CH639092A5

CH639092A5 - 2,3-dihydroimidazo(1,2-c)pyrimidines substituees.

Info

Publication number: CH639092A5
Application number: CH218379A
Authority: CH
Inventors: William Wilson Turner
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1978-03-09
Filing date: 1979-03-06
Publication date: 1983-10-31
Also published as: GB2016009B; IE48389B1; LU81002A1; GB2016009A; IE790579L; CA1105014A; EP0004173B1; HU177992B; IL56746A0; BE874430A; DK96379A; EP0004173A1; US4153695A; DE2963706D1; FR2419291B1; JPS54145697A; FR2419291A1; IL56746A

Description

Cette invention fournit des 2,3-dihydroimidazo[l ,2-c]pyri-midines di-substituées qui sont utiles comme agents antiviraux et immuno-régulateurs, un procédé de préparation de 20 ces composés et des compositions pharmaceutiques les utilisant.

Le Ring Index, page 155 (seconde édition, American Chemical Society, 1960) donne la structure de base de l'imi-dazo[l,2-c]pyrimidine, en se référant à Ann., 432, 120 (1923). 25 Des imidazo-[l ,2-c]pyrimidines substituées sont également décrites dans la littérature plus récente; par exemple, Barth-holomew, et al., J. Med. Chem., 19,814 ( 1976) donne la préparation des homologues d'arabinosyl hypoxanthine et d'arabinosylguanine de la série des imidazo[l ,2-c]pyrimi-30 dines. Le composé intermédiaire, la 7-chloro-imi-

dazo[l,2-c]pyrimidines-5(6H)-one, est également mentionné.

Aucun des composés décrits dans cette référence ne pré- . sente d'activité anti-virale ou anti-microbienne significative in vitro. Le brevet allemand no 2 511 316 (Derwent Abstract 35 64314w/39,1975) décrit un groupe de 2-alkyl-5-alkylmer-capto-7-hydroxyimidazo[l,2-c]pyrimidines. Ces composés sont indiqués comme étant utiles en tant qu'agents antiinflammatoires ou analgésiques.

On dispose d'une seule référence concernant les 40 2,3-dihydro-imidazo[l,2-c]pyrimidines chlorées, voire Yanai et al.

Yakugaku Zasshi, 94, 1503, (1974). Le composé XVII de la page 1506 est le chlorhydrate de 7-chloro-2,3-dihydroimidazo [l,2-c]pyrimidine. Le chlorhydrate et la base libre sont carac-45 térisés dans les tableaux I et V et les données analytiques sont données dans le tableau VIII. Le composé non hydrogéné correspondant de formule XXXII est également décrit. Aucune utilité n'est indiquée pour ces composés.

La présente invention fournit des 2,3-dihydroimi-50 dazo[l,2-c]pyrimidines substituées de formule

R 1

Ru

II 60

R

•-

/s

'ï^

N*

N

:/

6N

7Ì

7,i—R1

R

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dans laquelle R, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, avec le chlorure de thionyle ou l'acide trifluorométhyl-

dans laquelle R est un groupement alkyle en C1-C5, phényle, amino ou méthylmercapto, R' est un atome de chlore ou un groupement méthylamino, et R2, R3, et R4 sont indépendam-

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ment des atomes d'hydrogène ou des groupements méthyle ou phényle, et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, pourvu que, quand R1 est le chlore, le composé soit le chlorhydrate ou le trifluorométhanesulfonate; et le composé 7-(2-chloroéthyIamino)-8-nitro-2,3-dihydroimi-dazo[l,2-c]pyrimidine, et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

On prépare les composés de formule I ci-dessus en faisant réagir un composé de formule

II

senter comprennent les groupements méthyle, éthyle, n-pro-pyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, n-amyle, iso-amyle, 1,2-diméthyl-propyle, s-amyle, t-amyle, etc...

Les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe-s ment méthylamino forment des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables provenant d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide phos-phorique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitreux, l'acide phosphoreux, etc...; et 10 d'acides organiques comprenant en particulier les acides sul-foniques organiques.

Les sels pharmaceutiquement acceptables de cette invention comprennent donc les sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogénophosphate, îs dihydrogénophosphate, métaphosphate, pyrophosphate, chlorure, bromure, iodure, benzènesulfonate, toluènesulfo-nate, chlorobenzènesulfonate, xylènesulfonate, méthanesul-fonate, trifluorométhylsulfonate, propanesulfonate, naphta-lène-l-sulfonate, naphtalène-2-sulfonate, acétate, Oxalate, et 20 lactate.

