JPH069515A

JPH069515A - 光学活性ホモ−β−アミノ酸の製造方法

Info

Publication number: JPH069515A
Application number: JP5743793A
Authority: JP
Inventors: John Jeffrey Talley; ジェフリィトーリィジョン
Original assignee: Monsanto Co
Current assignee: Monsanto Co
Priority date: 1992-03-18
Filing date: 1993-03-17
Publication date: 1994-01-18
Also published as: ES2049710T1; CA2091788A1; EP0561758A2; EP0561758A3; MX9301505A

Abstract

(57)【要約】【目的】光学活性ホモ−β−アミノ酸の製造方法、ホ
モ−β−アミノ酸及びホモ−β−アミノエステルを提供
すること。【構成】本発明は、光学活性を示すために充分な光学
純度の３−単置換スクシネート酸半エステルのクルチウ
ス転位を実施し、初期イソシアネートを第一もしくは第
二アルコールによって捕捉することから成る、光学活性
を示すために充分な光学純度のホモ−β−アミノ酸の合
成に関する。得られるカルバメート保護ホモ−β−アミ
ノエステルを次にケン化して、対応カルバメート保護ホ
モ−β−アミノ酸を製造し、これを次に脱保護して、光
学活性を示すために充分な光学純度のホモ−β−アミノ
酸を得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の利用分野】本発明は光学活性を示すために充分
な光学純度のホモ−β−アミノ酸の合成に関し、さらに
詳しくは、特定の種類のキラル単置換コハク酸エステ
ルのクルチウス転位と初期イソシアネート誘導体の第一
アルコール又は第二アルコールによる捕捉（ｔｒａｐｐ
ｉｎｇ）とによって、光学活性を示すために充分な純度
のカルバメート保護ホモ−β−アミノエステルを高収率
で得、次にこれをケン化し、脱保護して、出発コハク酸
エステルと同じキラリティの対応光学的活性ホモ−β−
アミノ酸を製造することから成る光学的活性ホモ−β−
アミノ酸の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ホモ−β−アミノ酸はペプチドの活性を
強化し、酵素分解に対するペプチドの耐性を高めるため
に薬理学的活性ペプチドにおける対応α−アミノ酸の有
用な代替え物である。例えば、［１−β−アラニン］−
ＡＣＴＨ（１−１８）−オクタデカペプチドは強化され
た、持続する副腎皮質刺激活性と抗脂肝性活性とを有す
る。さらに、ある種のブラジキニン内のβ−アミノ酸の
置換はジペプチジルカルボキシペプチダーゼに対して耐
性であることが判明しており、幾つかのバソプレッシン
類似体がβ−アミノ酸残基によって製造されている。

【０００３】光学活性β−アミノ酸の製造に関して種々
な方法が提案されている。例えば，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ａｎｄＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＡｍｉｎ
ｏＡｃｉｄｓ，４巻，５章，２５０−５７頁，Ｂ．Ｗｅ
ｉｎｓｔｅｉｎ編集（ニューヨーク州、デッカー）を参
照のこと。Ｆｕｒｕｋａｗａ等，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．，２５，１３１９（１９７７）は、α−
位置にニトリルもしくはエステル基を有する炭素−炭素
二重結合にキラルアミンを添加することによるβ−ア
ミノ酸の不整合成を開示する。β−アミノ酸はキラル
シッフ塩基をＲｅｆｏｒｍｓｋｙ試薬と反応させること
によって、２〜２８％の範囲の光学純度を有して製造さ
れている。Ｔｅｒｅｎｔｅｖ等，Ｄｏｈｌ．Ａｈａｄ．
Ｎａｕｈ．ＳＳＳＲ，１６３，６７４（１９６５）は、
７〜９％の範囲の光学純度を有するクロトン酸へのキラ
ルアミンの添加を含むβ−アミノ酪酸の合成を開示す
る。

【０００４】Ｂｒｏｗｎ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．，２８巻，１９号，２１７９−２１８２頁
（１９８７）は、Ｎ−置換α−（アミノアルキル）アク
リレートの不整接触水添を含む、光学活性二置換β−ア
ミノ酸の製造方法を開示する。生成物の立体化学を確認
するために、光学的富化Ｒ，Ｒ−アンチ−２，３−ジメ
チル−コハク酸の単エチルエステルに対してクルチウス
転位を実施し、初期イソシアネート誘導体を第三アルコ
ール、すなわちｔ−ブチルアルコールによってトラッピ
ングして、対応Ｒ富化β−アミノ酸を形成する。ｔ−ブ
チルアルコールを用いた場合の収率は報告されていない
が、このクルチウス転位を繰り返しても、収率は出発二
置換コハク酸に基づいて僅か約２３％であった。従っ
て、この方法は確認目的には有用であるが、実際の営利
的見地からはこのような方法は許容されない。

【０００５】Ｎｉｎｏｍｉｙａ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎＬｅｔｔ．３０巻，２１５２−２１５７（１９７
５）は、安息香酸と、ジフェニルホスホリルアジド（Ｄ
ＰＰＡ）と、トリエチルアミンとを用いる、ラセミα−
アミノ酸の製造方法においてクルチウス転位と、その後
の種々なアルコールによる処理とを研究し、ｔ−ブチル
アルコールがベンジルアルコール、エタノール及びフェ
ノールよりも良好な収率を生ずることを発見した。

【０００６】Ｎｉｎｏｍｉｙａ等，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．２２巻，１３９８−１４０４頁（１９７
４）はまた、ラセミα−アミノ酸の製造に関して、ベン
ジルアルコール又はｔ−ブチルアルコールの存在下での
ＤＰＰＡ／トリエチルアミンによるラセミマロン酸モ
ノエステルの処理がベンジルもしくはｔ−ブチルエステ
ルのみを生じて、カルバメートを生じないことを教示す
る。Ｎｉｎｏｍｉｙａ等は、酸をＤＰＰＡ／トリエチル
アミンと共に加熱した後にアルコールを加えた場合にの
みカルバメートが形成されることを教示する。

【０００７】ヨーロッパ特許第０３９６５２６号（１９
９０年１１月７日発行）では、２（Ｒ）−単置換スクシ
ネートのクルチウス転位を実施し、初期イソシアネート
を第一アルコール又は第二アルコールによって捕捉する
ことから成るβ−アミノ酸の合成を述べる。次に、生ず
るカルバメート保護β−アミノエステルをケン化して、
対応カルバメート保護β−アミノ酸を製造し、次にこれ
を脱保護して、天然生成（Ｌ）−アミノ酸と同じ絶対配
置を有するβ−アミノ酸を製造することができる。

【０００８】この先行技術のヨーロッパ特許出願におい
てβ−アミノ酸合成の出発物質として用いられるキラル
スクシネートは、本発明によって用いられるキラル
スクシネートとは異なる。この先行公報では、出発コハ
ク酸半エステルをエステル部分に隣接する炭素原子にお
いて置換している。本発明ではその代わりに出発コハク
酸半エステル（ホモ−β）は酸部分に隣接する炭素原子
において置換されている。以下でさらに詳述するよう
に、本発明の時点において存在する先行技術を考慮する
と、構造上のこの相違は本発明の出発スクシネートへの
この先行公報の合成方法の適用性について当業者が抱く
期待に大きな衝撃を与える。

【０００９】Ｎｉｎｏｍｉｙａ等，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．２２（８）１７９５−１７９９頁（１９
７４）は特に、トリエチルアミンの存在下でのＤＰＰＡ
によるマロン酸半エステルのクルチウス転位を検討す
る。この論文はＤＰＰＡとマロン酸半エステルのカルボ
キシル（酸）部分との間の反応時に生ずる部分と、隣接
炭素原子上の水素原子とに関与する脱離反応が生じて、
ケテン中間体を製造することを教示する。ケテンの形成
は水素の損失と、それによる酸部分に隣接する炭素原子
のキラルティの低下とを不可避に生じ、これが次にこの
ような非キラルケテン中間体を介して出発（ｐａｒｅｎ
ｔ）半エステルの光学活性を低下させる。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】Ｎｉｎｏｍｉｙａ等の
教示とは対照的に、３−単置換コハク酸半エステルに対
してクルチウス転位を実施する場合に水素の脱離と非キ
ラルケテン中間体の形成とが問題にならないことが今
回発見された。従って、光学活性の単置換スクシネート
のイソシアネートを捕捉するために第一又は第二アルコ
ールを用いて、光学活性３−単置換コハク酸半エステル
から、光学活性を示すために充分な純度のホモ−β−ア
ミノ酸を合成することができる。

【００１１】

【課題を解決するための手段】従って、本発明はキラル
３−単置換スクシネート（すなわち、コハク酸半エステ
ル）のクルチウス転位を実施し、初期イソシアネートを
第一又は第二アルコールによって捕捉することから成
る、高い光学純度のキラルホモ−β−アミノ酸の合成に
関する。生ずるカルバメート保護ホモ−β−アミノエス
テルを次にケン化して、対応カルバメート保護ホモ−β
−アミノ酸を製造し、次にこれを脱保護して、出発コハ
ク酸半エステルと同じ絶対配置を保持するホモ−β−ア
ミノ酸を製造する。

