RU2077533C1 - Производные хинолонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли, способ их получения - Google Patents

Производные хинолонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли, способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2077533C1
RU2077533C1 SU925052410A SU5052410A RU2077533C1 RU 2077533 C1 RU2077533 C1 RU 2077533C1 SU 925052410 A SU925052410 A SU 925052410A SU 5052410 A SU5052410 A SU 5052410A RU 2077533 C1 RU2077533 C1 RU 2077533C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydrogen
methyl
oxo
dihydro
cyclopropyl
Prior art date
Application number
SU925052410A
Other languages
English (en)
Inventor
Петерсен Уве
Химмлер Томас
Шенке Томас
Кребс Андреас
Грохе Клаус
Бремм Клаус-Дитер
Метцгер Карл-Георг
Эндерманн Райнер
Цейлер Ханс-Йоахим
Original Assignee
Байер Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байер Аг filed Critical Байер Аг
Application granted granted Critical
Publication of RU2077533C1 publication Critical patent/RU2077533C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Abstract

Использование: в качестве препаратов, обладающих антибактериальной активностью. Сущность изобретения: производные хинолонкарбоновой кислоты I, где радикалы имеют соответствующие значения и способ получения I взаимодействием II и III. Формулы (I), (II) и (III) приведены в формуле изобретения. 14 с. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым химическим веществам с ценными свойствами, в частности к производным хинолонкарбоновой кислоты, обладающим, в частности, антибактериальной активностью.
Известна 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин3-ка- рбоновая кислота, обладающая антибактериальной активностью (торговый продукт ципрофлоксацин; см. заявку ЕР N0 230 881, кл. A61K 31/495, 1987).
Задачей изобретения является создание новых производных хинолонкарбоновой кислоты, обладающих лучшей антибактериальной активностью, чем известное производное.
Данная задача решается предлагаемыми производными хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I)
Figure 00000001

где R циклоалкил с 3 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный галоидом или алкилом с 1 3 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный или одно-, дву- или трехкратно замещенный галоидом,
X группы
Figure 00000002
или -CH2-CH=CH2,
где R1 водород, алкил с 1 3 атомами углерода, алкокси с 1 3 атомами углерода, алкоксиметил с 1 3 атомами в алкильной части,
R2 водород или галоид,
R3 водород, галоид, низший алкил, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, алкокси с 1 3 атомами углерода, алкоксиметил с 1 3 атомами углерода в алкоксильной части, незамещенные или одно-, дву- или трехкратно замещенные галоидом или триметилсилил,
Y остаток формулы
Figure 00000003

где R4 водород, линейный или разветвленный алкил с 1 4 атомами углерода, циклопропил, оксоалкил с 1 4 атомами углерода, ацил, с 1 3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или метоксигруппой,
R5 водород, метил, фенил, тиенил, пиридил,
R6 водород или метил,
R7 водород или метил,
R8 водород или метил,
R9 водород, метил или группа
Figure 00000004

где R7 и R8 имеют указанные значения,
R10 водород, метил, амино, алкил- или диалкиламиногруппа с 1 или 2 атомами углерода в каждой алкильной части, незамещенная или замещенная гидроксилом, аминометил, аминоэтил, алкил- или диалкиламинометил с 1 или 2 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный гидроксигруппой,
R11 водород, гидроксил, метокси, метилтио, галоген, метил, гидроксиметил,
R12 водород или метил,
R13 водород, метил или этил,
R14 водород, метил или этил,
R15 водород, метил или этил,
R16 группа формулы
Figure 00000005

где R14 и R15 имеют указанные значения,
R17 водород, алкил с 1 3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 3 атомами углерода, незамещенные или замещенные гидроксилом,
R18 водород, гидроксил, группа формулы
Figure 00000006
,
где R17 имеет указанное значение, а R19 означает водород, метил или гидроксиметил, группа формулы
Figure 00000007

где R17 и R19 имеют указанные значения,
A группа СН2, кислород или простая связь,
n 1 или 2,
которые могут иметься в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, в виде фармакологически переносимых гидратов или солей.
Понятие "соли" включает кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочно-земельных металлов, серебра и гуанидина.
Вследствие хорошей антибактериальной активности новые соединения могут применяться в медицине и ветеринарии, причем в последнем случае соединения можно также применять для лечения и профилактики бактериальных заболеваний у рыб.
Предпочтительными являются соединения формулы (I), где R циклоалкил с 3 5 атомами углерода, или фенил, незамещенный или одно- или двукратно замещенный галоидом,
Figure 00000008
,
где R1 водород, алкил с 1 2 атомами углерода, метокси или метоксиметил,
R2 водород,
R3 водород, низший алкил, незамещенный или одно- до трехкратно замещенный фтором, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, метокси- или триметилсилил,
Y остаток формулы
Figure 00000009

где R4 водород, линейный или разветвленный алкил с 1 3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, оксоалкил с 1 4 атомами углерода,
R5 водород, метил или фенил,
R6 водород или метил,
R7 водород или метил,
R9 водород, метил или группа -СН2-NH2-,
R10 водород, метил, амино, метиламино, диметиламино, аминометил, метиламинометил или этиламинометил,
R11 водород, гидроксил, метокси, фтор, метил или гидроксиметил,
R13 водород или метил,
R14 водород или метил,
R15 водород или метил,
R16 группа формулы
Figure 00000010