Des composés types appartenant au domaine de cette invention comprennent:

dans laquelle R, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, avec le chlorure de thionyle, ou l'acide trifluorométhyl-sulfonique pour obtenir le composé de formule I où R1 est un atome de chlore, et éventuellement en faisant réagir le composé ainsi obtenu avec la méthylamine pour obtenir le composé de formule I dans laquelle R1 est un groupement méthylamino, et en recueillant le produit sous forme de la base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable;

ou en faisant réagir la 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine avec la 2-chloroéthylamine pour obtenir la 7-(2-chloroéthyla-mino)-8-nitro-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine, et en recueillant le produit sous forme de la base libre, ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

Les groupements alkyle en C1-C5 types que R peut repré-

sulfate de 5,8-diméthyl-7-chloro-2,3-dihydroimi-25 dazo-[l,2-c]pyrimidine,

bromhydrate de 2,5-diméthyl-7-chloro-2,3-dihydroimi-dazo-[ 1,2-c]pyrimidine,

dihydrogénophosphate de 2-phényl-5-amino-7-chloro-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]pyrimidine, 30 métaphosphate de 2,3,5-triméthyl-7-chIoro-2,3-dihydroimi-dazo-[ 1,2-c]pyrimidine,

chlorhydrate de 3-phényl-7-méthylamino-2,3-dihydroimi-dazo-[l,2-c]pyrimidine,

chlorhydrate de 5-isoamyl-7-méthylamino-2,3-dihydroimi-35 dazo-[i,2-c]pyrimidine.

On peut préparer les composés de formule I dans laquelle R1 est le chlore, par le schéma de réaction suivant:

R3 R4

+ H N-CH-CH-OH

alcali solvant_

->

OH 1

R^-CH 1

r3-ch..

/

•e

\

oN

II

CF SO H . 3 3 \

/

eu SOCL ,

o solvant

R3-^'

î .

;—y 4

>i=

R I

•s

5

e N

X

7 •-CI

où R, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment.

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4

Selon le schéma de réaction précédent, on peut préparer les substances de départ de formule II en faisant réagir une 4,6-dichloropyrimidine substituée sur le carbone C-2 par le groupement R désiré et éventuellement substituée en C-5 par un groupement méthyle ou phényle, avec une éthanolamine dans un solvant non hydroxylé inerte en présence d'un alcali approprié. Les solvants utiles pour cette préparation comprennent les éthers, comme le tétrahydrofuranne, (THF), le dioxanne, etc..., et les amides comme le diméthylacétamide, et le diméthylformamide. Des conditions alcalines modérées doivent être utilisées, par exemple en utilisant le bicarbonate de sodium, pour éviter le remplacement du second atome de chlore de la pyrimidine par un groupement hydroxy. On utilise habituellement des quantités équimolaires d'éthanolamine et de pyrimidine. En outre, on préfère ajouter l'éthanol-amine à la solution de pyrimidine de façon à minimiser la production de sous-produits de pyrimidine diaminés.

On cyclise la 4-chloro-6-(2-hydroxyéthyl)aminopyrimidine de formule II ainsi obtenue, en utilisant l'acide trifluoromè-thyl-sulfonique ou le chlorure de thionyle pour obtenir la dihydroimidazopyrimidine de formule I de cette invention dans laquelle R1 est un atome de chlore. Lorsqu'on effectue la réaction de cyclisation, il est important que le solvant ne réagisse pas, dans les conditions de Friedel-Craft, avec le groupement hydroxy-éthyle. Des solvants comprenant le benzène, les benzènes désactivés comme le nitrobenzène et le chlorobenzène, ou le cyclohexane, doivent être utilisés quand le réactif est l'acide trifluorométhylsulfonique. Il faut éviter les benzènes activés comme le toluène, l'anisole, etc... Pour la cyclisation avec le chlorure de thionyle, on utilise couramment un solvant comme le THF ou d'autres èthers de poids moléculaire relativement élevé, comprenant les dialcoxyal-canes comme l'éther bis (2-méthoxyéthylique). La réaction de cyclisation nécessite un chauffage entre 50°C et 110°C.