【００１２】総反応シーケンスは次のように示すことが
できる：

【化７】［式中、ＲとＲ’は独立的に炭素数１から約１２までの
置換及び非置換アルキルラジカル、炭素数約４から約７
までの置換及び非置換シクロアルキルラジカル、並びに
置換及び非置換アリール、アルアルキル及びアルカリー
ルラジカルを表し、Ｒ”が第一アルコール又は第二ア
ルコールから誘導されるラジカルを表す］

【００１３】本発明は、例えば式：

【化８】［式中、Ｒ’は上記のようなラジカルを表す］によって
示されるようなホモ−β−アミノ酸の不整合成に関す
る。このような化合物の本発明による製造方法は、式：

【化９】［式中、ＲとＲ’は上記と同じである］によって表され
るような、光学活性を示すために充分な純度のキラル３
−単置換スクシネートをクルチウス転位させて、式：

【化１０】で示されるイソシアネート誘導体を形成することを含
む。

【００１４】クルチウス転位はアシルアジド：

【化１１】を熱分解して、イソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）を得
て、次にこれを加水分解して、アミンを得ることを含
む。ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉ
ｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１００５頁，第２版（１９７
７）を参照のこと。一般原則として、クルチウス転位は
協調反応であり、それ故、出発物質の配置を保持しなが
ら進行する。種々な３−単置換スクシネートのクルチウ
ス転位を実施するための特定の反応条件の決定は、この
ような反応に熟知した当業者の熟練の範囲内である。本
発明の方法では、所望のイソシアネートを得るためのク
ルチウス転位は好ましくは、高い光学純度のキラル３−
単置換スクシネート（コハク酸半エステル）を１当量の
ジフェノキシホスホリルアジド（ＰｈＯ）₂ＰＯＮ₃と
トリエチルアミンとによって処理して、アシルアジドを
形成し、次にこれを例えば温トルエン中のような不活性
溶剤中で好ましくは約８０℃において約３時間加熱する
ことによって、イソシアネート誘導体を形成することに
よって実施する。

【００１５】３−単置換スクシネートは、ここに参考文
献として関係する、１９８９年１月２３日に出願の米国
特許第４，９３９，２８８号に述べられている方法と同
様な方法によって製造することができ、これは以下の実
施例によってさらに詳しく説明する。

【００１６】本発明は、イソシアネートの製造が光学活
性の低下を招くケテン中間体を介しては進行せず、この
ように製造されたイソシアネートが例えばジメチルアミ
ノピリジンもしくはその同等物のようなルイス塩基の触
媒量の存在下で第一もしくは第二アルコールによって直
接処理されて、式：

【化１２】によって表される対応カルバメート保護ホモ−β−アミ
ノ酸の予想外に高い収率を生ずると言う発見に基づく。

【００１７】適当な第一及び第二アルコールには、式：
Ｒ”ＯＨ［式中、Ｒ”は置換及び非置換のアルキル、シ
クロアルキル及びアリールラジカル、並びに例えばシリ
ルラジカルのような、適当な同等物を表す］によって表
されるものがある。第一及び第二アルコールは、Ｒ”が
炭素数１から約１２までの置換及び非置換の、直鎖及び
分枝鎖のアルキルラジカル、炭素数約４から約７までの
置換及び非置換のシクロアルキルラジカル、並びに置換
及び非置換のアリール、アルカリール及びアルアルキル
ラジカルを表すようなものであることが好ましい。こ
のような適当なアルコールの例には、ベンジルアルコー
ル、イソプロピルアルコール、４−メトキシベンジルア
ルコール、２−トリメチルシリルエタノール、フルオレ
ニルメタノール及びベンズヒドロールがある。好ましい
アルコールはベンジルアルコールと４−メトキシベンジ
ルアルコールである。本発明の実施への使用に適した第
一及び第二アルコールは当業者に容易に明らかであろ
う。

【００１８】次に、エステル誘導体を、例えば水酸化リ
チウム水溶液／ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）による処
理のような、多くの周知方法のいずれかによって、好ま
しくは０℃において３時間ケン化する。生ずる生成物は
式：

【化１３】［式中、Ｒ’とＲ”は上記と同じである］によって表さ
れる対応カルバメート保護ホモ−β−アミノ酸である。
この後に、これらを例えば酸触媒加水分解又は水添分解
（水素化）のような、幾つかの周知方法のいずれかによ
って脱保護して、式：

【化１４】によって表される対応脱保護ホモ−β−アミノ酸を製造
する。

【００１９】β−アミノ酸並びに中間体の上記一般式で
表される、考えられる同等物は、これらに対応し、同じ
一般的性質を有し、Ｒ、Ｒ’及び／又はＲ”の１種以上
がここに定義する置換基の簡単な変更であるような、例
えばＲ’が高級アルキル基であるような化合物である。
さらに、置換基が水素と指定されるか又は水素でありう
る場合に、その位置に存在する水素以外の置換基の厳密
な化学的性質は、収率に関して総合成方法に不利な影響
を与えない限り、重要ではない。

【００２０】本発明の光学的に純粋なホモ−β−アミノ
酸と、キラル単置換コハク酸エステルから誘導される先
駆（ｐｒｅｄｅｃｅｓｓｏｒ）化合物とのキラル中心
は、“Ｒ”配置又は“Ｓ”配置のいずれでもよいが、キ
ラル中心が“Ｒ”配置であることが好ましい。“Ｓ”配
置と“Ｒ”配置なる用語は、「基本立体化学，Ｅ部（Ｓ
ｅｃｔｉｏｎＥ，ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＳｔｅｒ
ｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃ
ｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−３０のＩＵＰＡＣ
１９７４勧告による定義の通りである。本発明の方法
は出発スクシネートのキラリティを保つ。

【００２１】上記化学反応は本発明の化合物の製造への
それらの非常に広範囲な適用を考慮して、一般的に開示
する。場合によっては、開示範囲に含まれる各化合物に
対して上記のように適用することができない。これが生
ずる化合物は当業者によって容易に認識されるであろ
う。このような場合の全てにおいて、いずれの反応も当
業者に周知の通常の変更を加えて、例えば妨害基の適当
な保護、代わりの通常の試薬への変更、反応条件のルー
チンな変更、等によって上首尾に実施される、又はここ
に開示した他の反応もしくは他の通常の反応を本発明の
対応化合物の製造に適用することができる。全ての製造
方法において、全ての出発物質は公知であるか、又は公
知の出発物質から容易に製造可能である。

【００２２】当業者は、これ以上の詳細なしに、今まで
の説明を用いて、本発明をその最大限に利用することが
できると考えられる。それ故、下記の好ましい特定実施
態様は単なる説明と解釈すべきであり、残りの開示をい
ずれにせよ限定するものではない。下記実施例では、融
点はＦｉｓｈｅｒ−Ｊｏｈｎｓ融点装置で測定し、修正
しない。赤外スペクトルはＩＢＭＩＲ３０機器で測定
し、吸光状態はｃｍ^-1で報告する。プロトンと炭素との
磁気共鳴吸収は内部基準としてテトラメチルシランを用
いて、ＶａｒｉａｎＶＸＲ−３００分光計で記録し
た。液体クロマトグラフィーはＳｐｅｃｔｒａＰｈｙ
ｓｉｃｓＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ系を用いて実
施した。全ての機器は製造者の指示に従って用いた。

【００２３】

【実施例】実施例１１−メチル−４−ｔ−ブチル−２−（トリフェニル−ホ
スホラニリデン）スクシネートの製造。還流冷却管、窒
素供給口、温度計アダプター及び機械的スターラーを備
えた１リットル三つ口丸底フラスコに、メチル（トリフ
ェニルホスホラニリデン）アセテート（５０ｇ，０．１
５モル）、ｔ−ブチルブロモアセテート（１５ｇ，０．
０８モル）及び酢酸エチル２００ｍｌを装入した。次に
混合物を４時間還流加熱した。沈殿したメチル（トリフ
ェニルホスホニウム）アセテートブロミドを濾別し、酢
酸エチルによって数回洗浄した。濾液を減圧濃縮して、
黄褐色固体を得た。粗固体を少量の酢酸エチルを含むヘ
キサンと共に２回撹拌して色を除いた。この固体物質を
濾過によって単離し、減圧乾燥して、所望のウィッチヒ
（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬３４．０ｇ、９５％、ｍｐ．１５
６〜１５８℃を得た。この物質のＮＭＲスペクトルは配
座異性体の１：１混合物が存在するという点で幾らか特
別である。¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３００ＭＨｚ７．７
２−７．６２（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ），７．５６−７．４
０（ｍ，９Ｈ，ＡｒＨ），３．５６と３．１２（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ₃），２．９３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨ₂）と２．７９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１
Ｈ，ＣＨ₂），１．３２と１．２７（ｓ，９Ｈ，ＯＣ
（ＣＨ₃）₃）。

