アミノ
チオフェン（前記一般式（III)中、Ｒ1 およびＲ2 が水
素原子、Ｒ5 がエトキシカルボニル基、Ｒ6 がエチル基
で表される化合物）の合成 特開昭５７−１１６０７７号公報に記載の方法に従っ
て、表題の化合物を合成した。
チオフェン（前記一般式（III)中、Ｒ1 およびＲ2 が水
素原子、Ｒ5 がエトキシカルボニル基、Ｒ6 がエチル基
で表される化合物）の合成 特開昭５７−１１６０７７号公報に記載の方法に従っ
て、表題の化合物を合成した。
【００３５】水酸化ナトリウム７．０ｇ（１７４．９ミ
リモル）を、水１８０ｍｌに溶解し、これに３−アミノ
チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル２５．０ｇ
（１５９．０ミリモル）を加え、３０分間加熱還流し
た。これを室温まで冷却し、室温下に濃塩酸を加えｐＨ
＜５．０とし、析出した結晶（３−アミノチオフェン−
２−カルボン酸）を濾取した。これにテトラヒドロフラ
ン２５ｍｌおよびエトキシメチレンマロン酸ジエチルエ
ステル４１．３ｇ（１９０．８ミリモル）を加え、テト
ラヒドロフランおよび生成するエタノールを留去しなが
ら、８５〜９０℃で２時間攪拌した。冷却後水およびク
ロロホルムを加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を
合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液、クロロホルム／ｎ−ヘキサン＝２／１）により精
製し、さらにイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンによ
り再結晶して目的化合物３−（２，２−ジエトキシカル
ボニルエテニル）アミノチオフェン２０．４ｇ（収率４
７．７％）を得た。
リモル）を、水１８０ｍｌに溶解し、これに３−アミノ
チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル２５．０ｇ
（１５９．０ミリモル）を加え、３０分間加熱還流し
た。これを室温まで冷却し、室温下に濃塩酸を加えｐＨ
＜５．０とし、析出した結晶（３−アミノチオフェン−
２−カルボン酸）を濾取した。これにテトラヒドロフラ
ン２５ｍｌおよびエトキシメチレンマロン酸ジエチルエ
ステル４１．３ｇ（１９０．８ミリモル）を加え、テト
ラヒドロフランおよび生成するエタノールを留去しなが
ら、８５〜９０℃で２時間攪拌した。冷却後水およびク
ロロホルムを加えて、クロロホルムで抽出し、有機層を
合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液、クロロホルム／ｎ−ヘキサン＝２／１）により精
製し、さらにイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンによ
り再結晶して目的化合物３−（２，２−ジエトキシカル
ボニルエテニル）アミノチオフェン２０．４ｇ（収率４
７．７％）を得た。
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記式中で、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立して水素
原子、ハロゲン原子、Ｃ 1 〜Ｃ6 のアルキル基、置換基
を有してもよいフェニル基もしくはナフチル基、Ｃ1 〜
Ｃ6 のアルキルスルホニル基またはシアノ基を表し、Ｒ
3 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表す。）で表されるアミ
ノチオフェンカルボン酸エステル誘導体を加水分解およ
び脱炭酸して脱アルコキシカルボニル体を得、次いで該
脱アルコキシカルボニル体を下記一般式（II） 【化２】 （上記式中で、Ｒ4 およびＲ6 はそれぞれ独立してＣ1
〜Ｃ6 のアルキル基、Ｒ 5 はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシカ
ルボニル基またはシアノ基を表す。）で表されるアルコ
キシメチレン酢酸誘導体と反応させることを特徴とする
下記一般式（III) 【化３】 （上記式中で、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ5 およびＲ6 は上記一般
式（Ｉ）及び（II）で定義したとおりである。）で表さ
れるＮ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体の製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14506793A JP3251713B2 (ja) | 1993-06-16 | 1993-06-16 | Ｎ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14506793A JP3251713B2 (ja) | 1993-06-16 | 1993-06-16 | Ｎ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072836A true JPH072836A (ja) | 1995-01-06 |
| JP3251713B2 JP3251713B2 (ja) | 2002-01-28 |
Family
ID=15376619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14506793A Expired - Fee Related JP3251713B2 (ja) | 1993-06-16 | 1993-06-16 | Ｎ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3251713B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008132925A1 (ja) * | 2007-04-12 | 2008-11-06 | Mitsui Chemicals, Inc. | ３－アミノチオフェンの製造方法 |
-
1993
- 1993-06-16 JP JP14506793A patent/JP3251713B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008132925A1 (ja) * | 2007-04-12 | 2008-11-06 | Mitsui Chemicals, Inc. | ３－アミノチオフェンの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3251713B2 (ja) | 2002-01-28 |
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