где R14 и R15 имеют указанные значения,
R17 водород, метил или этил,
R18 группа формулы
Figure 00000011

где R17 имеет указанное значение, а R19 означает водород или метил,
A группа СН2, кислород или прямая связь,
n 1 или 2,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
Особенно предочтительны соединения формулы (I), где
R циклопропил или фенил, незамещенный или одно- или двукратно замещенный фтором,
X группы -СН=СН2 и -C ≡ C-R3,, где R3 водород, алкил с 1 4 атомами углерода, алкенил с 2 3 атомами углерода или триметилсилил,
Y остаток формулы
Figure 00000012

где R4 водород, метил, этил, незамещенный или замещенный гидроксилом,
R5 водород или метил,
R6 водород или метил,
R7 водород или метил,
R9 водород или группа СН2-NH2,
R10 водород, метил, амино, метиламино, аминометил, этиламинометил,
R11 водород, гидроксил или метокси,
R13 водород или метил,
R14 водород или метил,
R15 водород или метил
R16 группа формулы
Figure 00000013
,
где R14 и R15 имеют указанные значения,
R17 водород или метил,
R18 группа формулы
Figure 00000014
,
где R17 имеет указанное значение, а R19 водород или метил,
A группа СН2, кислород или прямая связь,
n 1,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
Соединение общей формулы (I) получают тем, что соединение общей формулы (II)
Figure 00000015

где R и Х имеют вышеуказанные значения, Х1 означает галоген, в частности фтор или хлор, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)
Y-H (III),
где Y имеет вышеуказанное значение, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средства, и целевой продукт выделяют в свободном виде, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или фармакологически приемлемого гидрата или соли.
Если применяют, например, в качестве исходных соединений 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вую кислоту и 1-метилпиперазин, то реакция протекает по следующей схеме:
Figure 00000016

8-(1-хлорвинил)-хинолонкарбоновые кислоты получаются также при взаимодействии 8-этинил-хинолонкарбоновых кислот с соляной кислотой при температуре от 10 до 100oC, предпочтительно при 20 60oC.
Применяемые в качестве исходных соединения формулы (II) являются новыми. Они могут быть получены взаимодействием соединений формулы (IV)
Figure 00000017

где R и Х имеют вышеуказанные значения, а
X2 означает галоген, в частности йод, бром или хлор, с соединением формулы (V)
M-X (V)
где X имеет вышеуказанное значение,
M
Figure 00000018
, ZnX', B(OR")2,
где R' алкил с 1 4 атомами углерода,
R" водород или алкил с 1 4 атомами углерода,
X' бром или хлор,
в присутствии в качестве катализатора переходного металла с отщеплением имеющихся защитных групп.
Применяемые для реакции металлоорганические винил- и алкинилсоединения являются либо известными, либо могут быть получены описанными в литературе методами. Так, например, винил-триалкилоловосоединения из соответствующих винилиодидов бромидов или хлоридов получают таким образом, что путем взаимодействия с магнием получают винильные соединения Гриньяра и последние взаимодействием с триалкилхлоридом олова переводят в желаемые производные винил-олова.
Металлорганические алкильные соединения получают известным способом, например, тем, что 1-алкин металлируют н-бутил-, втор-бутил или третбутиллитием при температуре между -20 и -78oC в апротонном растворителе, например тетрагидрофуране, и затем подвергают взаимодействию с металлгалоидным соединением, например с хлоридом цинка, бромидом магния, иодидом меди или триалкилхлоридом олова. Предпочтительно проводят взаимодействие при температуре -78oC. Кроме предпочтительного растворителя тетрагидрофурана, применяются также и другие эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир или третбутил-метиловый эфир или смесь этих эфиров с апротонными алифатическими или ароматическими растворителями, такими как н-гексан или толуол. Как среди винильных соединений, так и среди алкильных соединений предпочтительны производные хлорида, цинка и триалкилолова. Под "алкилом" в соединениях триалкилолова понимают алкил с 1 6 атомами углерода, предпочтительны метил и н-бутил.
Соединения триалкилвинилолова могут быть получены описанным в литературе способом путем гидростаннилирования алкинов триалкилхлоридами олова в присутствии переходных металлов в качестве катализаторов [J.Org.Chem. 55 (1990) 1857 1867]
Металлорганические винил- и алкенилсоединения взаимодействуют с производными 8-галогенхинолонкарбоновой кислоты общей формулы (IV) в присутствии подходящего катализатора по принципу известных способов. Под галогеном понимается здесь иод, бром или хлор; предпочтительны бром и хлор, особенно предпочтителен бром.
В качестве катализаторов выступают, например, соединения таких переходных металлов, как кобальт, рутений, родий, ирридий, никель, палладий или платина. Предпочтительны соединения платины, палладия и никеля, особенно предпочтителен палладий.
Такие переходные металлы могут применяться в виде их солей, например таких как NiCl2, PdCl2 или Pd(OAc)2 или в виде комплексов с подходящими лигандами. Предпочтительно применение комплексов. В качестве лигандов применяются предпочтительно фосфины, например трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин, триметилфосфин, трибутилфосфин и три(2-фурил)фосфин, предпочтителен трифенилфосфин. В качестве предпочтительных комплексных катализаторов следует назвать бис(трифенилфосфин)никель(II)хлорид, бис(трифенилфосфин)-палладий(II)хлорид, трис(трифенилфосфин)палладий(0) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).
Комплексные катализаторы применяются в количествах от 0,1 до 20 мол. в расчете на вводимый эфир 8-галогенхинолонкарбоновой кислоты, предпочтительно в количестве 0,5 10 мол. особенно предпочтительно 1 5 мол.
Реакции сочетания проводятся в подходящем инертном растворителе, например в бензоле, толуоле, ксилоле, диметилформамиде, диметилацетамиде, диметоксиэтане или смеси этих растворителей; предпочтительными являются диметилформамид и толуол. Растворители перед употреблением сушат известными методами. Реакции сочетания проводятся при температурах между 20 и 200oC; предпочтительны температуры между 50 и 180oC.
Длительность взаимодействия определяется реактивностью реагентов и составляет в общем от 2 до 40 часов; предпочтительным является время реакции 4 24 часа. Взаимодействие проводят в атмосфере защитного газа. В качестве защитного газа применяются инертные газы, например гелий, аргон или азот; предпочтительным является азот. Реакция сочетания проводится, как правило, при нормальном давлении. Само собой разумеется, что реакцию можно проводить при пониженном или повышенном давлении.
Применяемые в качестве исходных соединений амины общей формулы (III) большей частью являются известными. Хиральные амины могут применяться как в виде рацематов, так и в виде знантомерных или диастереомерных соединений.
Замещенные 1,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-изоиндолы являются большей частью новыми. Они могут быть получены, например, взаимодействием по Дильсу-Аьдеру диенов общей формулы (V),
Figure 00000019