【００２４】実施例２フェニルアセトアルデヒドと１−メチル−４−ｔ−ブチ
ル−２−（トリフェニルホスホラニリデン）スクシネー
トとのウィッチヒ縮合：モノ−メチルモノ−ｔ−ブチ
ル２（Ｅ）−フェネチリデンスクシネートの製造。窒素
供給口と磁気スターラーとを備えた２５０ｍｌ三つ口
丸底フラスコに、１−メチル−４−ｔ−ブチル−２−
（トリフェニルホスホラニリデン）スクシネート（２
３．９ｇ，０．０５３モル）（実施例１）と、フェニル
アセトアルデヒド（６．２４ｍｌ，０．５３モル）と、
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）とを装入した。この溶
液を室温において６日間撹拌し、回転蒸発器で濃縮し
て、油状物を得て、これを次に酢酸エチル中に入れ、こ
の時に形成された若干の結晶を濾別し、濾液を濃縮し、
残渣をＰｒｅｐ−５００のＳｉＯ₂上で精製し、ヘキサ
ン／酢酸エチルによって溶離した。純粋な画分を一緒に
し、濃縮して純粋な透明油状物９．７０ｇ，６３％を得
た。¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３００ＭＨｚ７．３７−
７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），１．５
０（ｓ，９Ｈ）。

【００２５】実施例３モノ−メチルモノ−ｔ−ブチル２（Ｅ）−フェネチリ
デンスクシネートの不整水素化：モノ−メチルモノ−
ｔ−ブチル２（Ｒ）−フェネチルスクシネートの製造。
Ｆｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルに、モノ−メチル
モノ−ｔ−ブチル２（Ｅ）−フェネチリデンスクシネー
ト（９．７ｇ，３３ミリモル）（実施例２）と、ロジウ
ム（Ｒ，Ｒ）ＤｉＰＡＭＰ［（Ｒ₁Ｒ）−（１，２−エ
タンジイルビス［（Ｏ−メトキシフェニル）フェニルホ
スフィン］（２００ｍｇ，０．２６５ミリモル）と、脱
気メタノール３０ｍｌとを装入した。次に溶液を窒素で
５回フラッシュし、水素で５回フラッシュし、水素で４
０ｐｓｉｇに加圧した。溶液を室温において２０時間水
素化し、溶媒を回転蒸発器で除去して、油状物を得て、
これをジクロロメタン中に入れ、シリカゲルの短カラム
に通し、濃縮して、純粋生成物９．０３ｇ，９４％を油
状物として得た。¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３００ＭＨｚ
７．３５−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．７４（ｓ，３
Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，３Ｈ），
２．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），
２．００（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４
５（ｓ，９Ｈ）。

【００２６】実施例４モノ−メチルモノ−ｔ−ブチル２（Ｒ）−フェネチル
スクシネートのケン化：モノ−ｔ−ブチル３（Ｒ）−フ
ェネチルスクシネートの製造。窒素供給口と磁気撹拌バ
ーとを備えた１００ｍｌ三つ口丸底フラスコに、モノ
−メチルモノ−ｔ−ブチル２（Ｒ）−フェネチルスク
シネート（９．０３ｇ，３１ミリモル）（実施例３）
と、水（２０ｍｌ）と、テトラヒドロフラン（３０ｍ
ｌ）と、水酸化リチウム（１．３０ｇ，３０ミリモル）
とを装入した。この溶液を室温において一晩（約２０時
間）撹拌した後に、回転蒸発器で濃縮した。残渣を１Ｎ
ＫＨＳＯ₄によってｐＨ１にまで酸性化し、酢酸エチ
ルで３回抽出し、一緒にした酢酸エチル抽出物を一緒に
して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾
過し、濃縮して、油状物４．４３ｇ、５１％を得て、こ
れを次の工程に直接用いた。¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３
００ＭＨｚ７．３５−７．１８（ｍ，５Ｈ），４．１５
（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，
２Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１５．６Ｈｚ，
１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１
Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。

【００２７】実施例５モノ−ｔ−ブチル３（Ｒ）−フェネチルスクシネート
のクルチウス転位：ｔ−ブチル３（Ｒ）−［Ｎ−４−
メトキシベンジルオキシカルボニル］−アミノ−５−フ
ェニルペンタノエートの製造。窒素供給口、還流冷却
管、セラムキャップ（ｓｅｒｕｍｃａｐ）及び磁気撹
拌バーを備えた２５０ｍｌ三つ口丸底フラスコに、モノ
−ｔ−ブチル３（Ｒ）−フェネチルスクシネート
（４．４３ｇ，０．０１６モル）（実施例４）と、トリ
エチルアミン（４．４ｍｌ，０．０３２モル）と、トル
エン（５０ｍｌ）とを装入した。溶液を８５℃に温め、
注射器からのジフェニルホスホリルアジド（３．４ｍ
ｌ，０．０１６モル）によって約１０分間にわたって処
理した。８５℃においてさらに１．５時間撹拌した後
に、混合物をトルエン１０ｍｌ中の４−メトキシベンジ
ルアルコール（２．０ｍｌ，０．０１６モル）の溶液、
一度に全てによって処理した。この溶液をさらに３時間
撹拌した後に、室温に冷却し、等量の酢酸エチルによっ
て希釈し、分液ロートに注入した。溶液を１ＮＫＨＳ
Ｏ₄によって２回、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液によって２
回、ブラインによって洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥
させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−５００
上でクロマトグラフィーして、ヘキサン／酢酸エチルに
よって溶離して、純粋な画分を得て、これを濃縮し、ヘ
キサンから再結晶して、１．９１ｇ，２９％，ｍｐ．５
７．７−５９．４℃を得た、濾液を冷却することによっ
てさらに１．６１ｇが得られ、合わせた収率は５３％で
あった。［α］_D＝＋９．６（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。¹
ＮＭＲ（アセトン−Ｄ₆）３００ＭＨｚ７．４３−７．１８（ｍ，７Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｂｒｄ，１Ｈ），５．
０７（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８３
（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，
２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９
Ｈ）。

【００２８】実施例６フェニルプロピオンアルデヒドとジメチルスクシネート
とのストッブ（Ｓｔｏｂｂｅ）縮合：メチル２（Ｅ）−
フェニルプロピリデンスクシネートジシクロヘキシルア
ンモニウム塩の製造。機械的スターラー、温度計アダプ
ター、還流冷却管、窒素供給口及び定圧添加ロートを備
えた１０００ｍｌ四つ口丸底フラスコに、ｔ−ブチルア
ルコール（３００ｍｌ）と、カリウムｔ−ブトキシド
（４９．８ｇ，０．４４モル）とを装入した。［注：カ
リウムｔ−ブトキシドは、塊状化を阻止するために、撹
拌しながら、ｔ−ブチルアルコールに徐々に加えた。］
溶液を撹拌しながら、ｔ−ブチルアルコール（５０ｍ
ｌ）中のジメチルスクシネート（７４ｇ，０．５モル）
とフェニルプロピオンアルデヒド（５３．６ｇ，０．４
モル）の溶液を滴下ロートから約４０分間にわたって加
えた。溶液を６３℃の内部温度にまで温め、次に７０℃
にさらに３時間維持した。次に、溶液を回転蒸発器で濃
縮して、溶媒を殆ど除去し、濃厚な油状物を３ＮＨＣ
ｌで希釈してから、エーテルで３回抽出した。一緒にし
たエーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回抽
出し、一緒にした水性抽出物を３ＮＨＣｌによってｐ
Ｈ＝１に酸性化し、エーテルによって再抽出した。この
一緒にした抽出物をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ
₄上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮して、濃厚
な褐色油状物８４．７ｇ，８６％を得た。粗生成物のＮ
ＭＲは他の異性体が微量（ｍｉｎｏｒａｍｏｕｎｔ）
に存在するが、断然多い主要生成物が目的生成物である
ことを示した。５００ｍｌエーレンマイヤーフラスコに
粗生成物とエーテル２００ｍｌとを装入して、氷浴で冷
却しながら、エーテルが沸騰しないような速度で、ジシ
クロヘキシルアミン（６１．７ｇ，０．３４１モル）の
滴加によって処理した。約１時間後に、濃厚な白色沈殿
が形成され、磁気撹拌バーによる撹拌を不可能にした。
フラスコを数回旋回させて、混合を促進し、生成物を濾
過によって単離し、フィルターケーキをイソオクタンに
よって数回洗浄した。生成物を赤外線ランプ下で約１時
間風乾させて、８１．７ｇ，５６％収率、ｍｐ．１７９
−１８０．５℃を得た。¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３００
ＭＨｚ７．３５−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．８６
（Ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３
Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔｔ，Ｊ＝
３．６，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔｄ，Ｊ＝
７．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｍ，４Ｈ），
１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２
０（ｍ，６Ｈ）；¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１７５．９７，１６９．０５，１４１．８４，１３０．
１６，１２８．９１，１２８．８１，１２６．５４，５
３．６０，５１．９７，３６．１６，３５．３８，３
１．１６，３０．１０，２５．７６，２５．４１。

