JPH05163272A - 5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e[1,4ジアゼピンの調製方法 - Google Patents
5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e[1,4ジアゼピンの調製方法Info
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- JPH05163272A JPH05163272A JP3271445A JP27144591A JPH05163272A JP H05163272 A JPH05163272 A JP H05163272A JP 3271445 A JP3271445 A JP 3271445A JP 27144591 A JP27144591 A JP 27144591A JP H05163272 A JPH05163272 A JP H05163272A
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 HIV 感染症の予防及び治療に有益な5,11−
ジヒドロ−6H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−
e][1,4]ジアゼピンの調製方法を提供する。 【構成】 ホフマン転移により2,6−ジクロロ−3−
ピリジンカルボキサミドを2,6−ジクロロ−3−アミ
ノピリジンに変換し、2−クロロニコチン酸と反応させ
て2,6−ジクロロ−3−(2’−クロロ−3’−ニコ
チニル)カルボキサミドピリジンを生成し、さらにアミ
ンと反応させて2,6−ジクロロ−3−(2’−アミノ
−3’−ニコチニル)カルボキサミドピリジンを生成
し、ついでこれを水素化して5,11−ジヒドロ−6H−
ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジ
アゼピンを生成する、或る種の5,11−ジヒドロ−6H
−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]
ジアゼピンの調製方法。
ジヒドロ−6H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−
e][1,4]ジアゼピンの調製方法を提供する。 【構成】 ホフマン転移により2,6−ジクロロ−3−
ピリジンカルボキサミドを2,6−ジクロロ−3−アミ
ノピリジンに変換し、2−クロロニコチン酸と反応させ
て2,6−ジクロロ−3−(2’−クロロ−3’−ニコ
チニル)カルボキサミドピリジンを生成し、さらにアミ
ンと反応させて2,6−ジクロロ−3−(2’−アミノ
−3’−ニコチニル)カルボキサミドピリジンを生成
し、ついでこれを水素化して5,11−ジヒドロ−6H−
ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジ
アゼピンを生成する、或る種の5,11−ジヒドロ−6H
−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]
ジアゼピンの調製方法。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、或る種の5,11−ジヒ
ドロ−6H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e]
[1,4]ジアゼピンの新規な調製方法に関する。
ドロ−6H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e]
[1,4]ジアゼピンの新規な調製方法に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】フィリ
ピン特許出願第42529 号明細書はHIV 感染症の予防及び
治療に有益な新規な5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド
[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン
及びこれらの化合物の調製方法を記載している。
ピン特許出願第42529 号明細書はHIV 感染症の予防及び
治療に有益な新規な5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド
[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン
及びこれらの化合物の調製方法を記載している。
【0003】
【課題を解決するための手段】本発明の新規な方法によ
り本明細書に記載された新規な中間体から調製されるピ
リドベンゾジアゼピン化合物は次式を有する。
り本明細書に記載された新規な中間体から調製されるピ
リドベンゾジアゼピン化合物は次式を有する。
【0004】
【化7】
【0005】(式中、R1 は水素、1〜4個の炭素原子
のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシまたはア
ルキルチオ、2〜4個の炭素原子のアルコキシカルボニ
ル、トリハロメチル、1〜4個の炭素原子のヒドロキシ
アルキル、2〜4個の炭素原子のアルカノイル、2〜4
個の炭素原子のアルカノイルオキシ、1〜4個の炭素原
子のアルカノイルアミノ、1〜4個の炭素原子のアミノ
アルキル、アルコキシカルボニルアルキル(そのアルコ
キシ部分及びアルキル部分は夫々1〜2個の炭素原子を
含む)、2〜4個の炭素原子のカルボキシアルキル、モ
ノ−またはジ−アルキルアミノ(夫々のアルキル部分は
1〜2個の炭素原子を含む)、シアノ、ニトロ、ヒドロ
キシル、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキ
ルアミノアルキル(夫々のアルキル部分は1〜2個の炭
素原子を含む)、アジドまたはハロゲンであり;R2 は
水素または1〜3個の炭素原子のアルキルであり、但し
R1 が水素または1〜3個の炭素原子のアルキル以外で
ある場合、R2 は水素であり;
のアルキル、1〜4個の炭素原子のアルコキシまたはア
ルキルチオ、2〜4個の炭素原子のアルコキシカルボニ
ル、トリハロメチル、1〜4個の炭素原子のヒドロキシ
アルキル、2〜4個の炭素原子のアルカノイル、2〜4
個の炭素原子のアルカノイルオキシ、1〜4個の炭素原
子のアルカノイルアミノ、1〜4個の炭素原子のアミノ
アルキル、アルコキシカルボニルアルキル(そのアルコ
キシ部分及びアルキル部分は夫々1〜2個の炭素原子を
含む)、2〜4個の炭素原子のカルボキシアルキル、モ
ノ−またはジ−アルキルアミノ(夫々のアルキル部分は
1〜2個の炭素原子を含む)、シアノ、ニトロ、ヒドロ
キシル、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−アルキ
ルアミノアルキル(夫々のアルキル部分は1〜2個の炭
素原子を含む)、アジドまたはハロゲンであり;R2 は
水素または1〜3個の炭素原子のアルキルであり、但し
R1 が水素または1〜3個の炭素原子のアルキル以外で
ある場合、R2 は水素であり;
【0006】R3 は1〜5個の炭素原子のアルキルまた
はフルオロアルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアル
キル、2〜5個の炭素原子のアルケニルまたはアルキニ
ル、2〜4個の炭素原子のアルコキシアルキルまたはア
ルキルチオアルキル、2〜4個の炭素原子のアルカノイ
ル、2〜5個の炭素原子(好ましくは2〜4個の炭素原