где R7 имеет указанное выше значение и R20 или идентичен с R8 или является функциональной группой, с диенофилами общей формулы (VI),
Figure 00000020

где R21 является водородом или защитной группой, как триметилсилил, бензил, алкилфенилметил с 1 4 атомами углерода в алкильной части, метоксибензил или бензгидрил, с последующим восстановлением карбонильной группы, а также отщеплением имеющейся защитной группы.
Для реакции Дильса-Альдера применяются в качестве разбавителя все инертные органические растворители. К ним относятся предпочтительно эфиры, как, например, диизопропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и анизол, углеводороды, как, например, гексан, метилциклогексан, толуол, ксилол и мезитилен, и галогенированные углеводороды, как, например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол. Реакция Дильса-Альдера может также проводиться и без растворителя. Температура реакции может варьироваться в широком интервале. В основном работают при температуре между -20oC и +200oC, предпочтительно между -20oC и +150oC.
Реакция Дильса-Альдера проводится, как правило, при нормальном давлении, однако можно применить давление до 1,5 ГПа. Восстановление карбонильных групп можно проводить с помощью комплексных гидридов. В качестве гидридов могут применяться, например, литийалюминийгидрид, литийборгидрид, литийтриэтилборгидрид, натрий-бис-2-метоксиэтокси-алюминийгидрид или натрийборгидрид в присутствии катализатора кислот Льюиса, как, например, триметилсилан, эфират трифторида бора или алюминийхлорид.
В качестве разбавителя могут применяться эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиметан, и углеводороды, например гексан, метилциклогексан и толуол или их смеси.
Температура варьируется в широком интервале между -40oC и 180oC, предпочтительно между 0oC и 140oC. Восстановление проводят обычно при нормальном давлении, однако можно его проводить также при пониженном или повышенном давлении. Рекомендуется применение давлений между 100 и 1000 КПа, чтобы можно было достичь высоких температур с легкокипящими растворителями.
Комплексные гидриды применяются по меньшей мере в стехиометрическом количестве. Однако обычно применяются в избытке, предпочтительно между 30 и 300% Отщепление возможно имеющейся защитной группы протекает по общеизвестным методам.
Исходные соединения общих формул (V) и (VI) известны или могут быть получены известными в органической химии методами.
Если применяют, например, 1-(трет.-бутилоксикарбониламино)-1,3-бутадиен и маленимид в качестве исходных соединений и литийалюминийгидрид в качестве восстановителя, то реакция протекает по следующей схеме:
Figure 00000021

Согласно особой форме осуществления способа, можно проводить все стадии с применением подходящего растворителя, например тетрагидрофурана, без выделения промежуточных продуктов. Если применяют в качестве исходных соединений, например, 1-(трет.-бутилоксикарбониламино)-1,3-пентадиен и N-триметилсилил-малеинимид, то реакция протекает по следующей схеме:
Figure 00000022

