JPH07258042A - 新規な発毛・育毛促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】一般式（Ｉ）で表わされる化合物を有効成分と
して含有する発毛・育毛促進剤。 〔式中、Ｒ_１はＨ，ＯＨ，Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルオキシ、
Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、アリール、又はＣ_１〜Ｃ_６のアル
キル基で置換されていてもよいアミノ基であり；Ｒ_２お
よびＲ_５はＨ，ＯＨまたはハロゲンであり；Ｒ_３はＨ，
ＯＨ、脂肪族又は芳香族のアシルオキシ、Ｃ_１〜Ｃ_５ア
ルキルオキシ又はβ−Ｄ−グルコピラノシルオキシであ
り；Ｒ_４はＨ，ＯＨ，Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルオキシ又は脂
肪族又は芳香族のアシルオキシである〕 【効果】式（Ｉ）の化合物は著しい発毛・育毛促進作用
を示すことが認められた。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は、前記一般式（Ｉ）で表わされる
シンナモイル型化学構造を有する化合物を有効成分とし
て含有する発毛・育毛促進剤に関するものである。

【０００２】

【背景技術】脱毛症の原因としては、栄養摂取のアンバ
ランス、ふけの過剰発生による頭皮の生理機能の低下、
末梢血管の血流量の減少による毛乳頭部位への血液供給
不足による新陳代謝の低下、皮脂線及び毛包、毛根部に
おける男性ホルモンの関与による毛包機能の低下、精神
的ストレス等が知られており、さまざまな薬剤が脱毛症
等の治療に用いられている。例えば、抗アンドロジェン
作用を示すエチニルエストラジオール、末梢の血管血流
促進作用を示すビタミンＥ、センブリエキス、ニンジン
エキス、セファランチン等、局所刺激作用を示すトウガ
ラシチンキ、ハッカ油、１−メントール等が挙げられる
が、いまだ満足すべきものがないのが現状である。

【０００３】本発明者は、先に、トリカブトの根より得
られる非アコニチン型アルカロイド成分を含有する画分
に顕著な発毛・育毛促進作用のあることを見出した（特
開平５−２５５０９９号）。その後、トリカブトの根を
加熱処理して毒性を減らした加工ブシに含有されている
非アコニチン型アルカロイド成分より一物質を単離し、
その化学構造を決定した。さらに、その化学構造に基づ
き種々誘導体を合成して検討を重ねた結果、前記の一般
式（Ｉ）で表わされるシンナモイル型化学構造を有する
化合物が発毛・育毛促進作用を有することを見出した。
本発明は、かかる知見に基づくものである。

【０００４】

【発明の開示】本発明は一般式（Ｉ）

【化２】 〔式中、Ｒ_１は、（ｉ） 水素原子であるか、又は、
（ｉｉ）水酸基であるか、又は、（ｉｉｉ）炭素数１〜
３のアルキルオキシであるか、又は、（ｉｖ）アリール
又は炭素数１〜５のアルキル（ｖ）炭素数１〜６の鎖状
もしくは環状のアルキルを置換基として有し、又は有し
ないアミノであり、

【０００５】Ｒ_２及びＲ_５は、それぞれ、（ｉ） 水素
原子であるか、又は、（ｉｉ）水酸基であるか、又は、
（ｉｉｉ）ハロゲンであり、

【０００６】Ｒ_３は、（ｉ） 水素原子であるか、又
は、（ｉｉ）水酸基であるか、又は、（ｉｉｉ）脂肪族
又は芳香族のアシルオキシであるか、又は、（ｉｖ）炭
素数１〜５のアルキルオキシであるか、又は、（ｖ）β
−Ｄ−グルコピラノシルオキシであり、

【０００７】Ｒ_４は、（ｉ） 水素原子であるか、又
は、（ｉｉ）水酸基であるか、又は、（ｉｉｉ）炭素数
１〜５のアルキルオキシであるか、又は、（ｉｖ）脂肪
族又は芳香族のアシルオキシである。

【０００８】但し、式中、 １） ７位及び８位の炭素原子に結合する水素原子の配
位はシス又はトランスであり、 ２） Ｒ_２又はＲ_５が水酸基である場合は、その水酸基
の酸素原子は９位カルボニル炭素原子と共にラクトンを
形成してもよい。〕で表わされるシンナモイル型化学構
造を有する化合物を有効成分として含有することを特徴
とする発毛・育毛促進剤を提供するものである。

【０００９】一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、相当
する置換基を有するベンズアルデヒド型化合物と下記式
（ＩＩ）で表わされる化合物の縮合反応を行うことによ
り得ることができる。この縮合反応では、触媒として弱
塩基、例えば溶融酢酸カリウムあるいは溶融酢酸ナトリ
ウム等を用い、適当な温度条件下で行うことができる。
例えば、相当する置換基を有するベンズアルデヒド型化
合物を無水酢酸に溶解し、これに触媒として溶融酢酸カ
リウムを加え、加熱することにより、相当する置換基を
有するシンナモイル型化学構造を有する化合物を得るこ
とができる。