子)のヒドロキシルアルキル、アリールメチル(そのア
リール部分はフェニル、チエニルまたはフラニルであ
り、これらは未置換または1〜3個の炭素原子のアルキ
ルもしくはアルコキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンに
より置換されている)、フェニル(これは未置換または
1〜3個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ、ヒ
ドロキシまたはハロゲンにより置換されている)、また
はアルコキシカルボニルメチル(そのアルコキシ部分は
1〜5個の炭素原子を含む)であり;
はフルオロアルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアル
キル、2〜5個の炭素原子のアルケニルまたはアルキニ
ル、2〜4個の炭素原子のアルコキシアルキルまたはア
ルキルチオアルキル、2〜4個の炭素原子のアルカノイ
ル、2〜5個の炭素原子(好ましくは2〜4個の炭素原
子)のヒドロキシルアルキル、アリールメチル(そのア
リール部分はフェニル、チエニルまたはフラニルであ
り、これらは未置換または1〜3個の炭素原子のアルキ
ルもしくはアルコキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンに
より置換されている)、フェニル(これは未置換または
1〜3個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ、ヒ
ドロキシまたはハロゲンにより置換されている)、また
はアルコキシカルボニルメチル(そのアルコキシ部分は
1〜5個の炭素原子を含む)であり;
【0007】R4 、R5 及びR6 の一つは1〜4個の炭
素原子のアルキル、2〜4個の炭素原子のアルケニルま
たはアルキニル、トリハロメチル、1〜4個の炭素原子
のヒドロキシアルキル、2〜4個の炭素原子のアルキル
オキシアルキルまたはアルキルチオアルキル、アルキル
オキシカルボニルアルキル(そのアルキル部分は夫々1
〜2個の炭素原子を含む)、ヒドロキシル、1〜4個の
炭素原子のアルキルオキシまたはアルキルチオ、2〜4
個の炭素原子のヒドロキシアルキルオキシ、2〜4個の
炭素原子のアルカノイルオキシ、1〜4個の炭素原子の
アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル、2〜
6個の炭素原子のアルカノイル、アルコキシカルボニル
(そのアルキル部分は1〜3個の炭素原子を含む)、1
〜4個の炭素原子のアミノアルキル、モノ−またはジ−
アルキルアミノアルキル(夫々のアルキル部分は1〜2
個の炭素原子を含む)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ジドまたはカルボキシルであり、その他の二つの置換基
が水素であり;または、R4 、R5 及びR6 の二つは独
立に1〜2個の炭素原子のアルキル、トリハロメチル、
1〜2個の炭素原子のアルキルオキシまたはアルキルチ
オ、またはハロゲンであり、残りの置換基が水素であ
り;またはR4 、R5 及びR6 は夫々水素である)R1
及びR2 は水素または1〜3個の炭素原子のアルキルで
あり、R3 は1〜4個の炭素原子のアルキルまたは3〜
6個の炭素原子のシクロアルキルであることが好まし
い。
素原子のアルキル、2〜4個の炭素原子のアルケニルま
たはアルキニル、トリハロメチル、1〜4個の炭素原子
のヒドロキシアルキル、2〜4個の炭素原子のアルキル
オキシアルキルまたはアルキルチオアルキル、アルキル
オキシカルボニルアルキル(そのアルキル部分は夫々1
〜2個の炭素原子を含む)、ヒドロキシル、1〜4個の
炭素原子のアルキルオキシまたはアルキルチオ、2〜4
個の炭素原子のヒドロキシアルキルオキシ、2〜4個の
炭素原子のアルカノイルオキシ、1〜4個の炭素原子の
アルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニル、2〜
6個の炭素原子のアルカノイル、アルコキシカルボニル
(そのアルキル部分は1〜3個の炭素原子を含む)、1
〜4個の炭素原子のアミノアルキル、モノ−またはジ−
アルキルアミノアルキル(夫々のアルキル部分は1〜2
個の炭素原子を含む)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ジドまたはカルボキシルであり、その他の二つの置換基
が水素であり;または、R4 、R5 及びR6 の二つは独
立に1〜2個の炭素原子のアルキル、トリハロメチル、
1〜2個の炭素原子のアルキルオキシまたはアルキルチ
オ、またはハロゲンであり、残りの置換基が水素であ
り;またはR4 、R5 及びR6 は夫々水素である)R1
及びR2 は水素または1〜3個の炭素原子のアルキルで
あり、R3 は1〜4個の炭素原子のアルキルまたは3〜
6個の炭素原子のシクロアルキルであることが好まし
い。
【0008】R1 及びR2 は水素または1〜3個の炭素
原子のアルキルであり、R3 は3〜6個の炭素原子のシ
クロアルキルであり、R4 、R5 及びR6 は夫々水素で
あることが更に好ましい。本発明の式Iの化合物の調製
方法は、以下のように概説される。
原子のアルキルであり、R3 は3〜6個の炭素原子のシ
クロアルキルであり、R4 、R5 及びR6 は夫々水素で
あることが更に好ましい。本発明の式Iの化合物の調製
方法は、以下のように概説される。
【0009】
【化8】
【0010】本発明の式Iのピリドベンゾジアゼピンの
新規な調製方法は、下記の工程を含む。 工程1、式:
新規な調製方法は、下記の工程を含む。 工程1、式:
【0011】
【化9】
【0012】(式中、R1 及びR2 は上記のとおりであ
る)を有する化合物を水溶液中で約0℃〜約100 ℃の範
囲の温度で塩基(例えば、NaOH) 及びハロゲン化物( 例
えば、臭素、塩素またはNaOBr)と反応させて式:
る)を有する化合物を水溶液中で約0℃〜約100 ℃の範
囲の温度で塩基(例えば、NaOH) 及びハロゲン化物( 例
えば、臭素、塩素またはNaOBr)と反応させて式:
【0013】
【化10】
【0014】(式中、R1 及びR2 はそれらの最初の意
味を有する)を有する化合物を生成する;工程2、工程
1で生成した化合物を無水有機溶媒(例えば、ピリジ
ン)中で約20℃〜約80℃(好ましくは約70℃) で式:
味を有する)を有する化合物を生成する;工程2、工程
1で生成した化合物を無水有機溶媒(例えば、ピリジ
ン)中で約20℃〜約80℃(好ましくは約70℃) で式:
【0015】
【化11】
【0016】(式中、R4 、R5 及びR6 は上記のとお
りである)の化合物と反応させて式:
りである)の化合物と反応させて式:
【0017】
【化12】
【0018】(式中、R1 、R2 、R4 、R5 及びR6
は出発反応体の場合と同じである)を有する化合物を生
成する;工程3、工程2で生成した化合物を不活性有機
溶媒(例えば、ジグラインまたはキシレン)中で約20℃
〜約150 ℃(好ましくは約90〜約110 ℃) で式R3 NH2
( 式中、R3 は上記のとおりである) の化合物と反応さ
せて式:
は出発反応体の場合と同じである)を有する化合物を生
成する;工程3、工程2で生成した化合物を不活性有機
溶媒(例えば、ジグラインまたはキシレン)中で約20℃
〜約150 ℃(好ましくは約90〜約110 ℃) で式R3 NH2
( 式中、R3 は上記のとおりである) の化合物と反応さ
せて式:
【0019】
【化13】
【0020】(式中、R1 〜R6 は出発反応体の場合と