Путем ЯМР-спектроскопии можно доказать, что все заместители у 6-членного кольца находятся в цис-положении по отношению друг к другу.
Взаимодействие (II) с (III), при котором соединения (III) могут применяться также в виде соли, например, гидрохлорида, осуществляется предпочтительно в разбавителе, таком как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, триамидгексаметилфосфорная кислота, сульфолан, ацетонитрил, вода, спирт метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, монометиловый эфир гликоля или пиридин. Точно так же могут применяться смеси этих разбавителей.
В качестве связывающего кислоту средства могут применяться все обычные неорганические или органические связующие кислоту средства. К ним относятся, например, гидроксиды щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, органические амины и амидины. Особенно подходят триэтиламин, 1,4-диазабицикло[2,2,3]-октан, 1,8-диазабицикло[5,4,0] ундек-7-ен или избыток амина (III).
Температура реакции может варьироваться в широком интервале. В основном работают между 20 и 200oC, предпочтительно между 80 и 180oC.
Взаимодействие можно проводить при нормальном давлении и при повышенном давлении. В основном работают при давлении между 1 и 100 бар, предпочтительно между 1 и 10 бар. При проведении способа согласно изобретению вводят на 1 моль соединения (II) до 15 молей, предпочтительно 1 6 моль соединения (III).
Свободные аминогруппы могут быть во время взаимодействия защищены подходящей защитной группой, например трет.-бутоксикарбонильным остатком, и по окончании реакции опять освобождены обработкой подходящей кислотой, например хлористоводородной или трифторуксусной.
Согласно изобретению эфиры могут быть получены взаимодействием щелочной соли соответствующей кислоты, которая при необходимости может быть защищена у атома азота защитной группой, такой как трет.-бутоксикарбонильный остаток, с подходящими производными галогеналкила в растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид или тетраметилмочевина при температуре от около 0 до 100oC, предпочтительно 0 50oC.
Получение кислотно-аддитивной соли предложенных соединений протекает обычным образом, например растворением бетаина в достаточном количестве водной кислоты и осаждением соли смешивающимся с водой органическим растворителем, таким как метанол, этанол, ацетон, ацетонитрил. Можно также нагревать эквивалентные количества бетаина и кислоты в воде или спирте, таком как монометиловый эфир гликоля, и затем упаривать досуха или отфильтровывать выпавшую соль. Физиологически переносимыми солями являются, например, соли соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, метансульфокислоты, 4-толуолсульфокислоты, галактуроновой кислоты, эмбоновой кислоты, глютаминовой кислоты или аспарагиновой кислоты.
Щелочные и щелочно-земельные соли кислот по изобретению получают, например, растворением бетаина в недостаточном количестве основания щелочного или щелочно-земельного металла, фильтрацией растворившегося бетаина и упариванием фильтрата досуха. Фармацевтически применимыми являются соли натрия, калия или кальция.
Взаимодействием щелочной или щелочно-земельной соли с подходящей солью серебра, такой как нитрат серебра, получают соответствующие соли серебра.
Нижеприведенные примеры поясняют получение исходных соединений для получения производных хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I).
Пример 1.
Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ой кислоты.
3,72 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 4,4 г трибутилвинилстаннана и 0,46 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 40 мл абсолютного толуола 2 3 часа в атмосфере азота. В горячем состоянии фильтруют, выпавший при комнатной температуре продукт отфильтровывают, промывают толуолом и сушат. Получают 2,55 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ой кислоты (79% от теории).
Т.пл. 178 179oC.
Пример 2.
1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ая кислота.
0,9 этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ой кислоты нагревают с обратным холодильником 4 часа в смеси из 8 мл ледяной уксусной кислоты, 0,6 мл воды и 0,2 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь обрабатывают при температуре кипения 10 мл воды. Твердое вещество отфильтровывают при комнатной температуре, промывают водой и сушат. Получают 0,58 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ой кислоты (71% от теории).
Т.пл. 182 184oC.
Пример 3.
Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилил-этинил)-4-оксо-- 3- -хинолинкарбоновой кислоты.
22,2 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 30,2 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 3,48 г тетраксис(трифенилфосфин)палладия (0) кипятят с обратным холодильником 3 часа в 300 мл абсолютного толуола в атмосфере азота. После охлаждения реакционной смеси до приблизительно 18oC фильтруют, твердое вещество промывают толуолом и сушат. Получают 18,8 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилил-этинил)-4-оксо3- -хинолинкарбоновой кислоты (80% от теории).
Т.пл. 171 172oC.
Пример 4.
Этиловый эфир 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты.
18,8 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилил-этинил)-4-оксо3- -хинолинкарбоновой кислоты и 9,7 г фторида калия размешивают в смеси из 300 мл диметилформамида, 200 мл хлороформа и 15 мл воды в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем фильтруют, фильтрат разбавляют 120 мл воды и подкисляют разбавленной водной соляной кислотой. После встряхивания с хлороформом органические фазы сушат над сульфатом натрия и сгущают. Полученный остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 9 г этилового эфира 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты (59% от теории).
Т.пл. 186 187oC.
Пример 5.
1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вая кислота.
10,3 г этилового эфира 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 100 мл ледяной уксусной кислоты, 8 мл воды и 3 мл концентрированной серной кислоты в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают твердое вещество, промывают водой и сушат. Получают 5,7 г 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты (67% от теории).
Т.пл. 233oC.
Пример 6.
Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты.
1,9 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 3,5 г 1-трибутилстаннил-гекс-1-ина и 0,29 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 20 мл абсолютного толуола 8 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь сгущают, остаток перемешивают с 30 мл гексана и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 0,7 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты (36% от теории).
1H-ЯМР (200 МГц, СDCl3): δ 0,95 (т; 3Н), 1,1 1,7 (м; 11Н), 2,50 (т; 2Н), 4,1 4,3 (м; 1,4Н), 4,38 (кв; 2Н), 8,14 (дд; 1Н), части/мил.
Пример 7.
1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновая кислота.