【００１０】前記の相当する置換基を有するベンズアル
デヒド型化合物は、市販品を用いることができる他、ベ
ンズアルデヒドのｐ−位、ｍ−位あるいはｏ−位に水酸
基を有する市販のベンズアルデヒド型化合物を出発物質
として、通常化学反応で用いられるアルキル化反応、ア
シル化反応、グルコシル化反応等を行うことにより得る
ことができる。

【００１１】又、一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、
前述の縮合反応で得られるシンナモイル型化学構造を有
する化合物を出発物質として、あるいは市販のケイヒ
酸、ｐ−クマル酸又はｏ−クマル酸及びそれらの誘導体
を出発物質として、通常化学反応で用いられるアルキル
化反応、アシル化反応、グルコシル化反応、エステル化
反応又はアミド化反応を行うことにより得ることができ
る。

【００１２】一般式（ＩＩ）

【化３】 〔式中、Ｒは、水素原子又はアルキル又はアリール又は
アルコキシ又はアリールオキシ又はアシルオキシであ
る〕

【００１３】前記のアルキル化反応は、相当する化合
物、例えばｐ−クマル酸あるいはｍ−ヒドロキシベンズ
アルデヒドを適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランに
溶解し、適当な温度、例えば−６０℃にて、ｎ−ブチル
リチウムを加えた後、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ
化エチルを加え撹拌することにより行うことができる。

【００１４】前記のアシル化反応は、相当する化合物、
例えばｐ−クマル酸あるいはｍ−ヒドロキシベンズアル
デヒドを適当な溶媒、例えばピリジンに溶解し、アシル
化剤、例えば酸塩化物あるいは酸無水物を加え、適当な
温度、例えば室温にて撹拌することにより行うことがで
きる。

【００１５】前記のグルコシル化反応は、相当する化合
物、例えばｐ−クマル酸を適当な溶媒、例えばメタノー
ルに溶解し、ジアゾメタン／エーテル溶液を加え、カル
ボン酸をメチルエステルとした後、このものを適当な溶
媒、例えばジクロロメタンに溶解し、これにグルコース
誘導体、例えば２，３，４，６−０−テトラベンゾイル
ジフェニルフォスフォリルグルコシドを加え、さらに触
媒として、例えばテトラメチルウレア及びトリフルオロ
メタンスルホン酸トリメチルシリルを加え、適当な温
度、例えば室温にて撹拌し、得られた化合物をメタノー
ルに溶解した後、これにアルカリ、例えば１０％水酸化
ナトリウム水溶液を加え、加熱還流することにより行う
ことができる。

【００１６】前記のエステル化反応の中で、カルボン酸
のエステル化反応は、硫酸等を用いた酸性条件下にて、
相当する化合物、例えばケイヒ酸に任意のアルコールを
加え、撹拌することにより行うことができる。又、相当
する化合物、例えばｐ−クマル酸を塩化チオニル、三塩
化リンあるいは五塩化リン等の塩化物と反応させ、構造
式中のカルボン酸を酸塩化物とした後、任意のアルコー
ルを加え、撹拌することによりエステル化反応を行うこ
とができる。又、相当する化合物に適当なアルカリ、例
えば水酸化ナトリウムを加え、カルボン酸を塩とした
後、このものにハロゲン化アルキルを加え、撹拌するこ
とにより、カルボン酸のエステル化反応を行うことがで
きる。

【００１７】前記のエステル化反応の中で、水酸基のエ
ステル化反応は、前述のアシル化反応と同様の操作で行
うことができる。

【００１８】前記のアミド化反応は、相当する化合物、
例えばｐ−クマル酸を適当な溶媒、例えば無水エーテル
に溶解し、塩化チオニルを加え撹拌し、構造式中のカル
ボン酸を酸塩化物とした後、このものを適当な溶媒中、
例えばクロロホルム中にて、任意のアミン化合物、例え
ばアンモニア水、メチルアミンあるいはジメチルアミン
等を加え、適当な温度条件下にて撹拌することにより行
うことができる。

【００１９】又、前記一般式（Ｉ）で表わされるシンナ
モイル型化学構造を有する化合物は、前述の有機合成に
よる手法の他、トリカブト属植物の塊根を加熱処理して
毒性を減らした加工ブシ、炮附子あるいは修治附子から
分離・精製し、単離することができる。例えば、加工ブ
シ末（三和生薬製）の５０％エタノールエキスを、ポリ
アミドカラム及びシリカゲルカラムを用いて、分離・精
製することにより、ｐ−グルコピラノシルオキシケイヒ
酸を得ることができる。さらに、この分離・精製過程の
分画エキスは、一般式（Ｉ）で表わされる化合物を高濃
度で含むものである。このものは、本発明の発毛・育毛
促進剤の有効成分として用いることができる。