同じである)の化合物を生成する;ついで工程4、工程
3で生成した化合物を水素化ナトリウムを含む不活性有
機溶媒(例えば、ピリジン、DMF またはジグライン) 中
で約60℃〜約150 ℃で加熱し、次いで得られた溶液を金
属触媒( 例えば、パラジウム) の存在下で約20〜約100
℃で水素化して式Iの化合物を含む混合物を生成し、次
いでその混合物から式Iの化合物を分離する。
同じである)の化合物を生成する;ついで工程4、工程
3で生成した化合物を水素化ナトリウムを含む不活性有
機溶媒(例えば、ピリジン、DMF またはジグライン) 中
で約60℃〜約150 ℃で加熱し、次いで得られた溶液を金
属触媒( 例えば、パラジウム) の存在下で約20〜約100
℃で水素化して式Iの化合物を含む混合物を生成し、次
いでその混合物から式Iの化合物を分離する。
【0021】下記の調製Aは、実施例1のピリドベンゾ
ジアゼピンを調製するのに使用される2,6−ジクロロ
−3−ピリジンカルボキサミド(式IIの化合物) の調製
を示す。その化合物はそのまま単離でき、所望により
塩、例えば酸付加塩に変換され、またはその混合物から
塩として単離される。既知の方法が塩を生成するのに使
用し得る。
ジアゼピンを調製するのに使用される2,6−ジクロロ
−3−ピリジンカルボキサミド(式IIの化合物) の調製
を示す。その化合物はそのまま単離でき、所望により
塩、例えば酸付加塩に変換され、またはその混合物から
塩として単離される。既知の方法が塩を生成するのに使
用し得る。
【0022】以下の実施例は式Iの種々のピリドベンゾ
ジアゼピノンの調製を示す。調製A 1)3−シアノ−2,6−ジヒドロ−4−メチルピリジン
の調製
ジアゼピノンの調製を示す。調製A 1)3−シアノ−2,6−ジヒドロ−4−メチルピリジン
の調製
【0023】
【化14】
【0024】(式中、Rはエチルである) シアノアセトアミド336g( 4モル)、エチルアセトアセ
テート507 ml(520g 、4モル)、及びメタノール850 ml
の混合物を温めて溶液を得、メタノール220 mlに溶解し
た水酸化カリウム275g(4.18 モル) を攪拌しながら2時
間で添加した。添加中に白色の沈澱が生成し、更にメタ
ノールを添加してケーキングを防止した。その混合物を
加熱、還流させ、8時間攪拌し、冷却し、濾過した。白
色の沈澱をメタノールで洗浄した。一カリウム塩を温水
に溶解し、濾過し、冷却し、濃塩酸で酸性にし、濾過
し、水洗し、90℃で乾燥して535g( 収率89%) を得た。
テート507 ml(520g 、4モル)、及びメタノール850 ml
の混合物を温めて溶液を得、メタノール220 mlに溶解し
た水酸化カリウム275g(4.18 モル) を攪拌しながら2時
間で添加した。添加中に白色の沈澱が生成し、更にメタ
ノールを添加してケーキングを防止した。その混合物を
加熱、還流させ、8時間攪拌し、冷却し、濾過した。白
色の沈澱をメタノールで洗浄した。一カリウム塩を温水
に溶解し、濾過し、冷却し、濃塩酸で酸性にし、濾過
し、水洗し、90℃で乾燥して535g( 収率89%) を得た。
【0025】2)3−シアノ−2,6−ジクロロ−4−メ
チルピリジンの調製
チルピリジンの調製
【0026】
【化15】
【0027】3−シアノ−2,6−ジヒドロキシ−4−
メチルピリジン(50g、0.33モル) 及びオキシ塩化リン(1
00ml、1.07モル) をガラスライニングしたステンレス鋼
オートクレーブに入れ、140 ℃に8時間加熱した。冷却
後、その混合物を氷に注ぎ、結晶生成物を濾過した。湿
った濾過ケークを塩化メチレン(100 ml) に溶解し、無
水MgSO4 で乾燥し、濃縮、乾燥した。その物質を熱エタ
ノールで結晶化して52.8g ( 収率85%) を得た。融点10
2 〜106 ℃。
メチルピリジン(50g、0.33モル) 及びオキシ塩化リン(1
00ml、1.07モル) をガラスライニングしたステンレス鋼
オートクレーブに入れ、140 ℃に8時間加熱した。冷却
後、その混合物を氷に注ぎ、結晶生成物を濾過した。湿
った濾過ケークを塩化メチレン(100 ml) に溶解し、無
水MgSO4 で乾燥し、濃縮、乾燥した。その物質を熱エタ
ノールで結晶化して52.8g ( 収率85%) を得た。融点10
2 〜106 ℃。
【0028】オキシ塩化リンに代えてフェニルホスホン
酸ジクロリド(b.p.258℃)(3 当量)を使用してその操作
を繰り返し、得られる混合物を150 ℃〜170 ℃で4時間
加熱した。3−シアノ−2,6−ジクロロ−4−メチル
ピリジンを80%〜85%の収率で得た。 3)2,6−ジクロロ−4−メチル−3−ピリジンカルボ
キサミドの調製
酸ジクロリド(b.p.258℃)(3 当量)を使用してその操作
を繰り返し、得られる混合物を150 ℃〜170 ℃で4時間
加熱した。3−シアノ−2,6−ジクロロ−4−メチル
ピリジンを80%〜85%の収率で得た。 3)2,6−ジクロロ−4−メチル−3−ピリジンカルボ
キサミドの調製
【0029】
【化16】
【0030】3−シアノ−2,6−ジクロロ−4−メチ
ルピリジン(80g、0.42モル) を濃硫酸(440ml) に溶解し
た。その混合物を攪拌しながら150 ℃〜170 ℃で30分間
加熱し、冷却し、氷に注いだ。沈澱を濾過し、水洗し
た。湿った濾過ケークを塩化メチレンに溶解し、洗浄
し、Na2CO3で中和し、Na2SO4( 無水) で乾燥し、白色の
沈澱が分離するまで濃縮した。石油エーテルを添加し、
結晶を濾過し、室温で一夜乾燥して2,6−ジクロロ−
4−メチル−3−ピリジンカルボキサミド83g(収率94
%) を得た。
ルピリジン(80g、0.42モル) を濃硫酸(440ml) に溶解し
た。その混合物を攪拌しながら150 ℃〜170 ℃で30分間
加熱し、冷却し、氷に注いだ。沈澱を濾過し、水洗し
た。湿った濾過ケークを塩化メチレンに溶解し、洗浄
し、Na2CO3で中和し、Na2SO4( 無水) で乾燥し、白色の
沈澱が分離するまで濃縮した。石油エーテルを添加し、
結晶を濾過し、室温で一夜乾燥して2,6−ジクロロ−
4−メチル−3−ピリジンカルボキサミド83g(収率94
%) を得た。
【0031】
【実施例】実施例1 11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−4−メチル−
6H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,
4]ジアゼピン−6−オンの調製 A)2,6−ジクロロ−4−メチル−3−アミノピリジン
の調製
6H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,
4]ジアゼピン−6−オンの調製 A)2,6−ジクロロ−4−メチル−3−アミノピリジン
の調製
【0032】
【化17】
【0033】水850 ml中の水酸化ナトリウム89.2g(2.23
モル) の溶液を氷/塩浴中で攪拌し、0℃に冷却した。
温度を0℃に保って、臭素34.4g(0.668 モル) を滴下し
て添加した。次いで温度を0℃〜5℃に保って、2,6
−ジクロロ−4−メチル−3−ピリジンカルボキサミド
120g(0.585モル) を一度に添加した。その溶液を0.5時
間にわたって徐々に室温にし、次いで70℃〜75℃で1時
間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、更に水1
リットルで希釈し、一夜攪拌した。固体を濾過し、水1
リットルで逆洗し、続いて石油エーテル300 mlで洗浄
し、60℃で乾燥して結晶性の2,6−ジクロロ−4−メ