On prépare les composés de cette invention dans lesquels R1 est un groupement méthylamino en faisant réagir avec la méthylamine un composé de formule I ci-dessus dans laquelle R1 est un atome de chlore. On effectue cette réaction de remplacement en mélangeant simplement l'amine et la 7-chloro-2,3-dihydroimidazo-[l,2-c]pyrimidine sous forme d'un sel d'addition de'acide. Une solution saturée de bicarbonate de sodium est un milieu de réaction approprié pour cette réaction; les alcools, comprenant les alcanols inférieurs, et en particulier l'éthanol, et les amides, en particulier le diméthylformamide et le diméthylacétamide, sont également utiles. La réaction se fait bien à la température ambiante; on peut utiliser un intervalle de température allant de 0°C à la température de reflux.

Les composés de cette invention de formule I ci-dessus dans laquelle R3 ou R4 sont autres que des atomes d'hydrogène, contiennent un atome de carbone asymétrique. Par exemple, on obtient la 2,5-diméthyl-7-chloro-2,3-dihydroimi-dazo[l,2-c]pyrimidine dans le mode opératoire de synthèse précédent sous forme d'un mélange dl ou mélange racé-mique, l'atome de carbone asymétrique donnant lieu à des isomères optiques, dans ce cas au niveau du carbone C-2. Ce mélange dl peut être dédoublé en ses antipodes optiques par des procédés connus dans le domaine, ou bien, on peut utiliser une éthanolamine optiquement active pour préparer la substance de départ de formule II.

Quand on utilise le chlorure de thionyle comme réactif dans la réaction avec le composé de formule II, le produit est le chlorhydrate; quand on utilise l'acide trifluorométhylsulfonique le produit est le trifluorométhylsulfonate. Les produits initiaux peuvent être transformés en d'autres sels par contact avec des résines échangeuses d'ions chargées avec l'anion désiré. Quand on fait ensuite réagir le produit initial précédent pour former le composé dans lequel R1 est un groupement méthylamino, le produit peut être recueilli sous la forme d'un quelconque sel désiré par des réactions de routine ultérieures du produit avec l'acide approprié, comme en solution aqueuse, dans un solvant inerte comme un alcool ou une cétone, ou dans un solvant aqueux. On prépare d'une manière similaire les sels de la 7-(2-chloroéthyl-amino)-8-nitro-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine.

La présente invention est en outre illustrée par les exemples spécifiques suivants.

Préparation 1

On chauffe à reflux pendant une nuit dans du THF en présence d'un excès de bicarbonate de sodium, 100 g de 4,6-dichloro-2-méthyl-pyrimidine et 37,40 g de 2-amino éthanol. On filtre le mélange réactionnel après refroidissement et on chasse le solvant sous vide. On délaye dans de l'éther le produit réactionnel restant en tant que résidu et on filtre la suspension. On recueille 98 g de 1 -méthyl-4-chloro-6-ß-hydroxyethylaminopyrimidine.

Exemple 1

Chlorhydrate de 5-méthyl-7-chloro-2,3-dihydroimidazo-[l,2-c]pyrimidine

On dissout le composé précédent dans du benzène sans autre purification et on ajoute 238,5 g d'acide trifluorométhylsulfonique. On chauffe le système réactionnel à deux phases résultant à la température de reflux pendant une nuit. Après refroidissement, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel et on sépare la phase aqueuse. On évapore sous vide la phase aqueuse, ce qui laisse une huile résiduelle comprenant la 5-méthyl-7-chloro-2,3-dihydroimidazo[l ,2-c]pyrimi-dine formée dans la réaction précédente, sous forme du trifluorométhylsulfonate; 92 g. On cristallise le sel dans un mélange solvant d'éther et d'acétate d'éthyle. On dissout le sel cristallin dans de l'eau et on le traite par la forme chlorure d'une résine échangeuse d'ions, en formant ainsi le chlorhydrate de 5-méthyl-7-chloro-2,3-dihydroimidazo-[l ,2-c]pyri-midine. Le composé fond à environ 230°C après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle; 17 g.

Analyse calculée: C 40,80; H 4,40; N 20,39 trouvée: C 41,05; H 4,44; N 20,67

Exemple 2

Chlorhydrate de 5-phényl-7-chloro-2,3-dihydroimi-dazo[l ,2-c]pyrimidine

On fait réagir 6,2 g de 4-chloro-6-(2-hydroxyéthyl-amino)-2-phénylpyrimidine avec 5,8 ml d'acide trifluorométhylsulfonique selon le procédé de l'exemple 1, et l'on obtient 1,3 g de chlorhydrate de 5-phényl-7-chloro-2,3-dihydroimi-dazo[l,2-c]pyrimidine, pf 230°C avec décomposition.