【００２０】前記の式（Ｉ）で表わされるシンナモイル
型化学構造を有する化合物は、本発明に係る発毛・育毛
促進剤の有効成分として、原体のまま、あるいは適当な
基剤を使用して、その基剤に対し希釈して使用すること
ができる。又、トリカブトの根を加熱処理して毒性を減
らした加工ブシ、炮附子あるいは修治附子から得られる
画分で、上記式（Ｉ）の構造を有する化合物を含むもの
を有効成分として用いることができる。この発毛・育毛
促進剤の基剤としては、化粧品、医薬品等の業界で通常
用いられる任意所要の担体、乳化剤、懸濁化剤、芳香剤
等の添加剤が用いられ、慣用の方法で製剤化する。

【００２１】これらの材料の例としては、オレイン酸、
トリエタノールアミン、サラシミツロウ、セチルアルコ
ール、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、アルギン
酸ナトリウム、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト、ワ
セリン、流動パラフィン、アルコール及びそのエステ
ル、例えば、エタノール、プロピレングリコール、セト
ステアリルアルコール、ソルビタンモノステアレート等
があげられ、剤形は、ヘヤートニック、ヘヤークリー
ム、ヘヤーローション、ヘヤーシャンプー等、その他種
々の形で提供することができる。又、軟膏用組成物、あ
るいは硬膏用組成物の形でも提供することができる。こ
れら各製剤は周知の製剤用担体、例えば、ワセリン、パ
ラフィン、加水ラノリン、プラスチベース、親水ワセリ
ン、マクロゴール類、ロウ、樹脂、精製ラノリン、ゴム
類を含有していてもよい。

【００２２】これ等外用剤に含有させる前記の式（Ｉ）
の化合物の含量は約０．００５〜１％、好ましくは０．
０１〜０．５％である。

【００２３】以下に、本発明に用いる前記の式（Ｉ）の
化合物の製造実施例、薬理作用試験、安全性試験及び処
方例について述べる。尚、以下の表中の化合物Ｎｏ．と
その化合物名の対照表を表１に示す。

【００２４】

【実施例】

〔実施例１〕加工ブシ１ｋｇに５０％エタノール５１を
加えて３０分間加熱還流抽出し、冷後ろ過する。ろ液を
減圧下濃縮乾固し、抽出エキス３００ｇを得る。これを
水３００ｍｌに懸濁し、ポリアミド（３００ｇ）を充填
したカラムに付す。カラムを水３１にて洗浄後、４０％
エタノール２１にて溶出する。この溶出液を減圧下濃縮
乾固し、残留物（９．０ｇ）をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（５００ｇ）に対し、クロロホルム／メタ
ノール／水混液（６０：３５：４）２．５１にて洗浄
後、クロロホルム／メタール／水混液（６０：３５：
７）にて溶出する。溶出液を減圧下濃縮乾固した後、残
留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（分離
液：クロロホルム／メタノール／水＝６：４：１）によ
り繰り返し精製し、ｐ−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シケイヒ酸２０ｍｇを得る。

【００２５】〔実施例２〕グルコース２ｇにピリジン１
０ｍｌ及び塩化ベンゾイル１０ｇを加え、室温にて１時
間攪拌する。反応液中の析出物を分取し、メタノールか
ら再結晶し、ヘキサ−Ｏ−ベンゾイルグルコシド６．４
ｇを得る。ヘキサ−Ｏ−ベンゾイルコシド６．４ｇを無
水ベンゼン４０ｍｌに溶解し、これにチオフェノール１
ｍｌ及び塩化第二スズ１ｍｌを加え、室温にて２時間撹
拌する。反応液中の折出物を分取した後、ベンゼンにて
洗浄し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイルフェ
ニルチオグルコシド５．８ｇを得る。

【００２６】次に、このものをテトラヒドロフラン／水
混液（８５：１５）７０ｍｌこ溶解し、これに酸化第二
水銀７．３２ｇ及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
４．３２ｍｌを加え、６０℃にて１２時間還流する。反
応溶液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇ，ベンゼ
ン／酢酸エチル＝９０：１０→８５：１５）にて分離・
精製し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイルグル
コース２．５４３ｇを得る。次に、このものを無水テト
ラヒドロフラン７０ｍｌに溶解し、これにｎ−ブチルリ
チウム５．８８ｍｌ及びジフェニルフォスフォリルクロ
リド１．８６ｍｌを加え、窒素気流下−６０℃にて２０
分間撹拌する。反応溶液に水５０ｍｌを加えた後、エー
テル５０ｍｌにて２回抽出する。抽出液を減圧下濃縮乾
固した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（８０ｇ，ベンゼン／酢酸エチル＝９２：８）にて分
離・精製し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル
ジフェニルフォスフォリルグルコシド２．１８ｇを得
る。

【００２７】次に、市販のｐ−クマル酸５１０ｍｇをメ
タノール１０ｍｌに溶解する。別に、ｐ−トルエンスル
ホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソアミドに１０％水酸
化カリウム水溶液を加えて加熱したときに発生するジア
ゾメタンを、エーテル中に通過させ、ジアゾメタン／エ
ーテル溶液を得る。このジアゾメタン／エーテル溶液を
前述のｐ−クマル酸のメタノール溶液に、シリカゲル薄
層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１
０：１）にて確認しながら適当量を加え、ｐ−クマル酸
メチルエステル４５０ｍｇを得る。