チル−3−アミノピリジン89.4g(収率86.3%) (融点80
℃〜83℃) を得た。
モル) の溶液を氷/塩浴中で攪拌し、0℃に冷却した。
温度を0℃に保って、臭素34.4g(0.668 モル) を滴下し
て添加した。次いで温度を0℃〜5℃に保って、2,6
−ジクロロ−4−メチル−3−ピリジンカルボキサミド
120g(0.585モル) を一度に添加した。その溶液を0.5時
間にわたって徐々に室温にし、次いで70℃〜75℃で1時
間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、更に水1
リットルで希釈し、一夜攪拌した。固体を濾過し、水1
リットルで逆洗し、続いて石油エーテル300 mlで洗浄
し、60℃で乾燥して結晶性の2,6−ジクロロ−4−メ
チル−3−アミノピリジン89.4g(収率86.3%) (融点80
℃〜83℃) を得た。
【0034】B)2,6−ジクロロ−3−(2’−クロロ
−3’−ニコチニル)カルボキサミド−4−メチルピリ
ジンの調製
−3’−ニコチニル)カルボキサミド−4−メチルピリ
ジンの調製
【0035】
【化18】
【0036】シクロヘキサン225 ml中の2,5−ジクロ
ロ−4−メチル−3−アミノピリジン90.0g(0.508 モ
ル) 、ピリジン220 ml、及び1,4−ジオキサン50mlの
溶液に、1,4−ジオキサン200ml 中の2−クロロニコ
チン酸クロリド100.7g(0.571モル) の溶液を15分間にわ
たって少しずつ添加した。添加の終了時に、反応温度は
50℃に達した。混合物を室温で2日間攪拌した。湿った
濾過ケークを、1NのNaOH溶液25mlを含む水1リットル
中で穏やかに還流させて一夜加熱した。(粗生成物は8
%〜10%のジ付加物を含んでおり、これは希水酸化ナト
リウム溶液中で必要とされる生成物に容易に加水分解さ
れる) 。生成物を濾過により回収し、冷水で洗浄した。
純粋な生成物を減圧で60℃で乾燥して2,6−ジクロロ
−3−(2’−クロロ−3’−ニコチニル)カルボキサ
ミド−4−メチルピリジン60g(収率37.3%)(融点168 ℃
〜171 ℃) を得た。
ロ−4−メチル−3−アミノピリジン90.0g(0.508 モ
ル) 、ピリジン220 ml、及び1,4−ジオキサン50mlの
溶液に、1,4−ジオキサン200ml 中の2−クロロニコ
チン酸クロリド100.7g(0.571モル) の溶液を15分間にわ
たって少しずつ添加した。添加の終了時に、反応温度は
50℃に達した。混合物を室温で2日間攪拌した。湿った
濾過ケークを、1NのNaOH溶液25mlを含む水1リットル
中で穏やかに還流させて一夜加熱した。(粗生成物は8
%〜10%のジ付加物を含んでおり、これは希水酸化ナト
リウム溶液中で必要とされる生成物に容易に加水分解さ
れる) 。生成物を濾過により回収し、冷水で洗浄した。
純粋な生成物を減圧で60℃で乾燥して2,6−ジクロロ
−3−(2’−クロロ−3’−ニコチニル)カルボキサ
ミド−4−メチルピリジン60g(収率37.3%)(融点168 ℃
〜171 ℃) を得た。
【0037】塩化チオニル315 ml中で2−クロロニコチ
ン酸90g(0.571 モル) を2時間還流させることにより2
−クロロニコチン酸クロリドを調製した。過剰の塩化チ
オニルを蒸留して除いた。残渣を1,4−ジオキサン20
0 mlで希釈し、そのまま使用した。 C)2,6−ジクロロ−3−(2’−シクロプロピルアミ
ノ−3’−ニコチニル)カルボキサミド−4−メチルピ
リジンの調製
ン酸90g(0.571 モル) を2時間還流させることにより2
−クロロニコチン酸クロリドを調製した。過剰の塩化チ
オニルを蒸留して除いた。残渣を1,4−ジオキサン20
0 mlで希釈し、そのまま使用した。 C)2,6−ジクロロ−3−(2’−シクロプロピルアミ
ノ−3’−ニコチニル)カルボキサミド−4−メチルピ
リジンの調製
【0038】
【化19】
【0039】キシレン900 ml中の2,6−ジクロロ−3
−(2’−シクロプロピルアミノ−3’−ニコチニル)
カルボキサミド−4−メチルピリジン90g(0.284 モル)
及びシクロプロピルアミン79ml(1.14 モル、4当量)の
混合物を2リットルのステンレス鋼オートクレーブ中で
90℃〜110 ℃で2日間加熱した。冷却後、キシレンを濃
縮してペーストとし、水1リットルを添加した。得られ
た固体を濾過し、水1リットルで逆洗し、石油エーテル
1リットルで洗浄した。生成物を80℃で乾燥して2,6
−ジクロロ−3−(2’−シクロプロピルアミノ−3’
−ニコチニル)カルボキサミド−4−メチルピリジン8
0.5g(収率84.1%)(融点163 ℃〜166 ℃)を得た。
−(2’−シクロプロピルアミノ−3’−ニコチニル)
カルボキサミド−4−メチルピリジン90g(0.284 モル)
及びシクロプロピルアミン79ml(1.14 モル、4当量)の
混合物を2リットルのステンレス鋼オートクレーブ中で
90℃〜110 ℃で2日間加熱した。冷却後、キシレンを濃
縮してペーストとし、水1リットルを添加した。得られ
た固体を濾過し、水1リットルで逆洗し、石油エーテル
1リットルで洗浄した。生成物を80℃で乾燥して2,6
−ジクロロ−3−(2’−シクロプロピルアミノ−3’
−ニコチニル)カルボキサミド−4−メチルピリジン8
0.5g(収率84.1%)(融点163 ℃〜166 ℃)を得た。
【0040】D)11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ
−4−メチル−6H−ジピリド[3,2−b:2’,
3’−e][1,4]ジアゼピン−6−オンの調製
−4−メチル−6H−ジピリド[3,2−b:2’,
3’−e][1,4]ジアゼピン−6−オンの調製
【0041】
【化20】
【0042】窒素雰囲気下で120 ℃に加熱された2−メ
トキシエチルエーテル100 ml中の鉱油に分散された60%
の水素化ナトリウム33g (水素化ナトリウム0.825 モ
ル) の溶液に、2−メトキシエチルエーテル400 ml中の
2,6−ジクロロ−3−(2’−シクロプロピルアミノ
−3’−ニコチニル)カルボキサミド−4−メチルピリ
ジン80g(0.237 モル) を0.5 時間にわたって滴下して添
加した。反応混合物を130 ℃〜135 ℃で1時間以上攪拌
し、室温に冷却し、エタノールを注意して添加すること
により反応を停止した。次いでその溶液を10%のパラジ
ウム/ カーボン触媒8gで2日間にわたって50psi(3.5k
g/cm2 ) で水素化した。触媒を濾過し、エタノールを減
圧で除去した。メトキシエチルエーテル溶液を水3リッ
トルに注ぎ、氷酢酸でpH7にした。結晶性生成物を一夜
攪拌し、回収し、ペンタンで洗浄した。濾過ケークを熱
ピリジン500 mlに溶解し、水3リットルを徐々に添加し
て結晶性生成物を得た。一夜熟成した後、生成物を回収
し、イソプロパノール500 ml中で懸濁させ、加熱、還流
させ、冷却し、濾過した。最後にピリジン及び水で再結
晶し、100 ℃で乾燥した後、11−シクロプロピル−5,
11−ジヒドロ−4−メチル−6H−ジピリド[3,2−
b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−6−オン
45.8g(収率72.5%)(融点253 ℃〜254 ℃) を得た。
トキシエチルエーテル100 ml中の鉱油に分散された60%
の水素化ナトリウム33g (水素化ナトリウム0.825 モ
ル) の溶液に、2−メトキシエチルエーテル400 ml中の
2,6−ジクロロ−3−(2’−シクロプロピルアミノ
−3’−ニコチニル)カルボキサミド−4−メチルピリ