0,7 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 6 мл ледяной уксусной кислоты, 0,5 мл воды и 0,1 мл концентрированной серной кислоты в течение 3 часов. После разбавления реакционной смеси 100 мл воды отфильтровывают твердое вещество и сушат. Получают 0,5 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-8-(1-гексинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты (85% от теории).
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3): d 0,96 (т; 3Н), 1,1 1,7 (м; 8Н), 4,3 4,5 (м; 1Н), 8,20 (дд; 1Н), 8,85 (с; 1Н) части/мил.
Т.пл. 118 121oС.
Пример 8.
Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты.
Повторяют пример 6 с той разницей, что применяют 1-трибутилстаннил-3,2-диметил-бут-1-ин. При этом получают 0,87 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты (46% от теории).
Т.пл. 170 172oC.
Пример 9.
1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновая кислота.
Омыление 0,75 г эфира по примеру 8 проводят аналогично примеру 7 и получают 0,56 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты (81% от теории).
Т.пл. 199 201oC.
Пример 10.
Этиловый эфир 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
6,7 г этилового эфира 8-бром-1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновой кислоты (пример 20), 10,8 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 0,87 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) нагревают до кипения в 50 мл абсолютного толуола 24 часа в атмосфере азота. При -18oC продукт выкристаллизовывается из реакционной смеси. Получают 4,8 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4- оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (69% от теории).
Т.пл. 173 174oC.
Пример 11.
Этиловый эфир 1-2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинка- рбоновой кислоты. Раствор 4,6 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4- оксо-3-хинолиновой кислоты в 20 мл хлороформа прикапывают при комнатной температуре к раствору 2 г фторида калия в смеси растворителей из 3 мл воды 25 мл хлороформа и 50 мл диметилформамида. Перемешивают 1 час при 20oC, затем реакционную смесь обрабатывают дополнительно хлороформом, многократно встряхивают с водой, органическую фазу сушат и сгущают. Полученный остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 3,4 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты (87% от теории).
Т.пл. 189oC.
Пример 12.
1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновая кислота.
1,17 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 9 мл ледяной уксусной кислоты, 0,75 мл воды и 0,2 мл концентрированной серной кислоты в течение 1 часа. Выкристаллизовавшееся при комнатной температуре твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,98 г 1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинк- арбоновой кислоты (90% от теории).
Т.пл. 220oC (с разл.).
Пример 13.
Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-ил)-3-хинолин- карбоновой кислоты.
7,5 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 9,1 г 1-трибутилстаннил-проп-1-ина и 1,16 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 80 мл абсолютного толуола в течение 8 часов. Выкристаллизовавшееся при -18oC твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получают 2,05 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-ил)-3-хинолин- карбоновой кислоты (31% от теории).
1H-ЯМР (200 МГц, СDCl3): d 1,1 1,35 (м; 4Н), 1,40 (т; 3Н), 2,16 (д; 3Н), 4,1 4,3 (м; 1Н), 4,35 (кв; 2Н), 8,15 (с; 1Н), части/мил.
Т.пл. 180 182oC.
Пример 14.
1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8(пропин-1-ил)-3-хинолкар- боновая кислота.
1,4 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-(пропил-1-ил)-3-хинолинка- рбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 20 мл ледяной уксусной кислоты, 1,5 мл воды и 0,5 мл концентрированной серной кислоты в течение часа. После разбавления 10 мл воды отфильтровывают выпавший продукт и сушат. Получают 1,05 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-или)-3-хиноли- нкарбоновой кислоты (82% от теории).
1H-ЯМР (200 МГц, СDCl3): d 1,4 (м; 4Н), 2,26 (д; 3Н), 4,4 4,6 (м; 1Н), 8,16 (дд; 1Н), 8,81 (с; 1Н) части/мил.
Т.пл. 212 213oC.
Пример 15.
Этиловый эфир 1-этил-6,7-дифтор-1,2-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3-хиноли- нкарбоновой кислоты.
5,4 г этилового эфира 8-бром-1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (пример 22), 10,8 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 0,87 г тетракис (трифенилфосфин)палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 50 мл абсолютного толуола в атмосфере азота 24 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получают 4,53 г этилового эфира 1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3-хиноли- нкарбоновой кислоты (80% от теории).
Т.пл. 151 152oC.
Пример 16.
Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3- -хинолинкарбоновой кислоты.
1,64 г этилового эфира 8-хлор-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 3 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 0,29 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 20 мл абсолютного толуола 42 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до -18oC и фильтруют. После высушивания отфильтрованного остатка получают 0,74 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3- -хинолинкарбоновой кислоты (38% от теории).
Пример 17.
Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты.
1,86 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 2,8 г трибутил-станнил-3-метил-бут-3-ен-1-ина и 0,29 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 20 мл абсолютного толуола 6 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, сгущают и остаток перемешивают с гексаном. После фильтрования и сушки получают 1,43 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты (80% от теории).
Т.пл. 169 171oC.
Пример 18.
1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновая кислота.
0,715 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 10 мл ледяной уксусной кислоты, 0,5 мл воды и 0,2 мл концентрированной серной кислоты 1,5 часа. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды. Выпавшее твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 0,53 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-ок- со-3-хинолинкарбоновой кислоты (80% от теории).
Т.пл. 204 206oC.
Пример 19.
Этиловый эфир 2-(3-бром-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-(2,4-дифторфениламино)-акриловой кислоты.
40 г (0,1 моль) этилового эфира 2-(3-бром-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-этоксиакриловой кислоты подвергают взаимодействию с 14,5 г (0,11 моль) 2,4-дифтор-анилина в 180 мл этанола при охлаждении льдом. Смесь выдерживают в течение ночи при 10oC, отфильтровывают выпавший остаток, промывают холодным этанолом и сушат в вакууме.
Выход: 38 г (81% от теории).
Т.пл. 102 103oC (c разл.) из изопропанола.
Пример 20.