Exemple 3

Chlorhydrate de dl-3,5-diméthyl-7-chloro-2,3-dihydroimi-dazo-[l ,2-c]pyrimidine

Selon le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 5 g de 4-chloro-6-(2-hydroxypropylamino)-2-méthylpyrimidine, avec 2,3 ml d'acide trifluorométhylsulfonique, et l'on obtient 0,37 g de chlorhydrate de dI-3,5-diméthyl-7-chloro-2,3-dihy-droimidazo[l,2-c]pyrimidine, pf 150°C.

Exemple 4

Chlorhydrate de dl-3-phényl-5-méthyl-7-chloro-2,3-dihy-droimidazo-1,2-c pyrimidine

On fait réagir 5 g de 4-chloro-6-(2-hydroxy-2-phényléthyl-amino)-2-méthylpyrimidine avec 1,75 ml d'acide trifluoro-

5

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méthylsulfonique, selon le mode opératoire général de l'exemple 1, et l'on obtient 0,95 g de chlorhydrate de dl-3-phényl-5-méthyl-7-chloro-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimi-dine, pf initial 180°C, décomposition.

Exemple 5

Chlorhydrate de dl-3-phényl-5-méthylthio-7- chloro-2,3-dihydroimidazol 1,2-c pyrimidine

On suit le processus de l'exemple 1 de manière générale pour faire réagir 2,4 g de 4-chloro-6-(2-hydroxy-2-phényl-éthyl-amino)-2-méthylthiopyrimidine avec 2,14 ml d'acide trifluorométhyl-sulfonique, pour obtenir 0,54 g de chlorhydrate de dl-3-phényl-5-méthylthio-7-chloro-2,3-dihydroimi-dazo[l,2-c]pyrimidine, pf initial 200°C, décomposition.

Exemple 6

Chlorhydrate de 2-phényl-5-méthyl-7-chloro-2,3-dihydro-imidazo-[ 1,2-c]pyrimidine

On fait réagir 7 g de 4-chloro-6-(2-hydroxy-l-phényl-éthyl-amino)-2-méthylpyrimidine avec 5 ml d'acide trifluorométhyl-sulfonique selon le procédé de l'exemple 1 et l'on obtient 0,43 g de chlorhydrate de 2-phényl-5-méthyl-7-chloro-2,3-di-hydroimidazo-[l,2-c]pyrimidine, pf 150°C avec décomposition.

Exemple 7

Chlorhydrate de 5-méthylthio-7-chloro-2,3-dihydroimi-dazo-[ 1,2-c]py rimidine

On dissout 15 g de 4-chloro-6-(2-hydroxyéthyl-amino)-2-méthylthiopyrimidine dans 300 ml de tétrahydro-furanne et on ajoute goutte à goutte 16,7 g de chlorure de thionyle. Puis on agite le mélange à la température de reflux pendant 4 heures, et on recueille par filtration les matières solides. Puis on dissout les solides dans de l'eau et on évapore l'eau sous vide. On cristallise ensuite le produit dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, et l'on obtient 13 g de chlorhydrate de 5-méthylthio-7-chloro-2,3-dihydroimi-dazo[l,2-c]pyrimidine, pf initial 220°C, décomposition.

Exemple 8

Chlorhydrate de 5-éthyl-7-chloro-2,3-dihydroimi-dazo[ 1,2-c]pyrimidine

On fait réagir 31,5 g de 4-chloro-2-éthyl-6-(2-hydroxy-éthyl-amino)-pyrimidine, avec 84 ml de chlorure de thionyle selon le mode opératoire général de l'exemple 7 et l'on obtient 6,6 g de chlorhydrate de 5-éthyl-7-chloro-2,3-dihy-droimidazo[l,2-c]pyrimidine, pf initial 220°C, décomposition.

Exemple 9

Chlorhydrate de 5-amino-7-chloro-2,3-dihydroimi-dazo[ 1,2-c]pyrimidine

En suivant le mode opératoire général de l'exemple 7, on fait réagir 7,5 g de 2-amino-4-chloro-6-(2-hydroxyéthyl-amino)-pyrimidine avec 10 ml de chlorure de thionyle, et l'on obtient 1,1 g de chlorhydrate de 5-amino-7-chloro-2,3-dihy-droimidazo[l,2-c]pyrimidine, pf initial 260°C, décomposition.