ジン80g(0.237 モル) を0.5 時間にわたって滴下して添
加した。反応混合物を130 ℃〜135 ℃で1時間以上攪拌
し、室温に冷却し、エタノールを注意して添加すること
により反応を停止した。次いでその溶液を10%のパラジ
ウム/ カーボン触媒8gで2日間にわたって50psi(3.5k
g/cm2 ) で水素化した。触媒を濾過し、エタノールを減
圧で除去した。メトキシエチルエーテル溶液を水3リッ
トルに注ぎ、氷酢酸でpH7にした。結晶性生成物を一夜
攪拌し、回収し、ペンタンで洗浄した。濾過ケークを熱
ピリジン500 mlに溶解し、水3リットルを徐々に添加し
て結晶性生成物を得た。一夜熟成した後、生成物を回収
し、イソプロパノール500 ml中で懸濁させ、加熱、還流
させ、冷却し、濾過した。最後にピリジン及び水で再結
晶し、100 ℃で乾燥した後、11−シクロプロピル−5,
11−ジヒドロ−4−メチル−6H−ジピリド[3,2−
b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−6−オン
45.8g(収率72.5%)(融点253 ℃〜254 ℃) を得た。
【0043】実施例211−プロピル−5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド
[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン
−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びプロピルア
ミンから調製した。融点184 〜186℃。
[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン
−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びプロピルア
ミンから調製した。融点184 〜186℃。
【0044】実施例311−フェニル−5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド
[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン
−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びフェニルア
ミンから調製した。融点220 〜222℃。
[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン
−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びフェニルア
ミンから調製した。融点220 〜222℃。
【0045】実施例411−エチル−5,11−ジヒドロ−4−メチル−ジピリド
[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン
−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−4−メチル−
3−ピリジンカルボキサミド、2−クロロニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点212 〜214℃。
[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン
−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−4−メチル−
3−ピリジンカルボキサミド、2−クロロニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点212 〜214℃。
【0046】実施例511−エチル−5,11−ジヒドロ−9−メチル−ジピリド
[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン
−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロ−6−メチルニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点244 〜247℃。
[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン
−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロ−6−メチルニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点244 〜247℃。
【0047】実施例611−エチル−3−メチル−5,11−ジヒドロ−ジピリド
[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン
−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−5−メチル−
3−ピリジンカルボキサミド、2−クロロニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。逆転写アッセイで10μg/
mlで95%の抑制。
[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン
−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−5−メチル−
3−ピリジンカルボキサミド、2−クロロニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。逆転写アッセイで10μg/
mlで95%の抑制。
【0048】実施例711−アセチル−5,11−ジヒドロ−ジピリド[3,2−
b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びメチルカル
ボキサミドから調製した。>215 ℃(分解) 。
b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びメチルカル
ボキサミドから調製した。>215 ℃(分解) 。
【0049】実施例811−エチル−5,11−ジヒドロ−3,4−ジメチル−6
H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,
4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−4,5−ジメ
チル−3−ピリジンカルボキサミド、2−クロロニコチ
ン酸及びエチルアミンから調製した。融点265〜266
℃。
H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,
4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−4,5−ジメ
チル−3−ピリジンカルボキサミド、2−クロロニコチ
ン酸及びエチルアミンから調製した。融点265〜266
℃。
【0050】実施例911−エチル−5,11−ジヒドロ−3−クロロ−6H−ジ
ピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジア
ゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,5,6−トリクロロ−3−ピ
リジンカルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びエチ