【００２９】実施例７メチル２（Ｅ）−フェニルプロピリデンスクシネートジ
シクロヘキシルアンモニウム塩の不整還元：メチル２
（Ｅ）［３−フェニル］プロピルスクシネートジシクロ
ヘキシルアンモニウム塩の製造。磁気撹拌バーを備えた
大型Ｆｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルにオレフィン
（１２．６５ｇ，２９．５ミリモル）（実施例６）と、
ロジウム（Ｒ，Ｒ）−ＤｉＰＡＭＰ触媒（２３３ｍｇ，
０．２９５ミリモル）とを装入した。ボトルを排気して
から、脱気メタノール（１５０ｍｌ）をカニューレから
加えた。溶液を撹拌し、窒素で５回、水素で５回パージ
し、２０００Ｔｏｒｒ．の最終圧にした。溶液を１６時
間水素化してから、内容物を回転蒸発器で濃縮して、褐
色油状物を得た。酢酸エチル中で粗生成物に少量のヘキ
サンを混合し、放置すると、放置中に純粋な生成物が析
出して、１０．５ｇ，８２％，ｍｐ．８１〜８３℃が得
られた。［α］_D＠２３℃＝＋８．８゜（ｃ＝１．０
４，ＭｅＯＨ）。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３００Ｍ
Ｈｚ７．２９−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．１３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，３
Ｈ），２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝
５．７，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｍ，４
Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，６Ｈ），
１．３６（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｍ，６Ｈ）。

【００３０】実施例８メチル２（Ｒ）［３−フェニル］プロピルスクシネート
のｔ−ブチルアルコールによるエステル化：モノ−メチ
ルモノ−ｔ−ブチル２（Ｒ）［３−フェニル］プロピ
ルスクシネートの製造。メチル２（Ｒ）［３−フェニ
ル］プロピルスクシネートジシクロヘキシルアンモニウ
ム塩のサンプル（３．５３ｇ，８．２ミリモル）（実施
例７）を１ＮＫＨＳＯ₄（５０ｍｌ）によって処理
し、次に酢酸エチルによって３回抽出した。一緒にした
酢酸エチル抽出物をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ
₄上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮して、遊離
酸２．０１ｇを得た。メチル２（Ｒ）［３−フェニル］
プロピルスクシネート（２．０１ｇ，８．０ミリモル）
をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解し、ｔ−ブチ
ルアルコール（２．３ｍｌ，２４ミリモル）と、ジメチ
ルアミノピリジン（４９０ｍｇ，４．０ミリモル）と、
塩酸ジメチルアミノピリジン（１３０ｍｇ，０．１３ミ
リモル）とによって処理した。溶液を氷浴中で０℃に冷
却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．９０ｇ，
９．０ミリモル）によって処理した。溶液を室温にまで
温度上昇させ、さらに３時間撹拌した。沈殿したジシク
ロヘキシル尿素を濾別し、濾液を０．２ＮＨＣｌ、飽
和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインによって洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状物
２．４４ｇを得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３００
ＭＨｚ７．３０−７．１０（ｍ，５Ｈ），３．６８
（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，
３Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１５．６Ｈｚ，
１Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９
Ｈ）。

【００３１】実施例９モノ−メチルモノ−ｔ−ブチル２（Ｒ）［３−フェニ
ル］プロピルスクシネートのケン化；モノ−ｔ−ブチル
（Ｒ）（３−フェニル）プロピルスクシネートの製造。
上記反応からの粗エステル（２．４４ｇ，８．０ミリモ
ル）（実施例８）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）と
水（２０ｍｌ）との混合物中に溶解し、水酸化リチウム
（３４０ｍｇ，８．０ミリモル）によって室温において
１６時間処理した。溶液を回転蒸発器上で濃縮し、ＫＨ
ＳＯ₄によって酸性化し、水相を酢酸エチルで３回抽出
し、酢酸エチル溶液をブラインによって洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ ₄上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器上で濃縮して、
淡黄色油状物１．４８ｇを得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）３００ＭＨｚ７．３０−７．１０（ｍ，５Ｈ），
２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５
３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６
９（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。

【００３２】実施例１０モノ−ｔ−ブチル３（Ｒ）［３−フェニル］プロピルス
クシネートのクルチウス転位：ｔ−ブチル３（Ｒ）−
［Ｎ−カルボベンジルオキシ］−アミノ−６−フェニル
ヘキサノエートの製造。還流冷却管、窒素供給口と排出
口、磁気撹拌バー、温度計アダプター及びセラムキャッ
プを備えた１００ｍｌ丸底フラスコに、モノ−ｔ−ブチ
ル３（Ｒ）［３−フェニル］プロピルスクシネート
（１．４８ｇ，５．１ミリモル）（実施例９）と、トリ
エチルアミン（１．４ｍｌ，１０．２ミリモル，２当
量）と、トルエン（２０ｍｌ）とを装入した。溶液を８
５℃に温め、注射器からのジフェニルホスホリルアジド
（１．１ｍｌ，５．１ミリモル）によって約５分間にわ
たって処理した。溶液をこの温度にさらに１２０分間維
持してから、注射器からのベンジルアルコール（０．５
３ｍｌ，５．１ミリモル）によって処理し、８５℃にお
いて３時間撹拌した。溶液を酢酸エチルによって希釈
し、分液ロートに注入し、溶液を１ＮＫＨＳＯ₄によ
って、飽和ＮａＨＣＯ ₃水溶液によって、ブラインによ
って洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、回転蒸
発器上で濃縮して、黄色油状物を得、これをＳｉＯ₂上
でのラジアルクロマトグラフィーによって精製し、ヘキ
サン／酢酸エチルによって溶離して、純粋な生成物９５
０ｍｇ，４７％を得た。¹ＮＭＲ（アセトン−Ｄ₆）３
００ＭＨｚ７．４５−７．１８（ｍ，１０Ｈ），６．３
０（ｂｒｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１０
（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６３
（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

【００３３】実施例１１ｔ−ブチル３（Ｒ）−［Ｎ−カルボベンジルオキシ］−
アミノ−６−フェニルヘキサノエートのトリフルオロ酢
酸による開裂：３（Ｒ）−［Ｎ−カルボベンジルオキ
シ］−アミノ−６−フェニルヘキサン酸ジシクロヘキシ
ルアンモニウム塩の製造。還流冷却管、窒素供給口と磁
気撹拌バーを備えた５０ｍｌ丸底フラスコに、ｔ−ブチ
ル３（Ｒ）−［Ｎ−カルボベンジルオキシ］−アミノ−
６−フェニルヘキサノエート（９５０ｍｇ，２．４ミリ
モル）（実施例１０）と、トルエン（２０ｍｌ）と、ト
リフルオロ酢酸（２０ｍｌ）とを装入した。溶液を室温
において１６時間撹拌し、回転蒸発器で濃縮した。残渣
を酢酸エチル中に入れ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液によっ
て洗浄した。一緒にした水性抽出物を１ＮＨＣｌによ
って酸性化し、酢酸エチルによって３回抽出した。一緒
にした酢酸エチル抽出物をブラインによって洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明な油状
物を得て、これをエーテル中に入れ、ジシクロヘキシル
アミンによって処理して、純粋な塩３１０ｍｇ，２５
％，ｍｐ，１３７−１４１℃を得た。¹ＮＭＲ（メタノ
ール−Ｄ₄）３００ＭＨｚ７．４１−７．１１（ｍ，１
０Ｈ），５．１０（ｑ，２Ｈ），４．００（ｍ，１
Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），
２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９
０（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，６Ｈ），１．４６
（ｓ，９Ｈ）。

【００３４】実施例１２モノ−メチルイタコネートの製造。還流冷却管、窒素供
給口と磁気撹拌バーを備えた２５０ｍｌ丸底フラスコ
に、無水イタコン酸（２２．４ｇ，０．２モル）と無水
メタノール１００ｍｌとを装入した。溶液を８０分間，
還流加熱し、次に回転蒸発器で過剰なメタノールを除去
して、白色固体を得た。この固体を沸騰するイソオクタ
ン／メチルエチルケトン中に入れ、冷蔵庫に入れた、こ
の時に白色針状結晶１１．３２ｇ，３９％，ｍｐ．７０
−７２℃が形成された。さらに冷蔵した後に、さらに２
回の白色針状結晶回収物１２．０ｇが得られ、一緒にし
た収率は８０％であった。¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３０
０ＭＨｚ６．５１（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１
Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ）。

