JPH0141629B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なフエニルあるいはフエノキシ置
換イミダゾリジオン誘導体に関するもので、これ
らの化合物は糖尿病性の白内障および神経症の如
き、真性糖尿病に由来するある種の慢性合併症の
治療に有用である。 スルホニルウレア類の如き多くの経口抗糖尿薬
剤は血糖値を効果的に低下するが、糖尿病性の白
内障、神経症、網膜症および腎臓病の如き、糖尿
病の慢性合併症を予防または軽減することは困難
であることがこれ迄に判つている。米国特許第
3821383号によれば、１，３−ジオキソ−1H−ベ
ンゾ〔ｄ，ｅ〕−イソキノリノリン−２（3H）−酢
酸およびその誘導体の如きアルドース還元酵素阻
害剤がこの目的に有用である。スピローヒダント
インあるいはイミダゾリジンジオン化合物も又ア
ルドース還元酵素であり、米国特許第4117230号、
米国特許第4130714号および米国特許第4127665号
に記述されている。その様な化合物はグルコース
の如きアルドース類を酵素的に還元して相当する
ソルビトールの如きポリオール類にするのを阻害
し、その結果、糖尿病性白内障の眼の水晶体およ
び網膜中に、糖尿病性神経症の未稍神経中および
糖尿病性神経症の腎臓中にポリオール類が有害、
不必要に蓄積することを防止し、軽減する。 本発明の化合物はおよび式： のフエニルあるいはフエノキシ置換スピローイミ
ダゾリジンジオン誘導体およびそれらの医薬的に
適当な金属塩よりなる群から選択される化合物で
ある。 〔式中Ｘは０であり；ＹはＨ，Clまたはフエニ
ルであり；Phはフエニルであり；ＺはＨ、フエ
ニルまたはフエノキシであり；ただしＹとＺの一
方は常にフエニルあるいはフエノキシである〕 好適具体例は次の化合物を含む： 式のPhが3′位である1′，2′，3′，4′−テトラ
ヒドロ−3′−フエニル−スピロ−〔イミダゾリジ
ン−４，4′−ナフタレン〕−２，５−ジオン； 式のPhが1′位である1′，2′，3′，4′−テトラ
ヒドロ−1′−フエニル−スピロ−〔イミダゾリジ
ン−４，4′−ナフタレン〕−２，５−ジオン； 式のＹがＨおよびＺがフエニルである6′−フ
エニル−スピロ〔イミダゾリジン−４，4′−クロ
マン〕−２，５−ジオン； 式のＹがフエニルである8′−フエニル−スピ
ロ〔イミダゾリジン−４，4′−クロマン〕−2.5−
ジオン； 式の；ＹがＨそしてＺがフエノキシである
6′−フエノキシ−スピロ〔イミダゾリジン−４，
4′−クロマン〕−2.5−ジオン； 式のＹがClでＺはフエニルである8′−クロロ
−6′−フエニル−スピロ〔イミダゾリジン−４，
4′−クロマン〕−２，５−ジオン。 本発明は糖尿病患者の治療に当つて、有害な生
体内でのアルドース類の還元を阻害するためある
いは白内障、神経病、腎臓病あるいは網膜症の如
き糖尿病関連合併症を予防あるいは軽減するため
の組成物を含む。この組成物は式の化合物の有
効量を含む。又、有害な生体内でのアルドースの
酵素的還元を阻害するためあるいは糖尿病関連合
併症を予防あるいは軽減するための薬剤量で、式
の化合物の誘導体と医薬として適当な担体の薬
剤調合を含む。 フエニルあるいはフエノキシ置換イミダゾリジ
ンジオン誘導体は式および； の適当なケトン類から容易に製造される。 このケトン類は反応不活性な極性有機溶媒、即
ち反応物と試薬両者が互いに混合しうる溶媒の存
在下、ナトリウムあるいはカリウムシアナイドの
如きアルカリ金属シアナイド、および炭酸アンモ
ンと縮合させる。好適有機溶媒はジオキサンおよ
びテトラヒドロフランの如き環式エーテル類、エ
チレングリコールおよびトリメチレングリコール
の如き低級アルキレングリコール類、メタノー
ル、エタノールおよびイソプロパノールの如き水
混合性低級アルカノール類、そしてＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミ
ドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの如き
Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）低級アルカンアミド
類を含む。一般に反応は約50℃から約150℃、特
に約90℃から約130℃が望ましく、その採用温度
に応じて、約２時間から約４日の時間をかけて行