ルアミンから調製した。融点217 〜218 ℃。
ピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジア
ゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,5,6−トリクロロ−3−ピ
リジンカルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びエチ
ルアミンから調製した。融点217 〜218 ℃。
【0051】実施例1011−エチル−5,11−ジヒドロ−7−メチル−6H−ジ
ピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジア
ゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロ−4−メチルニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点193 〜194℃。
ピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジア
ゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロ−4−メチルニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点193 〜194℃。
【0052】実施例1111−エチル−5,11−ジヒドロ−8,9−ジメチル−6
H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,
4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロ−5,6−ジメチル−ニコ
チン酸及びエチルアミンから調製した。融点204 〜206
℃。
H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,
4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロ−5,6−ジメチル−ニコ
チン酸及びエチルアミンから調製した。融点204 〜206
℃。
【0053】実施例1211−エチル−5,11−ジヒドロ−8−メチル−6H−ジ
ピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジア
ゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロ−5−メチル−ニコチン酸
及びエチルアミンから調製した。融点182 〜183 ℃。
ピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジア
ゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロ−5−メチル−ニコチン酸
及びエチルアミンから調製した。融点182 〜183 ℃。
【0054】実施例1311−エチル−5,11−ジヒドロ−4−エチル−6H−ジ
ピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジア
ゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−4−エチル−
3−ピリジンカルボキサミド、2−クロロニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点218 〜219℃。
ピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジア
ゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−4−エチル−
3−ピリジンカルボキサミド、2−クロロニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点218 〜219℃。
【0055】実施例1411−エチル−5,11−ジヒドロ−8−ブロモ−6H−ジ
ピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジア
ゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロ−5−ブロモニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点233.5〜235.5 ℃。
ピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジア
ゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロ−5−ブロモニコチン酸及
びエチルアミンから調製した。融点233.5〜235.5 ℃。
【0056】実施例1511−イソプロピル−5,11−ジヒドロ−4−メチル−6
H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,
4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−4−メチル−
3−ピリジンカルボキサミド、2−クロロニコチン酸及
びイソプロピルアミンから調製した。融点188〜189
℃。
H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,
4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−4−メチル−
3−ピリジンカルボキサミド、2−クロロニコチン酸及
びイソプロピルアミンから調製した。融点188〜189
℃。
【0057】実施例1611−シクロブチル−5,11−ジヒドロ−4−メチル−6
H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,
4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−4−メチル−
3−ピリジンカルボキサミド、2−クロロニコチン酸及
びシクロブチルアミンから調製した。融点214〜215
℃。
H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,
4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−4−メチル−
3−ピリジンカルボキサミド、2−クロロニコチン酸及
びシクロブチルアミンから調製した。融点214〜215
℃。
【0058】実施例1711−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−4−エチル−
6H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,
4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−4−エチル−
3−ピリジンカルボキサミド、2−クロロニコチン酸及
びシクロプロピルアミンから調製した。融点228 〜230
℃。
6H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,
4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−4−エチル−
3−ピリジンカルボキサミド、2−クロロニコチン酸及
びシクロプロピルアミンから調製した。融点228 〜230
℃。