【００２８】ｐ−クマル酸メチルエステル１３９ｍｇと
先に得られた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル
ジフェニルフォスフォリルグルコシド５８８ｍｇを無水
ジクロロメタン３０ｍｌに溶解した後、これにテトラメ
チル尿素０．１９ｍｌ及びトリフルオロメタンスルホン
酸トリメチルシリル０．９３ｍｌを加え、室温にて１時
間撹拌する。反応溶液に水５０ｍｌを加え、エーテル５
０ｍｌにて２回抽出する。抽出液を減圧下濃縮乾固した
後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７
５ｇ，ベンゼン／酢酸エチル＝９６：４）にて分離・精
製し、ｐ−クマル酸メチルエステルの配糖体７５ｍｇを
得る。このものに１０％水酸化ナトリウム／メタノール
溶液５ｍｌを加え、２０分間加熱還流した後、反応溶液
を減圧下濃縮乾固する。残留物に１Ｎ塩酸３０ｍｌを加
えた後、ｎ−ブタノール３０ｍｌにて抽出する。抽出液
を減圧下濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水混液
＝６：５：１．５）にて分離・精製し、ｐ−β−Ｄ−グ
ルコピラノシルオキシケイヒ酸２１ｍｇを得る。

【００２９】〔実施例３〕ｏ−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド１．２ｇ及び酢酸ナトリウム０．８２ｇを無水酢酸
１０ｍｌに溶解し，１４０℃にて８時間加熱還流する。
反応溶液を氷水５０ｍｌ中に注ぎ、１０％塩酸で酸性と
した後、エーテル５０ｍｌにて２回抽出する。抽出液を
減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムにて洗浄した後、クロ
ロホルム／メタノール混液（９５：５）にて溶出し、ｏ
−アセチルオキシクマル酸３１５ｍｇを得る。ｏ−アセ
チルオキシクマル酸３１５ｍｇを１０％水酸化ナトリウ
ム／メタノール溶液５ｍｌに溶解し、２０分間加熱還流
する。反応溶液を減圧下濃縮乾固し、残留物に１Ｎ塩酸
３０ｍｌを加えた後、ｎ−ブタノール３０ｍｌにて抽出
する。抽出液を減圧下濃縮乾固した後、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール混液＝９５：５）にて分離・精製し、ｏ−クマル酸
２６８ｍｇを得る。

【００３０】〔実施例４〕ｍ−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド１．０ｇを無水酢酸１ｍｌに溶解し、これにトリエ
ルアミン１ｍｌを加え、１４０℃にて１．５時間加熱還
流する。反応終了後、反応溶液を氷水５０ｍｌ中に注
ぎ、１０％塩酸で酸性とした後、エーテル５０ｍｌにて
２回抽出する。抽出液を減圧下濃縮乾固した後、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
／メタノール混液＝９０：１０）にて分離・精製し、ｍ
−ヒドロキシケイヒ酸３６７ｍｇを得る。

【００３１】〔実施例５〕ｐ−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド１．２２ｇ及び酢酸ナトリウム０．８２ｇを無水酢
酸１０ｍｌに溶解し、１４０℃にて８時間加熱還流す
る。反応終了後、反応溶液を氷水５０ｍｌ中に注ぎ、１
０％塩酸で酸性とした後、エーテル５０ｍｌにて２回抽
出する。抽出液を減圧下濃縮乾固した後、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタ
ノール混液＝９０：１０）にて分離・精製し、ｐ−クマ
ル酸３２５ｍｇを得る。

【００３２】〔実施例６〕実施例３のｏ−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドの代わりに、４−ヒドロキシ−３−メト
キシベンズアルデヒド１．０ｇを用いて、他は実施例３
と同様に操作し、４−ヒドロキシ−３−メトキシケイヒ
酸４３５ｍｇを得る。

【００３３】〔実施例７〕トランス−ｐ−クマル酸３０
ｍｇをアセトン３ｍｌに溶解し、室温にて２時間紫外線
を照射した後、減圧下濃縮乾固する。残留物を分取用シ
リカゲル薄層クロマトグラフィー（分離液：クロロホル
ム／メタノール混液＝５：１）にて分離・精製し、シス
−４−ヒドロキシケイヒ酸１７ｍｇを得る。

【００３４】〔実施例８〕ベンズアルデヒド１．０ｇを
無水酢酸１ｍｌに溶解し、これにトリメチルアミン１ｍ
１を加え、１４０℃にて１．５時間加熱還流する。反応
終了後、反応溶液を氷水５０ｍｌ中に注ぎ、１０％塩酸
で酸性とした後、エーテル５０ｍｌにて２回抽出する。
抽出液を減圧下濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール混
液＝９０：１０）にて分離・精製し、ケイヒ酸４０２ｍ
ｇを得る。