Exemple 10

Chlorhydrate de 5-n-amyl-7-chloro-2,3-dihydroimi-dazo[ 1,2-c]py rimidine

On fait réagir 29 g de l-n-amyl-4-chloro-6-(2-hydroxy-éthylamino)pyrimidine, selon le mode opératoire de l'exemple 7 avec 84 ml de chlorure de thionyle, et l'on obtient 0,33 g de chlorhydrate de 5-n-amyl-7-chloro-2,3-dihydroimi-dazo[l,2-c]pyrimidine, pf initial 170°C.

Exemple 11

Chlorhydrate de 5-méthylthio-7-chloro-8-phényl-2,3-dihy-droimidazo-[l ,2-c]pyrimidine

On suit le processus de l'exemple 7, de manière générale, en faisant réagir 15 g de 4-chloro-6-(2-hydroxyéthyl-amino)-2-méthylthio-5-phénylpyrimidineavec 12,1 g de chlorure de thionyle, et l'on obtient 7,3 g de chlorhydrate de 5-méthylthio-7-chloro-8-phényl-2,3-dihydroimi-dazo[l,2-c]pyrimidine, pf initial 212°C, décomposition.

Exemple 12

Dichlorhydrate de 5-méthyl-7-méthylamino-2,3-dihydro-imidazo[l ,2-c]pyrimidine

On dissout 2 g de chlorhydrate de 5-méthyl-7-chloro-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine, dans l'éthanol à la température ambiante et on sature la solution de méthylamine en y faisant barboter de la méthylamine gazeuse. On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 3 heures, puis on chasse le solvant sous vide. On reprend le résidu dans de l'éthanol, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué, et l'on chasse sous vide les parties volatiles. On cristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, et l'on obtient 0,35 g de dichlorhydrate de 5-méthyl-7-méthyl-amino-2,3-dihydroimidazo-[l ,2-c]pyrimidine, pf 250-253°C.

Exemple 13

7-(2-Chloroéthylamino)-8-nitro-2,3-dihydroimi-dazo[ 1,2-c]pyrimidine

On prépare une solution de 20 g de 4,6-dichloro-5-nitro-pyrimidine dans de l'éther. On y ajoute une solution aqueuse contenant 14 g de chlorhydrate de 2-chloroéthylamine, et 24 g de bicarbonate de sodium, et on agite le mélange résultant pendant environ 30 minutes. On sépare la couche éthérée et on lave la couche éthérée avec de l'eau et on la sèche. L'élimination de l'éther sous vide donne une huile contenant essentiellement la 4-(2-chloroéthylamino)-5-nitro-6-chloropyrimi-dine plus une petite quantité de 5-nitro-4,6-bis(2-chloroéthyl-pyrimidine) (le produit disubstitué) et une très faible quantité de substance de départ. On laisse le résidu huileux reposer dans du chloroforme pendant environ 1 jour. Il précipite un solide consistant en chlorhydrate de 7-(2-chloroéthyl-amino)-8-nitro-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine, et on sépare le précipité par filtration. Le chlorhydrate de 7-(2-chloroéthylamino)-8-nitro-2,3-dihydroimi-dazo[l,2-c]pyrimidine ainsi préparé se décompose à 135°C après recristallisation dans le Chloroform; 5,378 g.

Analyse calculée: C 34,30; H 3,96; N 25,00; Cl 25,31 trouvée: C 34,42; H 3,82; N 25,08; Cl 25,59

Les composés de cette invention sont des agents antiviraux et ont montré leur activité vis-à-vis du virus Herpes simplex cutané type I (HSU-1) chez des cobayes, selon les essais suivants. On inocule sur trois zones épilées du dos de chaque cobaye environ 1 x 10s unités formatrices de plaques de virus en utilisant une aiguille de vaccination stérile. Les cobayes non traités ainsi inoculés présentent des lésions importantes de type rosette en environ 96 heures. On traite par le médicament les trois zones du dos de chaque cobaye et on les compare à des animaux témoins distincts que l'on a traités par le véhicule particulier utilisé pour administrer le médicament. On traite les animaux témoins positifs avec une suspension de 0,5 à 1,0% d'acide phosphono-acétique (APA) en suspension dans le même véhicule que le médicament. On inocule des animaux au matin du jour 1 et on les traite dans l'après-midi du jour 1. On administre deux traitements par