【0059】実施例1811−エチル−5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド[3,
2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−6−
オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びエチルアミ
ンから調製した。融点211 〜212 ℃。
2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−6−
オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びエチルアミ
ンから調製した。融点211 〜212 ℃。
【0060】実施例1911−イソプロピル−5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド
[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン
−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びイソプロピ
ルアミンから調製した。融点204 〜206 ℃。
[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン
−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びイソプロピ
ルアミンから調製した。融点204 〜206 ℃。
【0061】実施例2011−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−6H−ジピリ
ド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピ
ン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びシクロプロ
ピルアミンから調製した。融点240 〜250 ℃。
ド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピ
ン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びシクロプロ
ピルアミンから調製した。融点240 〜250 ℃。
【0062】実施例2111((R)−2−ブチル)−5,11−ジヒドロ−6H−ジピ
リド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼ
ピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びsec(R)ブチ
ルアミンから調製した。融点172〜174 ℃。
リド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼ
ピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びsec(R)ブチ
ルアミンから調製した。融点172〜174 ℃。
【0063】実施例2211((S)−2−ブチル)−5,11−ジヒドロ−6H−ジピ
リド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼ
ピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びsec(S)ブチ
ルアミンから調製した。融点173〜175 ℃。
リド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼ
ピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びsec(S)ブチ
ルアミンから調製した。融点173〜175 ℃。
【0064】実施例2311−シクロペンチル−5,11−ジヒドロ−6H−ジピリ
ド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピ
ン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びシクロペン
チルアミンから調製した。融点225 〜228 ℃。
ド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピ
ン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びシクロペン
チルアミンから調製した。融点225 〜228 ℃。
【0065】実施例2411−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−4−メチル−
7−ヒドロキシ−6H−ジピリド[3,2−b:2’,
3’−e][1,4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−4−メチル−
3−ピリジンカルボキサミド、2−クロロ−ヒドロキシ
−ニコチン酸及びシクロプロピルアミンから調製した。
融点225 〜227 ℃。
7−ヒドロキシ−6H−ジピリド[3,2−b:2’,
3’−e][1,4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−4−メチル−
3−ピリジンカルボキサミド、2−クロロ−ヒドロキシ
−ニコチン酸及びシクロプロピルアミンから調製した。
融点225 〜227 ℃。
【0066】実施例2511−シクロヘキシル−5,11−ジヒドロ−6H−ジピリ
ド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピ
ン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−2−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びシクロヘキ
シルアミンから調製した。融点199 〜201 ℃。
ド[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピ
ン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−2−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びシクロヘキ
シルアミンから調製した。融点199 〜201 ℃。
【0067】実施例2611−エチル−5,11−ジヒドロ−7,9−ジメチル−8
−クロロ−6H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−
e][1,4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−2−ピリジン
カルボキサミド、2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル
−ニコチン酸及びエチルアミンから調製した。融点160
〜162 ℃。
−クロロ−6H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−
e][1,4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−2−ピリジン
カルボキサミド、2,5−ジクロロ−4,6−ジメチル
−ニコチン酸及びエチルアミンから調製した。融点160
〜162 ℃。
【0068】実施例2711−エチル−5,11−ジヒドロ−7,9−ジメチル−6