【００３５】実施例１３モノ−ベンジルモノ−メチルイタコネートの製造。定
圧添加ロート、窒素供給口及び磁気撹拌バーを備えた２
５０ｍｌ丸底フラスコに、モノ−メチルイタコネート
（ｓ１０．０ｇ，６９．４ミリモル）（実施例１２）
と、トルエン（５０ｍｌ）と、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（１０．
５６ｇ，６９．４ミリモル）とを装入した。この溶液を
室温において撹拌し、トルエン（２５ｍｌ）中の臭化ベ
ンジル（１１．８８ｇ，６９．４ミリモル）の溶液を約
２５分間にわたって滴加して処理した。溶液をさらに７
０分間撹拌し、内容物を分液ロートに注入し、３ＮＨ
Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインによって洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、生成物
１５．７３ｇ，９２％を得た。１０：１ヘキサン：酢酸
エチルを用いるＳｉＯ₂上での薄層クロマトグラフィー
は３スポット、Ｒ_f＝０．１９の生成物とＲ_f＝０．３
３と０．４３の他の物質を示した。１５．７ｇの全てを
Ｐｒｅｐ−５００ＳｉＯ₂カラムに導入し、１００％ヘ
キサンによって溶離し、不純物ピークが溶出した後に主
要ピークとして純粋な生成物１２．９２ｇ，７６％（油
状物）が得られた。¹ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３００ＭＨ
ｚ７．４０（ｓ，５Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．
７８（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．６８
（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ
１７０．８６，１６５．７３，１３５．６４，１３３．
６１，１２９．３７，１２９．０６，１２８．７５，１
２８．６１，６６．５８，５１．７９，３７．４０。

【００３６】実施例１４モノ−ベンジルモノ−メチルイタコネートのＨｅｃｋ
アリール化：モノ−ベンジルモノ−メチル２（Ｅ）ベ
ンジリデンスクシネートの製造。２５０ｍｌＦｉｓｈｅ
ｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルにモノ−ベンジルモノ−メチ
ルイタコネート（１０．００ｇ，４２．７ミリモル）
（実施例１３）と、トリエチルアミン（１２．７ｇ，
０．１２６モル）と、酢酸パラジウム（１９０ｍｇ，
０．８６ミリモル，２．５モル％）と、トリ−ｏ−トリ
ルホスフィン（５２３ｍｇ，１．７２ミリモル）と、ヨ
ードベンゼン（６．９０ｇ，３３．８ミリモル）とを装
入した。ボトルをシールし、窒素によって５回フラッシ
ュして、１０００Ｔｏｒｒの圧力にした。該ボトルを１
００℃の油浴に４時間入れた。ボトルを開き、内容物を
酢酸エチルと１ＮＫＨＳＯ₄とによって洗浄した。こ
の物質をセライトのパッドに通して濾過し、分液ロート
に注入し、相を分離させた。水相を酢酸エチルで２回洗
浄し、一緒にした酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器で濃縮し
て、褐色油状物１６．６６ｇ，１０３％を得た。薄層ク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ４：１ヘキサン：酢酸エ
チル）は２個の主要スポットが存在することを示した。
粗生成物をＰｒｅｐ−５００ＳｉＯ₂カラムに導入し、
最初に１００％ヘキサンによって溶離し、異性体化生成
物［モノ−ベンジルモノ−メチルシトラコネート］，
油状物２．０８ｇを得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３
００ＭＨｚ７．４１（ｓ，５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．８０
（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３
Ｈ）。¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１６６．８１，１６
６．１９，１４３．７３，１３５．４１，１２９．１
６，１２８．９６，１２８．７４，１２７．１８，６
７．２６，５１．６２，１４．３０。次に、ヘキサン中
２０％酢酸エチルによって溶離して、油状物として目的
生成物７．６３ｇ，５６％を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）３００ＭＨｚ８．００（ｓ，１Ｈ），７．４８
−７．３４（ｍ，１０Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），
３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ）。¹³Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１７１．４６，１６７．０４，１
４２．３５，１３５．８６，１３４．８１，１２８．９
６，１２８．８９，１２８．５７，１２８．４８，１２
８．１６，１２８．１０，１２５．８８，６６．８４，
５２．０１，３３．４６。

【００３７】実施例１５モノ−ベンジルモノ−メチル２（Ｅ）−ベンジリデン
スクシネートの不整還元：モノ−ベンジルモノ−メチ
ル２（Ｒ）−ベンジルスクシネートの製造。Ｆｉｓｈｅ
ｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルにモノ−ベンジルモノ−メチ
ル２（Ｅ）−ベンジリデンスクシネート（５．４０ｇ，
１７．４ミリモル）（実施例１４）と、ロジウム（Ｒ，
Ｒ）ＤｉＰＡＭＰ（５００ｍｇ）と、脱気酢酸エチル
（３０ｍｌ）とを装入した。このボトルを窒素によって
５回、次に水素によって５回フラッシュし、水素によっ
て２０００Ｔｏｒｒの最終圧まで加圧し、室温において
３６時間水素化させた。ボトルを開き、内容物を回転蒸
発器で濃縮して、目的生成物５．４３ｇ，１００％を得
た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３００ＭＨｚ７．４４
−７．１３（ｍ，１０Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），
３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１
１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８
３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７
４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４
７（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１６．８Ｈｚ，１Ｈ）。

【００３８】実施例１６モノ−ベンジルモノ−メチル２（Ｒ）−ベンジルスク
シネートの水添分解：モノ−メチル３（Ｒ）−ベンジル
スクシネートの製造。不整還元からの粗モノ−ベンジル
モノ−メチル２（Ｒ）−ベンジルスクシネート（５．
４ｇ，１７．４ミリモル）（実施例１５）を氷酢酸（２
０ｍｌ）と炭素担体付き１０％パラジウム（１００ｍ
ｇ）と共に、Ｆｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルに入れ
た。このボトルを窒素によって３回、次に水素によって
５回フラッシュし、水素によって２０００Ｔｏｒｒまで
加圧し、室温において２４時間水素化させた。ボトルを
開き、内容物をセライトのパッドに通して濾過し、セラ
イトを酢酸エチルによって洗浄し、一緒にした濾液を回
転蒸発器で濃縮して、半固体３．３８ｇ，８８％を得
た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３００ＭＨｚ７．４８
−７．２０（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．
１９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１
５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１
７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１
７．０Ｈｚ，１Ｈ）。酸のサンプル（４６０ｍｇ，２．
０７ミリモル）をエーテル（１５ｍｌ）に溶解し、ジシ
クロヘキシルアミン（３７５ｍｇ，２．０７ミリモル）
によって処理し、次に冷蔵庫に２４時間入れた、この時
にジシクロヘキシルアンモニウム塩の結晶が形成され、
これを濾過によって単離し、風乾させて、６８０ｍｇ，
８１％，ｍｐ．９９−１０１℃を得た。¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）３００ＭＨｚ８．６５（ｂｒｓ，２
Ｈ），７．２７（ｓ，５Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），
３．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔｔ，Ｊ＝３．６，
１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，
１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，
１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，
１５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．８
０（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４０
（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）。

【００３９】実施例１７モノ−メチル３（Ｒ）−ベンジルスクシネートのクルチ
ウス転位：メチルＮ−Ｍｏｚ−ホモ−β−フェニルア
ラニンの製造。トルエン（２０ｍｌ）中のモノ−メチル
３（Ｒ）−ベンジルスクシネート（１．０４ｇ，４．７
ミリモル）（実施例６）とトリエチルアミン（５７０ｍ
ｇ，５．６４ミリモル，１．２当量）の溶液を８０−９
０℃に加熱し、注射器からのジフェニルホスホリルアジ
ド（１．２９ｇ，４．７ミリモル）によって１０分間に
わたって処理した。この温度においてさらに１．５時間
撹拌した後に、４−メトキシベンジルアルコール（７１
４ｍｇ，５．１７ミリモル）を一度に全部、注射器から
加え、溶液を８５℃においてさらに２時間撹拌した。反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液ロートに注入し、
１ＮＫＨＳＯ₄、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブライン
によって洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過
し、濃縮して、粗生成物１．７５ｇを得て、これをＳｉ
Ｏ₂上でのラジアルクロマトグラフィーによって精製
し、ヘキサン／酢酸エチルによって溶離した、最初に溶
離されたものが油状物としての目的生成物１．１４ｇ，
６８％であった。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３００Ｍ
Ｈｚ７．３７−７．１７（ｍ，７Ｈ），６．９２
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２６
（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，
３Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１６．０Ｈｚ，
１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１６Ｈｚ，１
Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．２Ｈｚ，１
Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．２Ｈｚ，１
Ｈ）。

【００４０】実施例１８メチルＮ−Ｍｏｚ−ホモ−β−フェニルアラニンのケ
ン化：Ｎ−Ｍｏｚ−ホモ−β−フェニルアラニンの製
造。還流冷却管、窒素供給口及び磁気撹拌バーを備えた
５０ｍｌ丸底フラスコにメチルＮ−Ｍｏｚ−ホモ−β
−フェニルアラニン（５８０ｍｇ，１．６２ミリモル）
（実施例１７）と、メタノール（３０ｍｌ）と、水（１
０ｍｌ）と、水酸化リチウム（６８ｍｇ，１．６３ミリ
モル）とを装入した。溶液を室温において撹拌し、この
間進行状態を３：１ヘキサン：酢酸エチルによって溶離
する、ＳｉＯ₂上の薄層クロマトグラフィーによって監
視した（出発物質のＲｆは０．４０であった）、１２０
分後に出発物質の痕跡量のみが留まった。溶液を一晩撹
拌させた。溶液を水で希釈し、分液ロートに注入し、エ
ーテルで抽出した。水相を１ＮＫＨＳＯ₄でｐＨ＝１
に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出し、一緒にした酢酸
エチル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥
させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得て、これを沸騰
ヘキサン＋少量の酢酸エチル中に入れ、放置すると、こ
の時に純粋な生成物の結晶が析出し、これを濾過によっ
て単離し、風乾させて、２７０ｍｇ，４８％，ｍｐ．１
１０．５−１１１．５℃を得た、濾液を氷浴で急冷する
ことによって追加の回収物１７０ｍｇが得られ、総収率
は７９％であった。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３００
ＭＨｚ７．３０−７．１２（ｍ，７Ｈ），６．８７
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｂｒｄ，１
Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），
３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５
５（ｍ，２Ｈ）。