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jour jusqu'au jour 5, avec un total de 10 traitements. On épile à nouveau les poils le 5ème jour et on commence alors les lectures que l'on fait quotidiennement jusqu'au jour 10. On note les lésions pour chaque zone de 0, ce qui indique qu'il n'y a pas de lésion, à 4+, qui indique une lésion herpétique totalement développée, avec des vésicules et des pustules d'inflammation. Puis on calcule une note moyenne pour chaque composé pour chaque jour pour le nombre de zones témoins et de zones traitées. On utilise habituellement 3 à 6 cobayes par médicament. Après notation, on calcule une note finale ou moyenne des moyennes pour les zones traitées et pour les zones témoins. Le tableau 1 suivant donne les résultats de déterminations effectuées comme précédemment sur des 5 composés faisant partie du domaine de l'invention. Dans le tableau, la colonne 1 donne le nom des médicaments, la colonne 2 le véhicule, la colonne 3 la concentration, la colonne 4 le nombre d'animaux utilisés, et la colonne 5 donne la note finale.

Tableau 1

Traitement local

Nom du composé Véhicule* %Conc. Nombre d'animaux Note finale

Chlorhydrate de 5-méthylthio-7-

R

2,5

4

2,00

chIoro-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine

Chlorhydrate de 5-méthylthio-7-

D

2,5

4

1,97

chloro-8-phényl-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine

Chlorhydrate de 5-méthyl-7-

K

1,0

4

1,95

chloro-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine

D

1,0

4

1,56

B

1,0

4

2,06

R

1,0

4

1,81

Chlorhydrate de 3-phényl-5-méthyl-

D

2,5

4

1,72

7-chloro-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine

Chlorhydrate de 5-méthyl-7-chloro-

D

2,5

3

1,60

2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine

D

1,0

4

1,09

D

1,5

4

1,53

* voir Tableau 4

On effectue comme suit un second essai in vivo vis-à-vis du lesquels on utilise des tampons du véhicule seul. En commen-virus Herpes simplex type I et du virus Herpes simplex type çant le 5ème jour après l'inoculation et en poursuivant jus-II. On inocule des cobayes par voie intravaginale en tampon- 35 qu'au lOème jour, on examine chaque animal et on note de 0 nant le vagin avec un tampon de coton absorbant contenant à 4+ les sécrétions, les inflammations, la formation de vési-2x 104 unités formatrices de plaques du virus. Avant l'inocu- cules et la nécrose, en obtenant ainsi une note maximale pos-lation avec le virus, on tamponne le vagin avec de l'eau phy- sible de +16 par cobaye. Les résultats de cette détermination siologique pour enlever les inhibiteurs potentiels des virus. sont donnés dans le tableau 2. Dans le tableau, la colonne 1 On commence le traitement 4 heures après l'inoculation et on "»# donne le nom du composé, la colonne 2 le véhicule, la le poursuit pendant 4 jours. Le médicament dans une base colonne 3 la concentration, la colonne 4 le nombre d'ani-appropriée est introduit dans la zone vaginale également avec maux utilisés et la colonne 5 la note finale.

un tampon de coton absorbant. On utilise des témoins pour

Tableau 2

Traitement intravaginal

Nom du composé Véhicule* %Conc. Nombre d'animaux Note finale

Chlorhydrate de N-(2-chloroéthyl)-

R

2,5

4

1,25

7-amino-8-nitro-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]pyrimidine

Chlorhydrate de 5-méthylthio-7-chloro-

R

2,5

4

0,92

2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine

D

2,5

4

3,81

Chlorhydrate de 5-méthyl-7-chloro-

C

2,5

5

7,9

2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine

D

2,0

5

6,13

R

2,0

4

3,17

R

2,0

5

3,57

Chlorohydrate de 5-éthyl-7-chloro-

R

2,5

4

2,83

2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine

* voir tableau 4

Les composés de cette invention ont également une activité antivirale in vitro vis-à-vis du virus Herpes simplex. Pour démontrer cette activité, on utilise la méthode d'essai suivante.

On cultive des cellules de rats de Cercopithecus sabaeus

(BSC-1) ou des cellules Hela (5-3) dans des flacons de Falcon de 25 ml à 37°C dans le milieu no 199 avec 5% de sérum bovin fœtal (SBF) inactivé, de la pénicilline (150 unités/ml) et de la streptomycine (150 |ig/ml). Quand il se forme des couches monocellulaires confluentes, on enlève le milieu de culture

7

639092

surnageant et on ajoute à chaque flacon 0,3 ml d'une dilution appropriée de virus Herpes simplex. Après adsorption pendant une heure à la température ambiante, on recouvre la couche de cellules infectées avec le virus, à l'aide d'un milieu comprenant une partie d'Ionagar no 2 à 1% et une partie de milieu 199 doublement concentré contenant du S VF (sérum de veau foetal), de la pénicilline et de la streptomycine, et contenant également le médicament à des concentrations de 100,50,25, 12,6 et 3 |ig/ml.