【００３５】〔実施例９〕ｐ−クマル酸３０ｍｇをメタ
ノール３ｍｌに溶解する。別に、ｐ−トルエンスルホニ
ル−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソアミドに１０％水酸化カ
リウム水溶液を加えて加熱した時に発生するジアゾメタ
ンを、エーテル中に通過させ、ジアゾメタン／エーテル
溶液を得る。このジアゾメタン／エーテル溶液を前述の
ｐ−クマル酸のメタノール溶液に、シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：
１）にて確認しながら適当量加えた後、減圧下濃縮乾固
する。残留物を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー（分離液：クロロホルム／メタノール混液＝１０：
１）にて分離・精製し、ｐ−クマル酸メチルエステル２
７ｍｇを得る。

【００３６】〔実施例１０〕ｐ−クマル酸１６４ｍｇを
無水エーテル２０ｍｌに溶解する。この溶液にジメチル
ホルムアミド０．１ｍｌ及び塩化チオニル０．５ｍｌを
加えた後、室温にて２時間撹拌する。反溶液を減圧下濃
縮乾固し，残留物をｎ−プロパノール５ｍｌに溶解した
後、室温にて１０分間撹拌する。反応溶液を減圧下濃縮
乾固した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ベンゼン／酢酸エチル混液＝２：３）にて分離・
精製し、ｐ−クマル酸−ｎ−プロピルエステル１３５ｍ
ｇを得る。

【００３７】〔実施例１１〕ｐ−アニスアルデヒド１．
０ｇ及び酢酸ナトリウム０．７０ｇを無水酢酸１０ｍｌ
に溶解し、１４０℃にて８時間加熱還流する。反応終了
後、反応溶液を氷水５０ｍｌ中に注ぎ、１０％塩酸で酸
性とした後、エーテル５０ｍｌにて２回抽出する。抽出
液を減圧下濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール混液＝
９０：１０）にて分離・精製し、４−メトキシケイヒ酸
４３６ｍｇを得る。

【００３８】〔実施例１２〕ｐ−ヒドロキシベンズアル
デヒド１．２ｇをアセトン２０ｍｌに溶解した後、炭酸
カリウム２．５ｇ及び臭化エチル２．２ｇを加え、１５
時間加熱還流する。反応溶液を冷後ろ過し、ろ液を減圧
下濃縮乾固する。残留物をエーテルより再結晶し、４−
エトキシベンズアルデヒド０．８２ｇを得る。このもの
に酢酸ナトリウム０．５４ｇを加え、無水酢酸１０ｍｌ
に溶解した後、１４０℃にて８時間加熱還流する。反応
終了後、反応液を氷水５０ｍｌ中に注ぎ、１０％塩酸で
酸性とした後、エーテル５０ｍｌにて２回抽出する。抽
出液を減圧下濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール混液
＝９０：１０）にて分離・精製し、４−エトキシケイヒ
酸３２０ｍｇを得る。

【００３９】〔実施例１３〕ｐ−ヒドロキシベンズアル
デヒド１．２ｇをジメチルスルフォキシド１５ｍｌに溶
解した後、０℃にて水素化ナトリウム２６５ｍｇを加
え、この温度条件下にて３０分間撹拌する。この反応溶
液に、室温にてヨウ化ｎ−アミル２．２ｇを加え、５時
間撹拌する。反応溶液を水５０ｍｌ中に注いだ後、エー
テル５０ｍｌにて２回抽出する。抽出液を減圧下濃縮乾
固した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム）にて分離・精製し、４−アミロキシ
ベンズアルデヒド５００ｍｇを得る。このものに酢酸ナ
トリウム３５０ｍｇを加え、無水酢酸１０ｍｌに溶解し
た後、１４０℃にて８時間加熱還流する。反応終了後、
反応溶液を氷水５０ｍｌ中に注ぎ、１０％塩酸で酸性と
した後、エーテル５０ｍｌにて２回抽出する。抽出液を
減圧下濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／メタノール混液＝９
０：１０）にて分離・精製し、４−アミロキシケイヒ酸
２０３ｍｇを得る。

【００４０】〔実施例１４〕ｐ−クマル酸３３０ｍｇを
ピリジン２ｍｌに溶解した後、無水酢酸０．５ｍｌを加
え、室温にて３０分間撹拌する。反応溶液を氷水５０ｍ
ｌ中に注いだ後、エーテル５０ｍｌにて２回抽出し、抽
出液を減圧下濃縮乾固する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール混液＝
９８：２）にて分離・精製し、４−アセトキシケイヒ酸
１６６ｍｇを得る。

【００４１】〔実施例１５〕ｐ−クマル酸１０２ｍｇを
メタノール５ｍｌに溶解する。別に、ｐ−トルエンスル
ホニル−Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソアミドに１０％水酸
化カリウム水溶液を加えて加熱したときに発生するジア
ゾメタンを、エーテル中に通過させ、ジアゾメタン／エ
ーテル溶液を得る。このジアゾメタン／エーテル溶液を
前述のｐ−クマル酸のメタノール溶液に過剰量加えた
後、室温にて１時間撹拌する。反応溶液を減圧下濃縮乾
固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール混液＝９８：２）にて分離
・精製し、４−メトキシケイヒ酸メチルエステル９６ｍ
ｇを得る。