Этиловый эфир 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
38 г (82 ммоль) этилового эфира 2-(3-бром-2,4,5-трифторбензоил)-3-(2,4-дифторфениламино)-акриловой кислоты обрабатывают 7,6 г фторидом натрия в 200 мл диметилформамида и кипятят с обратным холодильником 2 часа. Смесь выливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают, хорошо промывают водой и сушат при температуре 180oC в камерной сушилке с циркуляцией воздуха. Выход: 34,7 г (95% от теории).
Т. пл. 208 210oC (с разл.) из монометилового эфира гликоля. Кислым омылением этого эфира получают 8-бром-1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкар- боновую кислоту с т.пл. 210 211oC (с разл.).
Пример 21.
Этиловый эфир 2-(3-бром-2,4,5-трифторбензоил)-3-этил-аминоакриловой кислоты.
20 г (0,05 моль) этилового эфира 2-(3-бром-2,4,5-трифторбензоил)-3-этоксиакриловой кислоты обрабатывают в 40 мл этанола при охлаждении льдом 5,5 г 50% -ного водного раствора этиламина. Оставляют на ночь при 10oC, обрабатывают суспензию 200 мл воды, отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой и сушат при 60oC в вакууме.
Выход: 17,3 г (91% от теории).
Т.пл. 101 102oC (с разл.) из изопропанола.
Пример 22.
Этиловый эфир 8-бром-1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Повторяют пример 20, используя 16 г (42 ммоль) этилового эфира 2-(3-бром-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-этиламиноакриловой кислоты.
Выход: 14,6 г (96% от теории).
Т. пл. 172 173oC (с разл.) из монометилового эфира гликоля. Кислым омылением получают из этого эфира 8-бром-1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 215 217oC (c разл.).
Пример 23.
4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.
Метод I:
14,4 г (60 ммоль) 70%-ного 1-(трет.-бутилоксикарбонил-амино)-1,3-бутадиена в виде раствора в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана прикапывают к 10,1 г (60 ммоль) N-триметилсилил-малеинимида в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана. После окончания экзотермической реакции кипятят еще один час с обратным холодильником. Охлажденную смесь прикапывают в атмосфере азота к 7,6 г (0,2 моль) литийалюминийгидрида в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят 14 часов с обратным холодильником. К охлажденной реакционной смеси прикапывают последовательно 7,6 г воды в 23 мл тетрагидрофурана, 7,6 10%-ной натриевой щелочи и 22,8 г воды. Соли отфильтровывают и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток (10,3 г) перегоняют при 87oC/0,8 мбар. Дистиллят помещают в 80 мл абсолютного пентана, фильтруют и продукт кристаллизуют при охлаждении до -70oC.
Выход: 3,3 г; т.пл. 72 82oC.
Обработкой эквимолярным количеством 2 н. соляной кислоты получают 4-метиламино-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-изоиндол-дигидрохлорид с т.пл. 265 - 268oC (из метанола).
Метод II:
a) 4(трет. -бутилоксикарбониламино)-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроиз- оиндол.
48,0 г (0,5 моль) малеинимида растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и прикапывают 120 г (0,5 моль) приблизительно 70%-ного 1-(трет. -бутилоксикарбониламино)-1,3-бутадиена в виде раствора в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана, при этом температуру поддерживают 20 30oC. В течение ночи перемешивают при комнатной температуре, затем сгущают и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 57 г продукта с т.пл. 177 - 182oC. Из маточника дополнительно получают 13 г с т.пл. 158 160oC.
б) 4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.
27,1 г (0,71 моль) литийалюминийгидрида вносят в атмосфере азота в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана и прикапывают раствор 57 г (0,21 моль) 4(трет. -бутилоксикарбониламино)-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидроиз- оиндола в 570 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят в течение ночи с обратным холодильником. После охлаждения последовательно прикапывают 27,1 г воды в 82 мл тетрагидрофурана, 27,1 г 10%-ной натриевой щелочи и 81,3 г воды. Соли отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток перегоняют в глубоком вакууме.
Выход: 19,1 г.
Пример 24.
4-амино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.
13,3 г (50 ммоль) 4-трет. -бутилоксикарбониламино-1,3-диоксо-1,3,3а, 4,7,7а-гексагидро-из- оиндола (из примера 23, метод II) перемешивают в 166 мл трифторуксусной кислоты в течение ночи при комнатной температуре. Затем отгоняют при 10 мбар трифторуксусную кислоту и остаток отделяют в глубоком вакууме от остатков кислоты. Затем помещают в абсолютный тетрагидрофуран и прикапывают в атмосфере азота к раствору 11,3 (0,3 моль) литийалюминийгидрида в 300 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят 16 часов с обратным холодильником. После охлаждения последовательно прикапывают 11,3 г воды в 34 мл тетрагидрофурана, 11,3 г 10%-ной натриевой щелочи и 34 мл воды. Осадок отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат сгущают и остаток перегоняют.
Выход: 2,2 г, содержание 92% (определ. хроматографически).
Т.пл. 70oC/0,2 мбар.
Пример 25.
7-метил-4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол.
Аналогично примеру 23, метод I, 21,9 г (0,12 моль) 1-(трет.-бутилоксикарбониламино)-1,2-пентадиена подвергают взаимодействию с 20,3 г (0,12 моль) N-триметилсилил-малеинимида и затем восстанавливают 15,2 г (0,4 моль) литийалюминийгидридом. Сырой продукт перекристаллизовывают из тетрагидрофурана.
Выход: 6,2 г, т.пл. 106 108oC.
Пример 26.
1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метокси-пропин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновая кислота.
А) 1,86 г (5 ммоль) этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию в 20 мл абсолютного толуола с 2,5 г (7 ммоль) 1-трибутил-станнил-3-метокси-пропина и 0,29 г (соответственно 5 моль.) тетракис-(трифенилфосфоний)-палладия (0) и кипятят 4 часа с обратным холодильником в атмосфере азота. Реакционную смесь сгущают, остаток перемешивают с гексаном, твердое вещество отфильтровывают и очищают хроматографически на силикагеле.
Выход: 0,74 г (41% от теории) этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метокси-пропин-1-ил)-4-оксо- -3-хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 144 146oC.
(Б) 0,36 г (1 ммоль) продукта со стадии А кипятят с обратным холодильником в смеси из 3 мл ледяной уксусной кислоты, 0,2 мл воды и 0,05 мл концентрированной серной кислоты в течение часа. Смесь выливают в воду, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола.
Выход: 153 мг (46% от теории) 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метокси-пропин-1-ил)-4-оксо- 3-хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 170 172oC.
1H-ЯМР (270 МГц, СDCl3): d 1,24 м (2Н), 1,4 м (2Н), 3,45 с (ОСН3), 4,35 м (1Н), 4,41 с (O-CH2-), 8,27 т (1Н), 8,87 с (1Н) части/милл.
Нижеследующие примеры поясняют получение производных хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I)
Пример 27.
Figure 00000023