【００４１】実施例１９Ｎ−Ｍｏｚ−ホモ−β−フェニルアラニンの水添分解：
ホモ−β−フェニルアラニンの製造。Ｆｉｓｈｅｒ−Ｐ
ｏｒｔｅｒボトルにＮ−Ｍｏｚ−ホモ−β−フェニルア
ラニン（１００ｍｇ，０．２９ミリモル）（実施例１
８）と、氷酢酸（１０ｍｌ）と、炭素担体付き１０％パ
ラジウム２０ｍｇとを装入した。溶液を２０００Ｔｏｒ
ｒにおいて１６時間水素化し、次にセライトに通して濾
過し、回転蒸発器で溶媒を除去して、白色固体を得、こ
れを沸騰アセトン／メタノールの混合物から再結晶し
て、４０ｍｇ，７７％，ｍｐ．２１２〜２１３℃（分
解）を得た。［α］_D＠２４℃＝−１７．８゜（ｃ＝
０．７３３，Ｈ₂Ｏ）。¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）３００
ＭＨｚ７．５０−７．３０（ｍ，５Ｈ），３．８０
（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．９
Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１３．９
Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１７．０
Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１７．０
Ｈｚ，１Ｈ）。

【００４２】実施例２０フェニルブチルアルデヒドと４−メチル−ｔ−ブチル−
２−（トリフェニルホスホラニリデン）スクシネートと
のウィッチヒ縮合：４−メチル１−ｔ−ブチル２
（Ｅ）−フェンブチリデンスクシネートの製造。窒素供
給口と磁気撹拌バーとを備えた２５０ｍｌ丸底フラスコ
に、フェニルブチルアルデヒド（３．９５ｇ，２６．７
ミリモル）と、４−メチル−ｔ−ブチル−２−（トリフ
ェニルホスホラニリデン）スクシネート（１１．９４
ｇ，２６．７ミリモル）と、テトラヒドロフラン（５０
ｍｌ）とを装入した。溶液を室温において５日間撹拌
し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に入れ、沈殿し
たトリフェニルホスフィンオキシドを濾別し、濾液を濃
縮し、Ｐｒｅｐ−５００でＳｉＯ₂上でクロマトグラフ
ィーし、ヘキサン／酢酸エチルで溶離して、油状物とし
て２．０２ｇ，２４％を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ
₃）３００ＭＨｚ７．３５−７．１７（ｍ，５Ｈ），
６．９２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２
（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．８３（ｍ，Ｊ＝２Ｈ）。

【００４３】実施例２１モノ−メチルモノ−ｔ−ブチル２（Ｅ）−フェンブチ
リデンスクシネートのトリフルオロ酢酸による開裂：１
−メチル３（Ｅ）−フェンブチリデンスクシネートの製
造。窒素供給口と磁気撹拌バーとを備えた一つ口丸底フ
ラスコに、モノ−メチルモノ−ｔ−ブチル２（Ｅ）−
フェンブチリデンスクシネート（２．０２ｇ，６．３ミ
リモル）（実施例２０）と、トルエン（２５ｍｌ）と、
トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）とを装入した。混合物を
を室温において４５分間撹拌し、次に溶液を回転蒸発器
で濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃水溶液によって３回抽出した。一緒にした水性抽
出物を１ＮＨＣｌによって酸性化し、酢酸エチルによ
って３回抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物をブラ
インで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、
濃縮して、淡黄色油状物、０．８８ｇ，５３％を得て、
この物質を直接次の工程に用いた。¹ＨＮＭＲ（メタ
ノール−Ｄ₄）３００ＭＨｚ７．３３−７．０１（ｍ，
５Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．
７０（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．６８
（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｑ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ）。

【００４４】実施例２２１−メチル３（Ｅ）フェンブチリデンスクシネートの不
整還元：メチル７−フェニル−３（Ｒ）−カルボキシ
ヘプタノエート。小型Ｆｉｓｈｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボト
ルに１−メチル３（Ｅ）フェンブチリデンスクシネート
（０．８８ｇ，３．４ミリモル）（実施例２１）と、ロ
ジウム（Ｒ，Ｒ）ＤｉＰＡＭＰ触媒（５０ｍｇ，０．０
６６ミリモル）と、トリエチルアミン（０．４７ｍｌ，
３．４ミリモル）と、脱気メタノール（２０ｍｌ）とを
装入した。ボトルを窒素によって５回、水素によって５
回フラッシュして、２０００Ｔｏｒｒ、室温において２
０時間水素化した。ボトルを開き、回転蒸発器上で溶媒
を除去して、褐色油状物を得、これを熱イソオクタン中
に入れ、濃縮して、透明油状物，５００ｍｇ，５６％を
得て、これを次の工程に用いた。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ₃）３００ＭＨｚ７．３５−７．１６（ｍ，５Ｈ），
３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７
５（ｄｄ，Ｊ＝８，１６Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄ
ｄ，Ｊ＝５，１６Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｍ，４
Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）。

【００４５】実施例２３メチル７−フェニル−３（Ｒ）−カルボキシヘプタノ
エートのクルチウス転位とケン化：３（Ｒ）−（Ｎ−４
−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）−７−フ
ェニルヘプタノエートの製造。血清キャップ、窒素供給
口、還流冷却管及び磁気撹拌バーを備えた１００ｍｌ三
つ口丸底フラスコにメチル７−フェニル−３（Ｒ）−
カルボキシヘプタノエート（５００ｍｇ，１．９ミリモ
ル）（実施例２２）と、トリエチルアミン（０．５３ｍ
ｌ，３．８ミリモル）と、トルエン（１０ｍｌ）とを装
入した。溶液を８５℃に温め、注射器からのジフェニル
ホスホリルアジド（０．４１ｍｌ，１．９ミリモル）に
よって１５分間にわたって処理した。溶液をこの温度に
おいて１時間撹拌してから、注射器からの４−メトキシ
ベンジルアルコール（０．２４ｍｌ，１．９ミリモル）
によって処理した。溶液を８５℃にさらに１．５時間維
持してから、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、分液
ロートに注入した。溶液を１ＮＫＨＳＯ₄、飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃水溶液、ブラインによって洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を
ＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）中に入れ、水酸化リ
チウム（１１０ｍｇ，２．５ミリモル）で処理した。溶
液を室温において一晩（１８時間）撹拌し、回転蒸発器
上で濃縮した。残渣を１ＮＫＨＳＯ₄によって酸性化
し、酢酸エチルによって３回抽出し、一緒にした抽出物
をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾
過し、濃縮して、白色固体，１２３ｍｇ，１７％，ｍ
ｐ．１１４−１１６℃を得た。¹ＨＮＭＲ（アセトン
−Ｄ₆）３００ＭＨｚ７．３２−７．１０（ｍ，７
Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６
５（ｂｒｄ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．９８
（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．
４２（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４０
（ｍ，２Ｈ）。

【００４６】実施例２４１，１−ジフェニル−１，４−ブタンジオールの製造。
還流冷却管、窒素供給口、添加ロート、磁気撹拌バー及
び温度計アダプターを備えた、乾燥した、５００ｍｌ三
つ口丸底フラスコに、γ−ブチロラクトン（７．７ｍ
ｌ，０．１モル）と、乾燥ｎ−ヘキサン１５０ｍｌとを
装入した。この溶液を氷浴中で冷却し、添加ロートから
３時間にわたって滴加するシクロヘキサン中フェニルリ
チウムの溶液（２Ｍ，１５５ｍｌ，０．３１モル）によ
って処理した。この溶液を室温において１６時間撹拌し
てから、粉砕氷上に注入した。次に混合物を分液ロート
に注入し、相を分離させた。水相を酢酸エチルによって
３回抽出し、一緒にした有機相を１ＮＨＣｌ、飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃水溶液、ブラインによって洗浄し、無水Ｍｇ
ＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的生成物で
ある白色固体、１６．４１ｇ，６８％を得た。¹ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３００ＭＨｚ７．５５−７．２０
（ｍ，１０Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），２．４７
（ｔ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）。