【００４２】〔実施例１６〕ｐ−クマル酸１６４ｍｇを
無水エーテル２０ｍｌに溶解した後、ジメチルホルムア
ミド０．１ｍｌ及び塩化チオニル０．５ｍｌを加え、室
温にて２時間撹拌する。反応溶液を減圧下濃縮乾固し、
残留物をクロロホルム５ｍｌに溶解した後、アンモニア
水１ｍｌを加え、室温にて１．５時間撹拌する。この反
応溶液を減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン／酢酸エチル混液＝２：
３）にて分離・精製し、ｐ−ヒドロキシシンナムアミド
１６ｍｇを得る。

【００４３】〔実施例１７〕ｐ−クマル酸１６４ｍｇを
無水エーテル２０ｍｌに溶解した後、ジメチルホルムア
ミド０．１ｍｌ及び塩化チオニル０．５ｍｌを加え、室
温にて２時間撹拌する。反応溶液を減圧下濃縮乾固し、
残留物をクロロホルム５ｍｌに溶解する。この溶液にト
リエチルアミン１５０ｍｇ及び１％メチルアミン／クロ
ロホルム溶液１０ｍｌを滴加した後、室温にて２時間撹
拌する。反応溶液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した
後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベ
ンゼン／酢酸エチル混液＝２：３）にて分離・精製し、
Ｎ−メチル−ｐ−ヒドロキシシンナムアミド２４ｍｇを
得る。

【００４４】〔実施例１８〕実施例１７の１％メチルア
ミン／クロロホルム溶液の代わりに、１％エチルアミン
／クロロホルム溶液１０ｍｌを用いて、他は実施例１７
と同様に操作し、Ｎ−エチル−ｐ−ヒドロキシシンナム
アミド１１ｍｇを得る。

【００４５】〔実施例１９〕実施例１７の１％メチルア
ミン／クロロホルム溶液の代わりに、１％ジメチルアミ
ン／クロロホルム溶液１０ｍｌを用いて、他は実施例１
７と同様に操作し、Ｎ−ジメチル−ｐ−ヒドロキシシン
ナムアミド１３ｍｇを得る。

【００４６】〔実施例２０〕ｐ−クマル酸６０ｍｇを無
水テトラヒドロフラン２．５ｍｌに溶解した後、無水ジ
クロロエタン２．５ｍｌを加え、この溶液に０．４％ジ
シクロヘキシルカルボジイミド／ジクロロメタン溶液２
ｍｌを滴加し、室温にて１５分間撹拌する。次に、反応
溶液に１％ジメチルアミン／クロロホルム溶液１０ｍｌ
を滴加した後、室温にて２時間撹拌する。反応溶液をろ
過し、ろ液を減圧下濃縮乾固した後、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノー
ル＝９８：２）にて分離・精製し、Ｎ−シクロヘキシル
−ｐ−ヒドロキシシンナムアミド２４ｍｇを得る。

【００４７】〔実施例２１〕実施例１７の１％メチルア
ミン／クロロホルム溶液の代わりに、１％シクロヘキシ
ルアミン／クロロホルム溶液１０ｍｌを用いて、他は実
施例１７と同様に操作し、Ｎ−シクロヘキシル−ｐ−ヒ
ドロキシシンナムアミド１８ｍｇを得る。

【００４８】〔実施例２２〕Ｏ−ヒドロキシベンズアル
デヒド１．２ｇ及び酢酸ナトリウム０．８２ｇを無水酢
酸１０ｍｌに溶解し、１４０℃にて８時間加熱還流す
る。反応溶液を氷水５０ｍｌ中に注ぎ、１０％塩酸にて
酸性とした後、エーテル５０ｍｌにて２回抽出する。抽
出液を減圧下濃縮乾固した後、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて分離・精製
し、クマリン２５０ｍｇを得る。

【００４９】〔実施例２３〕ｐ−クマル酸１６４ｍｇを
ピリジン２ｍｌに溶解し、この溶液に塩化ベンゾイル１
００ｍｇ滴加した後、室温にて１時間撹拌する。反応溶
液を氷水５０ｍｌ中に注ぎ、エーテル５０ｍｌにて２回
抽出する。抽出液を減圧下濃縮乾固した後、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール混液＝９９：１→９８：２）にて分離・精製
し、ｐ−ベンゾイルオキシケイヒ酸１９ｍｇを得る。

【００５０】〔実施例２４〕ベンズアルデヒド１．０６
ｇ及びアセトン１．０ｍｌを１０％水酸化ナトリウム／
メタノール溶液１５ｍｌに加えて混和した後、室温にて
１時間撹拌する。反応溶液中の析出物を分取し、このも
のをベンゼンから再結晶し、ベンジリデンアセトン１．
０３ｇを得る。

【００５１】〔実施例２５〕ベンズアルデヒド１．０６
ｇ及びアセトフェノン１．３２ｇを１０％水酸化ナトリ
ウム／メタノール溶液１５ｍｌに加えて混和した後、室
温にて１時間撹拌する。反応溶液中の析出物を分取し、
このものをベンゼンから再結晶し、フェニルスチリルケ
トン１．７５ｇを得る。