A) 2,32 г (8 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 60 мл ацетонитрила и 30 мл диметилформамида с 0,92 г (8 ммоль) 1,4-диаза-бицикло[2,2,2]октана и 1,2 г (12 ммоль) N-метилпиперазина в течение часа. Суспензию сгущают, остаток перемешивают с ацетонитрилом, отфильтровывают нерастворившиеся кристаллы и сушат.
Выход: 1,83 г (62% от теории) 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4- -оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 228 230oC (с разл.).
1H-ЯМР (d6 ДМФ): δ 4,95 части/милл. с (-C≡C-H).
Б) Аналогично получают с 2-метилпиперазином 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4- -оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
1H-ЯМР (d6-ДМСО): δ 5,03 части/милл. с (-C≡C-H).
Масс-спектр: м/е 369 (М+), 325 (M+-CO2, 300, 293, 269, 244, 44 (CO2).
Аналогично примеру 27 получают из продуктов по примерам 14, 7 и 9 соединения общей формулы:
Figure 00000024

Пример 28 (R=CH3).
1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-8-(- пропин-1-ил)-3-хинолинкарбоновая кислота.
Т.пл. 246 249oC (с разл.).
Пример 29.
1-циклопропил-6-фтор-8-(гексин-1-ил)-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пипераз- инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.
Т.пл. 206 208oC (с разл.).
Пример 30 (R=C(CH)3)3.
1-циклопропил-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил- -1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота.
Т.пл. 234 237oC (c разл.).
Пример 31.
Figure 00000025