【００４７】実施例２５１，１−ジフェニル−１，４−ブタンジオールのトリエ
チルシラン／トリフルオロ酢酸による還元：４，４−ジ
フェニル−１−ブタノールの製造。添加ロートを備えた
１００ｍｌ丸底フラスコに、１，１−ジフェニル−１，
４−ブタンジオール（１６．４１ｇ，０．０６８モル）
（実施例２４）と、トリフルオロ酢酸２０．９ｍｌ
（０．２７モル）とを装入した。この撹拌溶液にトリエ
チルシラン（２４．０ｍｌ，０．１５モル）を添加ロー
トから３０分間にわたって加えた。混合物をさらに３０
分間撹拌してから、濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ₃水
溶液によって処理した。この水溶液を酢酸エチルで３回
抽出し、ブラインで洗浄して、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥
させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た（この油状
物は目的アルコールとトリフルオロ酢酸エステルとの混
合物であることが判明した）。次に、油状物を１０％Ｎ
ａＯＨ（５０ｍｌ）と共に３０分間還流加熱し、室温に
冷却してから、エーテルによって３回抽出した。エーテ
ル抽出物を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液によって
洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮し
て、油状物６．６５ｇ，４３％を得た。¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）３００ＭＨｚ７．４５−７．１５（ｍ，
１０Ｈ），３．９５（ｔ，１Ｈ），３．６６（ｔ，２
Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）。

【００４８】実施例２６４，４−ジフェニル−１−ブタノールのピリジニウムク
ロロクロメートによる酸化：４，４−ジフェニルブチル
アルデヒドの製造。還流冷却管、窒素供給口、機械的ス
ターラー及びセラムキャップを備えた２５０ｍｌ三つ口
丸底フラスコにピリジニウムクロロクロメート（１０．
７８ｇ，０．０５モル）とジクロロメタン（１００ｍ
ｌ）とを装入した。この出発溶液に、ジクロロメタン
（１０ｍｌ）中の４，４−ジフェニル−１−ブタノール
（６．６５ｇ，０．０２５モル）（実施例２５）の溶液
を注射器から加えた。溶液を室温において１時間撹拌し
てから、有機溶液を黒色ガム状残渣からデカントした。
残渣に追加のジクロロメタンを加えて、２回旋回させ、
一緒にした有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液によって洗
浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮し
て、油状物を得て、これをＳｉＯ₂上でのフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／酢酸エチ
ルによって溶離して、目的アルデヒドを油状物、５．３
４ｇ，９５％として得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
３００ＭＨｚ９．７５（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．
１９（ｍ，１０Ｈ），３．９６（ｔ，３Ｈ），２．４５
（ｍ，４Ｈ）。

【００４９】実施例２７４，４−ジフェニルブチルアルデヒドのウィッチヒ反
応：メチル７，７−ジフェニル−３−カルボ−ｔ−ブト
キシ−ヘプター３（Ｅ）−エンの製造。テトラヒドロフ
ラン（４０ｍｌ）中の１−ｔ−ブチル−４−メチル−２
−（トリフェニルホス−ホラニリデン）スクシネート
（１８．３６ｇ，０．０４モル）（例えば、実施例１参
照）と４，４−ジフェニルブチルアルデヒド（９．１９
ｇ，０．０４モル）（実施例２６）との混合物を窒素下
で室温において８日間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を
ｎ−ヘキサン中に入れると、この時にトリフェニルホス
フィンオキシドが沈殿し、これを濾別して、濾液を濃縮
し、ＷａｔｅｒｓのＰｒｅｐ−５００機器でのクロマト
グラフィーによって精製し、ヘキサン中５％酢酸エチル
によって溶離して、油状物として純粋生成物５．９２
ｇ，３８％を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３００Ｍ
Ｈｚ７．３５６−７．２０（ｍ，１０Ｈ），６．９１
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．１７
（ｓ，２Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．
５１（ｓ，９Ｈ）。ＦＡＢ質量スペクトル：ＭＨ⁺＝３
９５。

【００５０】実施例２８メチル７，７−ジフェニル−３−カルボ−ｔ−ブトキシ
−ヘプト−３（Ｅ）−エンのトリフルオロ酢酸による処
理：メチル７，７−ジフェニル−３−カルボキシ−ヘプ
ト−３（Ｅ）−エン酸の製造。メチル７，７−ジフェニ
ル−３−カルボ−ｔ−ブトキシ−ヘプト−３（Ｅ）−エ
ン（５．９２ｇ，０．０１５モル）（実施例２７）とト
ルエン（２５ｍｌ）との溶液をトリフルオロ酢酸（２５
ｍｌ）によって室温において１．５時間処理し、濃縮し
た。残渣を酢酸エチル中に入れ、水で数回洗浄し、無水
ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油状
物４．２４ｇを得た。この油状物を温ヘキサン中に入
れ、放置すると、放置中に生成物の白色結晶２．７４
ｇ，５４％が形成された。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
３００ＭＨｚ７．３０−７．１７（ｍ，１０Ｈ），
７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３
Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．２６−２．１３
（ｍ，４Ｈ）。ＦＡＢ質量スペクトル（ＭＨ⁺）＝３３
９。

【００５１】実施例２９メチル７，７−ジフェニル−３−カルボキシ−ヘプト−
３（Ｅ）−エン酸のロジウム（Ｒ，Ｒ）−ＤｉＰＡＭＰ
による不整水素化：メチル７，７−ジフェニル−３
（Ｒ）−カルボキシ−ヘプタン酸の製造。小型Ｆｉｓｈ
ｅｒ−Ｐｏｒｔｅｒボトルにメチル７，７−ジフェニル
−３−カルボキシ−ヘプト−３（Ｅ）−エン酸（２．７
４ｇ，８．１ミリモル）（実施例２８）と、ロジウム
（Ｒ，Ｒ）ＤｉＰＡＭＰ触媒（５０ｍｇ，０．０６６ミ
リモル）と、トリエチルアミン（１．４ｍｌ，１０．２
ミリモル）と、脱気メタノール（２０ｍｌ）とを装入し
た。ボトルを窒素によって５回、水素によって５回フラ
ッシュして、２０００Ｔｏｒｒ、室温において２０時間
水素化した。ボトルを開き、回転蒸発器上で溶媒を除去
して、褐色油状物を得、これを酢酸エチル中に入れ、１
ＮＫＨＳＯ₄によって洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾
燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得て、これを１：
１ヘキサン：酢酸エチル（ｖ：ｖ）を用いて、ラジアル
クロマトグラフィーによって精製して、目的生成物１．
６３ｇ，５９％を得た。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）３
００ＭＨｚ７．３０−７．１４（ｍ，１０Ｈ），３．
８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３
Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝
９．０，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝
５．２，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２
Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），
１．３４（ｍ，２Ｈ）。ＦＡＢ質量スペクトル（Ｍ
Ｈ⁺）＝３４１。

【００５２】実施例３０メチル７，７−ジフェニル−３（Ｒ）−カルボキシ−ヘ
プタン酸のクルチウス転位：メチル７，７−ジフェニル
−３（Ｒ）−（Ｎ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル）アミノヘキサノエートの製造。窒素供給口、還流冷
却管、セラムキャップ及び磁気撹拌バーを備えた１００
ｍｌ三つ口丸底フラスコに、メチル７，７−ジフェニル
−３（Ｒ）−カルボキシ−ヘプタン酸（１．６３ｇ，
４．８ミリモル）（実施例２９）と、トリエチルアミン
（１．４ｍｌ，９．６ミリモル）と、トルエン（１５ｍ
ｌ）とを装入した。この溶液を８５℃に温め、注射器か
らのジフェニルホスホリルアジド（１．０３ｍｌ，４．
８ミリモル）によって約１０分間にわたって処理した。
８５℃においてさらに１．５時間撹拌した後に、混合物
をトルエン１ｍｌ中の４−メトキシベンジルアルコール
（０．６ｍｌ，４．８ミリモル）の溶液一度に全てによ
って処理した。この溶液をさらに３時間撹拌してから、
室温に冷却し、等量の酢酸エチルで希釈し、分液ロート
に注入した。この溶液を１ＮＫＨＳＯ₄によって２
回、ＮａＨＣＯ₃によって２回、ブラインによって洗浄
し、無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し
た。残渣をＳｉＯ₂上でのラジアルクロマトグラフィー
によって精製し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルによっ
て溶離して、目的生成物１．４９ｇ，６５％を得た。¹
ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ₆）４００ＭＨｚ７．３３−
７．２３（ｍ，１０Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），
６．０８（ｂｒｄ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），
３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５
８（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．
３Ｈｚ，１Ｈ），２．４５，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），
２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６
０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ）。ＦＡＢ質量ス
ペクトル（ＭＨ⁺）＝４７６。