われる。反応剤と試薬は少くとも化学量論量で反
応が行われるべきであるが、最高収量を達成する
ためにはケトンに対して、アルカリ金属シアナイ
トおよび炭酸アンモニウム試薬をやや過剰のモル
比で行うことが望ましい。反応完結時、目的物は
常法の技術を用いて容易に単離される。例えば反
応混合物を水で稀釈し、得られた水溶液を室温ま
で冷却し、酸性にすることにより目的の誘導体を
得る。 ケトン類は既知物質で容易に入手出来るかある
いはこの分野の技術者に知られた方法で製造され
得る。実施例は以下に記述される。 医薬として適当な金属塩は相当する非中和誘導
体から常法を用いて容易に製造され得る。この誘
導体を目的の医薬として適当な金属水酸化物ある
いは他の金属塩基で処理し、得られた溶液を蒸留
乾固（減圧下が望ましい）すると目的の塩が得ら
れる。もしくは誘導体の低級アルカノール溶液を
目的の金属のアルコキサイドで混合し、アルコー
ル溶媒を溜去することによつて得られる。医薬と
して適当な金属水酸化物、塩基、およびアルコキ
サイドとは、酸性の非中和誘導体と金属塩を形成
し、又治療の必要上患者に投与する薬用量におい
て無毒である陽イオンを有するものを含む。この
目的に適当な陽イオンはカリウム、ナトリウム、
アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウムで
ある。 本誘導体は白内障、網膜症、腎臓病および神経
病の如き糖尿病の慢性合併症の治療において治療
上の価値が高い。本誘導体は治療上の必要に応じ
て経口、および静脈内、筋肉内、皮下、局所的、
眼用および腹腔内の如き種々の常法の投与方法に
より患者に投与され得る。一般にこれらの化合物
は１日に患者の体重１Kg当り１から250mgの薬用
量で投与される。しかし、特殊な薬用量、処方お
よび投与方法は各患者の個々の条件および坦当医
の判断に依存する。 本誘導体はゲラチンカプセル、錠剤、粉末、舐
剤、シロツプ剤、注射剤溶液等の如き剤型で、不
活性固体稀釈剤、水溶液あるいは種々の無毒有機
溶媒の如き医薬として適当な坦体を用いて、単味
あるいは複合製剤として投与され得る。坦体には
水、エタノール、ゼラチン類、乳糖、澱粉類、植
物油、ワセリン、ゴム類、グリコール類、タル
ク、ベンジルアルコール類および薬物用の他の既
知成分が含まれる。もし必要ならば、これらの製
剤には防腐剤、湿潤剤、安定剤、潤滑剤、吸収
剤、緩衝剤および等張剤の如き補助物質が含まれ
る。 慢性の糖尿病合併症を制御する本誘導体の効力
は種々の標準生物学的あるいは薬学的テストによ
つて定量され得る。これらは(1)酵素活性あるいは
単離したアルドース還元酵素阻害能力の測定；(2)
急性ストレプトゾトシン処理の（即ち、糖尿病化
した）ラツトの坐骨神経におけるソルビトール蓄
積の減少あるいは阻害能力の測定；(3)慢性のスト
レプトゾシン導入糖尿病ラツトの坐骨神経および
眼の水晶体において、既に高められたソルビトー
ルレベルを元に戻す能力の測定；(4)急性ガラクト
ース血症ラツトの水晶体にガラクチトール生成を
予防あるいは阻害する能力の測定；(5)慢性のガラ
クトース血症ラツトにおける水晶体不透明度の測
定が含まれる。 本発明は種々の誘導体の製造および上記のテス
ト(1)および(2)におけるそれらの化合物の生物学的
活性によつて、例証される。しかし、本発明はこ
れらの例に限定されるものではないことを理解さ
れたい。 本誘導体の合成に対する一般的処理法 第１表に例示されたフエニルあるいはフエノキ
シ置換スピローイミダゾリジンジオン誘導体は次
のような一般的な製造処理法を用いて適当なケト
ンから合成された。 ケトン約４ｇ、シアン化カリ１ないし３ｇ、炭
酸アンモニウム９ないし10ｇおよびエタノール40
ないし50mlをスチールボンベ中、15ないし20時
間、約120℃で加熱した。反応混合物を冷却し、
水約150mlで稀釈し、濃塩酸で酸性にし、本誘導
体を沈澱させた。それを水で洗滌し、エタノール
から再結晶すると純粋な誘導体を得た。製造され
た誘導体および性状についてのデーターを第１表
に記載する。

【表】 ン
本ケトン類の製造法 式およびのケトン類は第２表の参考文献に
示されたものと類似の処理法を用いて製造され得
る。加えて、以下に示される処理法は式のケト
ン類を製造するために用いられ得る。 ６−フエノキシ−４−クロマノンの製造 （実施例５に用いられた） ３−（ｐ−フエノキシフエノキシ）プロピオニ