Le flacon ne contenant pas de médicament sert de témoin.

On prépare les solutions mères de dérivés de 2,3-dihydro-imidazo-[l,2-c]pyrimidine dans du diméthylsulfoxyde à une concentration de 104 ug/ml. On fait incuber les flacons pendant 72 heures à 37°C. Des plaques se forment, dans les zones où le virus infecte les cellules et s'y reproduit. On ajoute à chaque flacon une solution de 10% de formaline et de 2% d'acétate de sodium pour inactiver le virus et fixer la couche de cellules à la surface du flacon. On compte les plaques s virales, indépendamment de leur taille, après avoir teinté les zones cellulaires environnantes avec du violet cristallisé. On compare le nombre de plaques au nombre témoin pour chaque concentration de médicament. L'activité du composé d'essai est exprimée en tant que pourcentage d'inhibition du xo nombre de plaques. Le tableau 3 suivant donne les résultats de ces déterminations. Dans le tableau, la colonne 1 donne le nom du composé, les colonnes 2 à 6 donnent le pourcentage d'inhibition des plaques d'Herpes simplex pour diverses doses de médicament exprimées en jig/ml.

Tableau 3

Pourcentage d'inhibition du nombre de plaques Nom du composé 100ng/ml 50 ug/ml 25p.g/ml 12|ig/ml 6 ug/ml 3 ug/ml

Chlorhydrate de 5-méthyl-7-chloro-2,3-

T

85

0

dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine

T

82

11

Chlorhydrate de 5-n-amyl-7-chloro-

T

100(LT)

29'

0

2,3-dihydroimidazot 1,2-c]pyrimidine

T

100(LT)

87

41

0

Chlorhydrate de 5-éthyl-7-chloro-

T

100

50

10

0

2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine

100 (LT)

76

53

30

33

0

Chlorhydrate de 5-amino-7-chloro-

11

0

2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine

Chlorhydrate de N,5-diméthyl-7-

30

18

27

0

amino-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine

Chlorhydrate de 5-méthylthio-7-chloro-

T

100

49

2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine

T

48

30

Chlorhydrate de 5-méthylthio-7-chloro-

T

100 (LT)

8-phényl-2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]pyrimidine

T

58

Chlorhydrate de (±) 3-phényl-5-méthyl-7-chloro-

T

100(LT)

78

4

0

2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine

T

95

68

23

0

Chlorhydrate de (±) 2-phényl-5-méthyl-7-chloro-

T

100(LT)

87

41

0

2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]pyrimidine

T

89

83

50

13

0

Chlorhydrate (±) 3,5-diméthyl-7-chloro-

T

74

12

0

2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine

Chlorhydrate de (±) 3-phényl-5-méthylthio-7-chloro-

T (VF)

T

100

57

2,3-dihydroimidazo[ 1,2-c]pyrimidine

T (VE)

T

84

23

Chlorhydrate de N-(2-chloroéthyl)-7-amino-

MT

68 (MT) 41

33

8-nitro-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine

MT: modérément toxique VF: absorption virale faible

T: toxique VE: absorption virale élevée

LT: légèrement toxique

Selon les résultats du tableau précédent, les composés de formule I dans laquelle R! est un atome de chlore, forment une classe préférée des composés de cette invention, et plus particulièrement, les composés de formule I dans laquelle R1 est un atome de chlore et R est un groupement alkyle en Ci-Cs ou méthylmercapto, constituent un groupe de composés particulièrement préférés.

Les composés appartenant au domaine de la formule I précédente peuvent supprimer la croissance du virus Herpes simplex sur diverses surfaces où ce virus se multiplie. Ces surfaces comprennent les surfaces inanimées comme la verrerie d'hôpital, les surfaces de travail des hôpitaux, etc... Les composés peuvent également être administrés aux mammifères par voie locale sur les surfaces de la peau et en particulier sur les muqueuses comme celles présentes dans les cavités orales et dans le vagin. Pour une telle application locale, on peut utiliser des véhicules comme ceux indiqués dans le tableau 4 ci-dessous. Un véhicule particulièrement utile pour l'application aux muqueuses est le véhicule R, une base de crème.