H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,
4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロ−4,6−ジメチル−ニコ
チン酸及びエチルアミンから調製した。融点245 〜247
℃。
H−ジピリド[3,2−b:2’,3’−e][1,
4]ジアゼピン−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロ−4,6−ジメチル−ニコ
チン酸及びエチルアミンから調製した。融点245 〜247
℃。
【0069】実施例2811−シクロブチル−5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド
[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン
−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びシクロブチ
ルアミンから調製した。融点241 〜243 ℃。
[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン
−6−オン 実施例1と同様にして2,6−ジクロロ−3−ピリジン
カルボキサミド、2−クロロニコチン酸及びシクロブチ
ルアミンから調製した。融点241 〜243 ℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カール ディー ハーグレイヴ アメリカ合衆国 コネチカット州 06805 ブルックフィールド エドナ ドライヴ 4 (72)発明者 ジュリアン アダムス アメリカ合衆国 コネチカット州 06877 リッジフィールド ピースエイブル ス トリート 270
Claims (7)
- 【請求項1】 次式により表される化合物の調製方法で
あって、 【化1】 (式中、 R1 は水素、1〜4個の炭素原子のアルキル、1〜4個
の炭素原子のアルコキシまたはアルキルチオ、2〜4個
の炭素原子のアルコキシカルボニル、トリハロメチル、
1〜4個の炭素原子のヒドロキシアルキル、2〜4個の
炭素原子のアルカノイル、2〜4個の炭素原子のアルカ
ノイルオキシ、1〜4個の炭素原子のアルカノイルアミ
ノ、1〜4個の炭素原子のアミノアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル(そのアルコキシ部分及びアルキル
部分は夫々1〜2個の炭素原子を含む)、2〜4個の炭
素原子のカルボキシアルキル、モノ−またはジ−アルキ
ルアミノ(夫々のアルキル部分は1〜2個の炭素原子を
含む)、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、
アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノアルキル(夫
々のアルキル部分は1〜2個の炭素原子を含む)、アジ
ドまたはハロゲンであり;R2 は水素または1〜3個の
炭素原子のアルキルであり、但しR1 が水素または1〜
3個の炭素原子のアルキル以外である場合、R2 は水素
であり;R3 は1〜5個の炭素原子のアルキルまたはフ
ルオロアルキル、3〜6個の炭素原子のシクロアルキ
ル、2〜5個の炭素原子のアルケニルまたはアルキニ
ル、2〜4個の炭素原子のアルコキシアルキルまたはア
ルキルチオアルキル、2〜4個の炭素原子のアルカノイ
ル、2〜4個の炭素原子のヒドロキシルアルキル、アリ
ールメチル(そのアリール部分はフェニル、チエニルま
たはフラニルであり、これらは未置換または1〜3個の
炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシル
またはハロゲンにより置換されている)、フェニル(こ
れは未置換または1〜3個の炭素原子のアルキルもしく
はアルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンにより置換さ
れている)、またはアルコキシカルボニルメチル(その
アルコキシ部分は1〜5個の炭素原子を含む)であり;
R4 、R5 及びR6 の一つは1〜4個の炭素原子のアル
キル、2〜4個の炭素原子のアルケニルまたはアルキニ
ル、トリハロメチル、1〜4個の炭素原子のヒドロキシ
アルキル、2〜4個の炭素原子のアルキルオキシアルキ
ルまたはアルキルチオアルキル、アルキルオキシカルボ
ニルアルキル(そのアルキル部分は夫々1〜2個の炭素
原子を含む)、ヒドロキシル、1〜4個の炭素原子のア
ルキルオキシまたはアルキルチオ、2〜4個の炭素原子
のヒドロキシアルキルオキシ、2〜4個の炭素原子のア
ルカノイルオキシ、1〜4個の炭素原子のアルキルスル
フィニルまたはアルキルスルホニル、2〜6個の炭素原
子のアルカノイル、アルコキシカルボニル(そのアルキ
ル部分は1〜3個の炭素原子を含む)、1〜4個の炭素
原子のアミノアルキル、モノ−またはジ−アルキルアミ
ノアルキル(夫々のアルキル部分は1〜2個の炭素原子
を含む)、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジドまたはカ
ルボキシルであり、その他の二つの置換基が水素であ
り;または、 R4 、R5 及びR6 の二つは独立に1〜2個の炭素原子
のアルキル、トリハロメチル、1〜2個の炭素原子のア
ルキルオキシまたはアルキルチオ、またはハロゲンであ
り、残りの置換基が水素であり;またはR4 、R5 及び
R6 は夫々水素である)上記の方法が a)式: 【化2】 を有する化合物を水溶液中で約0℃〜約100 ℃で塩基及
びハロゲン化物と反応させて式: 【化3】 を有する化合物を生成する工程、 b)a)で調製した式III の化合物を無水有機溶媒中で約20
℃〜約80℃で式: 【化4】 (式中、R4 、R5 及びR6 は上記のとおりである)を
有する化合物と反応させて式: 【化5】 を有する化合物を生成する工程、 c)b)で調製した式IVの化合物を不活性有機溶媒中で約20
℃〜約150 ℃で式R3 NH2 の化合物と反応させて式: 【化6】 の化合物を生成する工程、 d)c)で調製した式V の化合物を水素化ナトリウムを含む
不活性有機溶媒中で約60℃〜約150 ℃で加熱し、次いで
得られた溶液を金属触媒の存在下で約20〜約100 ℃で水
素化して式Iの化合物を含む混合物を生成し、次いでそ
の混合物から式Iの化合物をそのまままたはその塩とし
て分離する工程を含むことを特徴とする前記の化合物の
調製方法。 - 【請求項2】 R1 及びR2 が夫々水素または1〜3個
の炭素原子のアルキルである請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 R3 が1〜5個の炭素原子のアルキルま
たは3〜6個の炭素原子のシクロアルキルである請求項
2に記載の方法。 - 【請求項4】 R4 、R5 及びR6 が夫々水素である請
求項3に記載の方法。 - 【請求項5】 R3 が3〜6個の炭素原子のシクロアル
キルである請求項4に記載の方法。 - 【請求項6】 R1 が水素である請求項5に記載の方
法。 - 【請求項7】 化合物11−シクロプロピル−5,11−ジ
ヒドロ−4−メチル−6H−ジヒドロ[3,2−b:
2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−6−オンまた
はその塩が生成される請求項6に記載の方法。
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