トリルはｐ−フエノキシフエノール25ｇ、アクリ
ロニトリル28.4ｇおよびベンジルトリメチルアン
モニウムハイドロキサイド40％メタノール溶液５
mlの混合物を18時間加熱還流することにより製造
された。これを冷却し、水400mlで稀釈し、酢酸
エチルで抽出し、有機層を５％水酸化ナトリウム
で洗滌し、乾燥、溶媒を溜去し、ヘキサンから再
結晶すると３−（ｐ−フエノキシフエノキシ）プ
ロピオニトリル（融点81〜３℃）11.1ｇを得た。 このニトリル（11）は蟻酸100ml、濃塩酸100ml
中1.5時間還流することによつて加水分解した。
それから本溶液を水1500mlで稀釈し、相当するプ
ロピオン酸（融点114−６℃）10.5ｇを沈澱させ
た。 この酸（10.3ｇ）をポリリン酸（110ｇ）に溶
解し、蒸気浴で13分間加熱することにより環化を
行つた。これを氷／水700mlで稀釈し、沈澱を
過し、沈澱を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナト
リウム水で洗滌し、乾燥し、溶媒を溜去し、ヘキ
サンから再結晶すると６−フエノキシ−４−クロ
マノン（融点58−60℃）９・０ｇを得た。 ６−フエニル−４−クロマノンの製造 （実施例６に用いられた） ３−（２−クロロ−４−フエニルフエノキシ）
プロピオン酸（融点158−９℃）は上記の処理に
従つて製造された。 この酸（２ｇ）を無水フツ化水素20mlに溶解
し、室温20時間放置することにより環化した。そ
れを水で稀釈し、クロロホルムで抽出し、有機層
を炭酸水素ナトリウム水で洗滌し、乾燥後、溶媒
を溜去すると低融点６−フエニル−４−クロマノ
ン1.3ｇを得る。

【表】 フタレン

【表】 ロマノン
アルドース還元酵素阻止活性 実施例１〜６で製造された誘導体はアルドース
還元酵素活性を低下させ、あるいは阻害する能力
を、米国特許第3821383号に記載された方法に従
い、Hayman等（Journal of Biological
Chemistry，240，877（1965））の処理に基ずいて
テストされた。用いた基質は子牛の水晶体から得
られた部分精製アルドース還元酵素であつた。薬
剤は酵素活性の50％阻害率を起す濃度が測定され
た 誘導体の実施例 50％阻害濃度（モル濃度） １ 10^-4以上 ２ 10^-4 ３ 10^-4以下 ４ 10^-6 ５ 10^-5 ６ 10^-5 ソルビトール蓄積の阻害 上記で製造された誘導体のいくつかの実施例も
又、ストレプトゾトシン処理（即ち糖尿病化し
た）ラツトの坐骨神経中にソルビトールの蓄積を
減少あるいは阻害する能力に対して、米国特許第
3821383号に記載された処理法によりテストされ
た。本研究では坐骨神経中におけるソルビトール
蓄積量は糖尿病導入後27時間測定された。化合物
はストレプトゾトシンの投与後４，８および24時
間に示された薬用量レベルで経口投与された。こ
の方法で得られた結果は、化合物無投与の対照値
（即ち無処理動物におけるソルビトールレベルは
27時間のテスト期間中に通常、およそ50−
100mM／ｇ組織から400mM／ｇ組織の高さ迄高
まる）に比較してテスト化合物によつて得られる
阻害百分率（％）で示される。 誘導体化合物 の実施例 指示の薬物量における阻害％ （mg／Kg、１日３回） １ 25において18％ ２ 25において27％ ３ 1.5において０％ ４ 10において54％ ５ 1.5において０％ ６ テストせず

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： のフエニルあるいはフエノキシ置換スピローイミ
   ダゾリジンジオン誘導体およびそれらの医薬的に
   適当な金属塩よりなる群から選択される化合物。 〔式中Ｘは０であり；ＹはＨ，Clまたはフエニ
   ルであり；Phはフエニルであり；ＺはＨ、フエ
   ニルまたはフエノキシであり；ただしＹとＺの一
   方は常にフエニルあるいはフエノキシである〕 ２ Phが1′あるいは3′位である特許請求の範囲第
   １項記載の式の化合物。 ３ ＹがＨで、Ｚはフエニルである特許請求の範
   囲第１項記載の式の化合物。 ４ Ｙがフエニルで、ＺがＨである特許請求の範
   囲第１項の式の化合物。 ５ ＹがＨで、Ｚがフエノキシである特許請求の
   範囲第１項記載の式の化合物。 ６ ＹがClでＺがフエニルである特許請求の範囲
   第１項記載の式の化合物。