【００５２】〔実施例２６〕ベンズアルデヒド１．０６
ｇ及びアセトアルデヒド０．４６ｇを１０％水酸化ナト
リウム／メタノール溶液１５ｍｌに加えて混和した後、
室温にて１時間撹拌する。反応溶液中のメタノールを留
去した後、このものに水５０ｍｌを加え、エーテル５０
ｍｌにて２回抽出する。抽出液を減圧下濃縮乾固し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム）にて分離・精製し、ケイヒアルデヒド０．７５ｇ
を得る。

【００５３】〔実施例２７〕３−ヒドロキシケイヒ酸３
０ｍｇをピリジン１ｍｌに溶解し、この溶液に無水酢酸
０．３ｍｌを加えた後、室温にて２時間撹拌する。反応
溶液を氷水５０ｍｌ中に注ぎ、エーテル５０ｍｌにて２
回抽出し、抽出液を減圧下濃縮乾固する。残留物をメタ
ノールから再結晶し、３−アセトキシケイヒ酸１８ｍｇ
を得る。

【００５４】〔実施例２８〕３−ヒドロキシケイヒ酸６
４ｍｇをピリジン１ｍｌに溶解し、この溶液に無水安息
香酸３００ｍｇを加えた後、室温にて１２時間撹拌す
る。反応溶液を氷水５０ｍｌ中に注ぎ、エーテル５０ｍ
ｌにて２回抽出し、抽出液を減圧下濃縮乾固する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール混液＝９８：２→９６：４）にて分離・
精製し、３−ベンゾイルオキシケイヒ酸１５ｍｇを得
る。

【００５５】

【表１】

【００５６】

【表２】

【００５７】

【表３】

【００５８】

【表４】

【００５９】

【表５】

【００６０】

【表６】

【００６１】

【表７】

【００６２】

【表８】

【００６３】

【表９】

【００６４】

【表１０】

【００６５】

【表１１】

【００６６】

【表１２】

【００６７】

【表１３】

【００６８】

【表１４】

【００６９】

【表１５】

【００７０】

【表１６】

【００７１】

【表１７】

【００７２】

【表１８】

【００７３】

【表１９】

【００７４】

【表２０】

【００７５】

【実験例】

〔実験例１〕この実験においては、Ｓｔｄ：ｄｄＹ系雄
性マウス（体重３０〜３５ｇ）を１群７匹として使用し
た。動物は室温２４〜２５℃、自由な摂水、摂食及び１
２時間周期の明暗条件下で飼育した。マウスは実験開始
前日に脱毛クリームにて背部を除毛して用いた。被検化
合物０．１ｇを、ジメチルスルホキシド１００ｍｌに溶
解し、試料溶液とした。試料溶液の約０．１ｍｌを、毎
日朝夕の２回、除毛した背部に塗布し、ジメチルスルホ
キシドのみを試料として用いたものを陰性対照群とし
た。判定は肉眼的観察により行い、判定基準は下記の基
準に従った。

【００７６】 結果を表２に示す。表２の結果から見られるように、本
発明の発毛・育毛促進剤で用いるシンナモイル型化学構
造を有する化合物は、優れた発毛・育毛促進効果を示す
ことが認められた。又、実験経過中及び実験終了後にお
いて、上記のシンナモイル型化学構造を有する化合物の
試料溶液塗布群には皮膚刺激性、アレルギー性は全く認
められなかった。

【００７７】

【表２１】

【００７８】〔実験例２〕この実験においては、Ｓｔ
ｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（体重３０〜３５ｇ）を１群７
匹として使用した。動物は室温２４〜２５℃，自由な摂
水、摂食及び１２時間周期の明暗条件下で飼育した。マ
ウスは実験開始前日に脱毛クリームにて背部を除毛して
用いた。被検化合物の試料溶液は実験例１で使用したも
のと同じものを用いた。陰性対照群では、ジメチルスル
ホキシドのみを試料として用いた。試料溶液の約０．１
ｍｌを、毎日朝夕の２回、除毛した箇所に塗布し、塗布
後２１日及び２８日に除毛部位から発生した新生毛につ
いてサンプリングを行い、体毛長を測定した。体毛長の
測定は実体顕微鏡を用いて行い、サンプリングした任意
の２０本の中から最も長いものを５本選び、その平均値
を求め、マウスの体毛長とした。群間比較による薬物投
与群の有意差検定は、ステューデントのｔ−検定により
行った。結果を表３に示す。表３に見られるように、上
記のシンナモイル型化学構造を有する化合物は、陰性対
照群に対して、いずれもＰ＜０．０１の有意な毛成長促
進効果を示した。

【００７９】

【表２２】

【００８０】

【表２３】

【００８１】〔実験例３〕（急性毒性） この実鹸においては、Ｓｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（２
０〜２５ｇ）を使用した。被検化合物は表１で示したも
のを用いた。被検化合物は、０．９％生理食塩水を用い
て、さらにアラビアゴムを３％の濃度で添加し、１００
ｍｇ／１０ｍｌの濃度になるよう懸濁し、試料溶液とし
て調製した。この懸濁液を１００ｍｌ／ｋｇの割合で皮
下投与し、投与後７２時間の致死数を求めた。その結
果、いずれの化合物においても死亡例は見られず、低毒
性であることが認められた。