Tableau 4 Véhicules des tableaux 1 et 2

A = 75% DMSO B = eau 60 C = crème composée de:

Myristate d'isopropyle 3%

Ether polyéthylénique de l'alcool stéarylique 8% (Polawax)

Squalène 3%

65 Cire d'abeilles (blanche) 1,5%

Glycérine 5%

Agents de conservation Eau purifiée pour 100%

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D = crème de merthiolate composée de:

1 partie de Thimerosal (facultatif)

150 parties d'acide stéarique 25 parties d'alcool cétylique 40 parties d'huile minérale 100 parties de glycérine 125 parties de triéthanolamine

10 parties de monostéarate de polyoxyéthylènesorbitanne Eau purifiée pour 1000 parties F = Onguent à l'oxyde de zinc

G = gelée composée de:

50 parties d'acide tannique (facultatif) 100 parties de propylèneglycol 22,55 parties de gomme adragante 0,2 partie de Thimerosal Eau purifiée pour 1000 parties I = suppositoires O = milieu 199 avec du SVF R = base de crème sans Merthiolate

Le véhicule ou support pharmaceutique particulier destiné aux agents anti-viraux de formule I ne doit pas être irritant vis-à-vis de la peau ou des muqueuses. Il est évident qu'en général la peau peut tolérer un degré d'irritation plus grand s d'un support que les muqueuses, mais il faut prendre soin en choisissant un support qu'il ne soit pas irritant pour la surface corporelle particulière, interne ou externe, à laquelle on doit l'appliquer.

Pour le taitement des infections dues à Herpes simplex de io la peau ou des muqueuses, on applique un composé de cette invention à la zone infectée sous forme d'une solution ou d'une suspension à 0,5-5,0% du médicament anti-viral sous forme sel de formule I ci-dessus. La concentration en médicament doit être telle qu'une quantité anti-Herpes puisse facile-îs ment être obtenue par application à la zone infectée d'une fine couche d'un véhicule contenant le médicament, que ce soit une base de crème, une gelée ou un véhicule aqueux de viscosité élevée.

Les compositions pharmaceutiques de cette invention com-20 prennent un composé de formule I dans un support pharmaceutiquement acceptable adapté à l'utilisation locale. Les véhicules décrits précédemment sont des exemples types de tels supports.

B

Claims

639092

2

REVENDICATIONS 1. Composé thérapeutiquement actif de formule

"'-4

r

1 N

R

'5N

^4 ßtj i 71-

sulfonique pour obtenir le composé de formule I dans laquelle R1 est un atome de chlore, et à recueillir le produit sous forme de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

5 10. -Procédé de préparation d'un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 6, qui consiste à exécuter le procédé de la revendication 9, pour obtenir le composé de formule I où R1 est un atome de chlore, à faire réagir le composé ainsi obtenu avec la méthylamine pour obtenir le com-îo posé de formule I où R1 est un groupement méthylamine, et à recueillir le produit sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

dans laquelle R est un groupement alkyle en Ci-Cs, phényle, amino ou méthylmercapto, R1 est un atome de chlore ou un groupement méthylamino et R2, R3 et R" sont séparément des atomes d'hydrogène ou des groupements méthyle ou phényle, et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, pourvu que, quand R1 est un atome de chlore, le composé soit le chlorhydrate ou le trifluórométhanesulfo-nate; et la 7-(2-chloroéthylamino)-8-nitro-2,3-dihydroimi-dazo[l,2-c]pyrimidine, et se sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1, qui est la 5-méthyl-7-chloro-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
3. Composé selon la revendication 1, qui est la 5-méthyl-thio-7-chloro-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimidine et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
4. Composé selon la revendication 1, qui est la 5-méthyl-thio-7-chIoro-8-phényl-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimi-dine, et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
5. Composé selon la revendication 1, qui est la dl-3-phényl-5-méthyl-7-chloro-2,3-dihydroimidazo[l,2-c]pyrimi-dine et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
6. Composé selon la revendication 1, qui est la 5-éthyl-7-chloro-2,3-dihydroimidazo[l ,2-c]pyrimidine et ses sels pharmaceutiquement acceptables.
7. 7-(2-Chloroéthylamino)-8-nitro-2,3-dihydroimi-dazo[l,2-c]-pyrimidine et ses sels pharmaceutiquement acceptables, selon la revendication 1.
8. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une des revendications 1 à 7, et un support pharmaceutiquement acceptable convenant pour une application locale.
9. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 6, qui consiste à faire réagir un composé de formule r •

i r4-ch

R'-CH.