【００５３】実施例３１メチル７，７−ジフェニル−３（Ｒ）−（Ｎ−４−メト
キシベンジルオキシカルボニル）アミノヘキサノエート
のケン化：７，７−ジフェニル−３（Ｒ）−（Ｎ−４−
メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノヘキサン酸
ジシクロヘキシルアンモニウム塩の製造。還流冷却管、
窒素供給口及び磁気撹拌バーを備えた５０ｍｌ丸底フラ
スコに、メチル７，７−ジフェニル−３（Ｒ）−（Ｎ−
４−メトキシベンジルオキシカルボニル）アミノヘキサ
ノエート（１．４８０ｇ，３．１ミリモル）（実施例３
０）と、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）と、水（１０
ｍｌ）と、水酸化リチウム（２６０ｍｇ，６．２ミリモ
ル）とを装入した。溶液を室温において撹拌し、この間
に進行状態を薄層クロマトグラフィーによって監視し
た。室温における０．５時間後に、反応が完成したと判
定され、溶媒を回転蒸発器で除去した。残渣を水で希釈
し、エーテルで洗浄し、水溶液を１ＮＫＨＳＯ₄によ
ってｐＨ＝１に酸性化し、酢酸エチルによって３回抽出
した。一緒にした有機抽出物を無水ＭｇＳＯ₄上で乾燥
させ、濾過し、濃縮して、油状物を得、これをエーテル
中に入れ、ジシクロヘキシルアミン（２．８ｍｌ，２．
８ミリモル）によって処理すると、生成物が凝固し、こ
れを濾別し、風乾させて、１．１８ｇ，５９％，ｍｐ．
１１５−１１７℃を得た。［α］_D＠２５℃＝−２．８
゜（ｃ＝１，ＭｅＯＨ），¹ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ
₆）４００ＭＨｚ（遊離酸）７．３１−７．２３（ｍ，
１０Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），
６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｂ
ｒｄ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｍ，
２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝
６．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝
６．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１
Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），
１．３４（ｍ，２Ｈ）。

【００５４】上記したような他のＲ’とＲ”基を含むカ
ルバメート保護ホモ−β−アミノ酸を前記方法に従って
同様な収率で合成することができると考えられる。上記
実施例に用いた反応物質及び／又は反応条件の代わり
に、本発明の一般的に又は特に述べた反応物質及び／又
は操作条件を用いて、上記実施例を繰り返して同様な成
果を挙げることができる。上記説明から、当業者は本発
明の本質的な特徴を容易に知ることができ、本発明の要
旨と範囲から逸脱せずに、種々な用途及び条件に適合す
るように本発明を種々に変化及び変更することができる
であろう。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】光学活性を示すために充分な光学純度の
１−カルボアルコキシ−３−単置換コハク酸のイソシア
ネート誘導体を第一アルコールと第二アルコールとから
成る群から選択されるアルコールと反応させて、光学活
性を示すために充分な光学純度のカルバメート保護エス
テルを製造し、前記エステルをケン化して、光学活性を
示すために充分な光学純度の対応カルバメート保護ホモ
−β−アミノ酸を製造し、前記カルバメート保護ホモ−
β−アミノ酸を脱保護することを含む、光学活性を示す
ために充分な光学純度のホモ−β−アミノ酸の製造方
法。
【請求項２】１−カルボアルコキシ−３−単置換コハ
ク酸のクルチウス転位を実施することによってイソシア
ネート誘導体を得る請求項１記載の方法。
【請求項３】第一アルコールと第二アルコールとが
式：Ｒ”ＯＨ［式中、Ｒ”はアルキル、シクロアルキ
ル、シリル、アリール、アルカリール及びアルアルキル
ラジカルを表す］によって表される請求項１記載の方
法。
【請求項４】Ｒ”が炭素数１から約１２までのアルキ
ルラジカル、炭素数約４から約１２までのシクロアルキ
ルラジカル、及びアリールラジカルを表す請求項３記載
の方法。
【請求項５】前記第一アルコールと第二アルコールと
がベンジルアルコール、イソプロピルアルコール、４−
メトキシベンジルアルコール、２−トリメチルシリルエ
タノール、フルオレニルメタノール及びベンズヒドロー
ルから成る群から選択される請求項１記載の方法。
【請求項６】前記アルコールがベンジルアルコールと
４−メトキシベンジルアルコールとから成る群から選択
される請求項１記載の方法。
【請求項７】前記カルバメート保護ホモ−β−アミノ
酸が式：【化１】［式中、ＲとＲ’は独立的にアルキル、シクロアルキ
ル、アリール、アルアルキル及びアルカリールラジカ
ルを表し、Ｒ”は前記アルコールから誘導されるラジカ
ルを表す］によって表される請求項１記載の方法。
【請求項８】式：【化２】［式中、ＲとＲ’は独立的に炭素数１から約１２までの
アルキルラジカル、炭素数約４から約７までのシクロア
ルキルラジカル、アリール、アルアルキル及びアルカリ
ールラジカルを表し、Ｒ”は第一アルコール又は第二
アルコールから誘導されるラジカルを表す］で示され
る、光学活性を示すために充分な光学純度のカルバメー
ト保護ホモ−β−アミノ酸エステルの製造方法におい
て、（ａ）光学活性を示すために充分な光学純度の１−カル
ボアルコキシ−３−単置換コハク酸のクルチウス転位を
実施して、そのイソシアネート誘導体を製造する工程
と；（ｂ）イソシアネート誘導体を第一アルコール又は第二
アルコールと反応させて、光学活性を示すために充分な
光学純度の対応カルバメート保護ホモ−β−アミノ酸エ
ステルを製造する工程とを含む方法。
【請求項９】式：【化３】［式中、Ｒ’は炭素数１から約１２までのアルキルラジ
カル、炭素数約４から約７までのシクロアルキルラジカ
ル、アリール、アルカリール及びアルアルキルラジカル
を表し、Ｒ”は第一アルコール又は第二アルコールから
誘導されるラジカルを表す］で示される、光学活性を示
すために充分な光学純度のカルバメート保護ホモ−β−
アミノ酸の製造方法において、請求項８記載のカルバメ
ート保護ホモ−β−アミノエステルをケン化させること
を含む方法。
【請求項１０】式：【化４】［式中、Ｒ’は炭素数４から約７までのアルキルラジカ
ル、アリール、アルアルキル及びアルカリールラジカ
ルを表す］で示される、光学活性を示すために充分な光
学純度のホモ−β−アミノ酸の製造方法において、請求
項９記載のカルバメート保護ホモ−β−アミノ酸を脱保
護することを含む方法。
【請求項１１】式：【化５】［式中、ＲとＲ’は独立的に炭素数１から約１２までの
アルキルラジカル、炭素数約４から約７までのシクロア
ルキルラジカル及びアリール、アルカリール及びアルア
ルキルラジカルを表し、Ｒ”は第一アルコール又は第
二アルコールから誘導されるラジカルを表す］で示され
る、光学活性を示すために充分な光学純度のカルバメー
ト保護ホモ−β−アミノエステル。
【請求項１２】Ｒ”が炭素数１から約１２までの置換
及び非置換アルキルラジカル、炭素数約４から約７まで
の置換及び非置換シクロアルキルラジカル、並びに置換
及び非置換シリル、アリール、アルカリール及びアルア
ルキルラジカルを表す請求項１１記載のホモ−β−ア
ミノエステル。
【請求項１３】Ｒ”がベンジルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール、２
−トリメチルシリルエタノール、フルオレニルメタノー
ル及びベンズヒドロールから成る群から選択されるアル
コールから誘導されるラジカルを表す請求項１１記載の
ホモ−β−アミノエステル。
【請求項１４】Ｒ”が第一アルコールから誘導される
ラジカルを表す請求項１１記載のホモ−β−アミノエス
テル。
【請求項１５】第一アルコールがベンジルアルコール
と４−メトキシベンジルアルコールとから成る群から選
択される請求項１４記載のホモ−β−アミノエステル。
【請求項１６】式：【化６】［Ｒ’が炭素数１から約１２までの置換及び非置換アル
キルラジカル、炭素数約４から約７までの置換及び非置
換シクロアルキルラジカル、並びに置換及び非置換アリ
ール、アルアルキル及びアルカリールラジカルを表
し、Ｒ”が第一アルコール又は第二アルコールから誘導
されるラジカルを表す］で示される、光学活性を示すた
めに充分な光学純度のカルバメート保護ホモ−β−アミ
ノ酸。
【請求項１７】Ｒ”がベンジルアルコール、イソプロ
ピルアルコール、４−メトキシベンジルアルコール、２
−トリメチルシリルエタノール、フルオレニルメタノー
ル及びベンズヒドロールから成る群から選択されるアル
コールから誘導されるラジカルを表す請求項１６記載の
ホモ−β−アミノ酸。
【請求項１８】Ｒ”が第一アルコールから誘導される
ラジカルを表す請求項１６記載のホモ−β−アミノ酸。
【請求項１９】第一アルコールがベンジルアルコール
と４−メトキシベンジルアルコールとから成る群から選
択される請求項１８記載のホモ−β−アミノ酸。
【請求項２０】アミノ酸エステルのイソシアネート誘
導体を第三アルコールと反応させて、カルバメート保護
ホモ−β−アミノ酸エステルを製造し、続いてこれをケ
ン化し、次に脱保護することから成る、光学活性を示す
ために充分な光学純度のホモ−β−アミノ酸の製造方法
において、光学活性を示すために充分な光学純度の１−
カルボアルコキシ−３−単置換コハク酸のイソシアネー
ト誘導体を式：Ｒ”ＯＨ［式中、Ｒ”は炭素数１から約
１２までのアルキルラジカル、炭素数約４から約７まで
のシクロアルキルラジカル並びにシリル、アリール、ア
ルカリール及びアルアルキルラジカルを表す］によっ
て表される第一アルコールと第二アルコールとから成る
群から選択されるアルコールと反応させることから成る
改良を施す方法。