【００８２】〔実験例４〕（安全性） 試験方法は２４時間人体前腕クローズドバッチテストを
用いた。被試験者は成人男子３名、成人女子１名であ
る。判定基準は下記の基準に従った。試料は、実施例１
で得られた化合物（１）を用い、処方例１に従って調製
したものを用いた。試料溶液を毎日、朝及び夕方２回、
１週間頭皮に塗布した。 ＋＋：強紅斑 ± ：微かな紅斑 ＋ ：紅斑 − ：陰性 結果を表４に示す。表４に見られるように、本発明に係
る化合物からなるヘヤートニックでは、皮膚刺激性、ア
レルギー性は全く認められず、皮膚に対する安全性は極
めて高いものであった。又、被検者において、試験中、
副作用は特に認められなかった。

【００８３】

【表２４】

【００８４】以下に本発明に係る発毛・育毛促進剤の処
方例を示す。 〔処方例１〕ヘヤートニック エタノール ６０ｍｌ プロピレングリコール ３ｇ 化合物（１） ０．０５ｇ香料 適量 精製水を加えて、１００ｍｌとする。

【００８５】 〔処方例２〕ヘヤーローション エタノール ２ｇ グリセリン ０．５ｇ イソプロピルメチルフェノール ０．４ｇ レゾルシン ２ｇ １−メントール １ｇ 化合物（１） ０．０２ｇ香料 適量 精製水を加えて、１００ｍｌとする。

【００８６】 〔処方例３〕ヘヤークリーム （Ａ）下記の組成により、油相成分を調製する。 流動パラフィン ４０ｇ サラシミツロウ ２．５ｇ ポリオキシエチレンステアリルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）１．５ｇ ポリオキシエチレンステアリルエーテル（５Ｅ．Ｏ．） ３．０ｇ モノステアリン酸ソルビタン １．５ｇ 化合物（１） ０．１ｇ （Ｂ）下記の組成により、水相成分を調製する。 ホウ砂 ０．４ｇ エデト酸四ナトリウム １ｇ プロピレングリコール ５ｇ 精製水 適量（全量が１００ｍｌとなるように加える） （Ａ）の油相成分を７５℃に、（Ｂ）の水相成分を７７
℃に、加温、撹拌し、撹拌しながら（Ａ）に（Ｂ）を徐
々に加えて乳化液とする。

【００８７】 〔処方例４〕ヘヤーシャンプー （Ａ）成分 ラウリルエーテル硫酸トリエタノールアミン １５ｇ ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド ５ｇ エチレングリコールモノステアレート ２ｇ （Ｂ）成分 化合物（１） ０．０２ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ５ｇ 精製水 適量（全量が１００ｍｌとなるように加える） （Ａ）成分及び（Ｂ）成分をそれぞれ、加温、撹拌した
後、撹拌しながら（Ｂ）成分を（Ａ）成分に徐々に加え
シャンプー用溶液を調製する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｃ 57/42 9450−4Ｈ 59/52 59/68 69/618 9279−4Ｈ 69/73 9279−4Ｈ 69/732 Ｚ 9279−4Ｈ 233/11 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｈ 15/20

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ_１は、（ｉ） 水素原子であるか、又は、
   （ｉｉ）水酸基であるか、又は、（ｉｉｉ）炭素数１〜
   ３のアルキルオキシであるか、又は、（ｉｖ）アリール
   又は炭素数１〜５のアルキル （ｖ）炭素数１〜６の鎖状もしくは環状のアルキルを置
   換基として有し、又は有しないアミノであり、Ｒ_２及び
   Ｒ_５は、それぞれ、（ｉ） 水素原子であるか、又は、
   （ｉｉ）水酸基であるか、又は、（ｉｉｉ）ハロゲンで
   あり、Ｒ_３は、（ｉ） 水素原子であるか、又は、（ｉ
   ｉ）水酸基であるか、又は、（ｉｉｉ）脂肪族又は芳香
   族のアシルオキシであるか、又は、 （ｉｖ）炭素数１〜５のアルキルオキシであるか、又
   は、 （ｖ）β−Ｄ−グルコピラノシルオキシであり、 Ｒ_４は、 （ｉ） 水素原子であるか、又は、 （ｉｉ）水酸基であるか、又は、 （ｉｉｉ）炭素数１〜５のアルキルオキシであるか、又
   は、 （ｉｖ）脂肪族又は芳香族のアシルオキシである。 但し、式中、 １） ７位及び８位の炭素原子に結合する水素原子の配
   位はシス又はトランスであり、 ２） Ｒ_２又はＲ_５が水酸基である場合は、その水酸基
   の酸素原子は９位カルボニル炭素原子と共にラクトンを
   形成してもよい。〕で表わされるシンナモイル型化学構
   造を有する化合物を有効成分として含有することを特徴
   とする発毛・育毛促進剤。