Повторяют пример 1, используя цис-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. Получают 1-циклопропил-7-(цис-2,8-диазабицикло[4.3.9] нон-8-ил)-8-этинил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 225 227oC (с разл.).
1H-ЯМР (d6 ДМФ): δ 4,9 c (-C≡C-H).
Пример 32.
Figure 00000026

3,6 г (12 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты, 1,56 г (14 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и 2,75 г (18 ммоль) 3-(2,2-диметилпропилиденамино)пирролидина кипятят с обратным холодильником в смеси из 120 мл ацетонитрила и 60 мл диметилформамида в течение 1 часа. Раствор сгущают, остаток перемешивают с 100 мл воды (рН 7), осадок отфильтровывают, промывают водой и затем для полного отщепления защитной группы суспендируют в 50 мл воды и обрабатывают 1 час в ультразвуковой ванне. Затем фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 80oC.
Выход: 3,8 г (82% от теории) гидрата 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-- 4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 193 196oC (с разл.).
Пример 33.
Figure 00000027

A) Повторяют пример 27, используя 3-трет.-бутоксикарбониламино-3-метил-пирролидин. При этом получают 7-(3-трет.-бутоксикарбонил-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропи- л-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 244 - 246oC (с разл.).
1H-ЯМР (d6-ДМСО): δ 4,92 части/милл. с (-C≡C-H).
Б) 500 мг продукта со стадии А растворяют в 5 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, раствор сгущают в вакууме, остаток кристаллизуют путем трехкратного перемешивания с 1 мл этанола, соль отфильтровывают, промывают этанолом и сушат.
Выход: 270 г (52% от теории) триацетата 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 242 244oC (с разл.).
Пример 34.
Figure 00000028

Повторяют пример 27, используя 2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. При этом получают 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(2-окса-5,8-диазабицикло[- 4,3,0]нон-8-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 290oC (с разл.), спекается уже при 179oC.
1>H-ЯМР (d6 ДМСО): 5,0 части/милл. с (-C≡C-H).
Пример 35.
Figure 00000029

Повторяют пример 27, подвергая взаимодействию 2-оксо-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонан с продуктом по примеру 14 с получением 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(2-оксо-5,8-диазабицикло[4.3.0] нон- -8-ил)-3-хинолинкарбоновой кислоты с т.пл. 241 242oC (с разл.).
Пример 36.
Figure 00000030

А) 303 мг (1 ммоль) продукта по примеру 14, 240 мг 3-трет.- бутоксикарбониламино-3-метил-пирролидина и 134 мг (1,2 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2] октана нагревают с обратным холодильником в смеси из 6 мл ацетонитрила и 3 мл диметилформамида в течение 2 часов. Сгущают в вакууме, перемешивают с 30 мл воды и сушат при 80oC в вакууме.
Выход: 420 мг (87% от теории) 7-(3-трет.-бутилоксикарбониламино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопроп- ил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-ил)-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 195 196oC (с разл.).
1H-ЯМР (d6-ДМСО): δ 1,42 c (CH3 у пирролидина), 2,21 части/милл. с (CH3-C≡C-).
Б) 180 мг продукта со стадии А растворяют при 0oC в 1,6 мл трифторуксусной кислоты и раствор сгущают спустя 1,25 часа. Остаток хроматографически очищают (силикагель, дихлорметан/метанол/17% -ный водный аммиак 30:8:1). Выделяют 10 мг 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- -оксо-8-(пропин-1ил)-3-хинолинкарбоновой кислоты с т.пл. 209 210oC (с разл.).
Масс-спектр: м/е (M+), 309, 298, 267 (100%), 133, 70.
Пример 37.
Figure 00000031

Повторяют пример 27, превращая продукт по примеру 12 с N-метилпиперазином в 8-этинил-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперази- нил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 193 195oC (с разл.).
1H-ЯМР (СDCl3): 3,35 c (-C≡CH).
Пример 38.
Figure 00000032

Повторяют пример 27, используя 3-метил-3,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. Полученную сырую 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-3,8- диазабицикло[4,3,0] нон-8-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту очищают хроматографически (силикагель; дихлорметан/метан/20%-ный водный аммиак 2:4: 1).
1H-ЯМР (CDCl3): δ 4,15 c (-C≡C-H).
Пример 39.
Figure 00000033

Повторяют пример 27, используя 3-метил-3,7-диазабицикло[3.3.0]октан. Получают 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(7-метил-3,7- диазабицикло[3.3.0] окт-3-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 212 - 216oC (с разл.).
1H-ЯМР (d6-ДМФ): δ 4,95 c (-C≡C-H).
Пример 40.
Figure 00000034

Повторяют пример 27, используя 4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол. При этом получают 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метиламино-1,3,3а, 4,7, - 7агексагидроизоиндол-2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 128 - 133oC (с разл.).
1H-ЯМР (d6 ДМСО): δ 4,93 части/милл. с (-C≡C-H).
Пример 41.
Figure 00000035

164 мг (0,5 ммоль) продукта по примеру 18 обрабатывают аналогично примеру 27 1-метилпиперазином. Получают 120 мг 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-7-(4-мет- ил-1-пиперазинил)-4-оксо-хинолинкарбоновой кислоты с т.пл. 195 197oC (с разл.), перекристаллизованной из монометилового эфира гликоля.
1H-ЯМР (СDCl3): δ 5,36 м (
Figure 00000036
), 2,4 c (N-CH3), 2,0 т (С-CH3).
Пример 42.
Figure 00000037

Повторяют пример 27, используя 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. Получают 1-циклопропил-7-(2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро8- -(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 201 - 202oC (с разл.).
Пример 43.
Figure 00000038

Повторяют пример 27, используя
А. 1,4-диазабицикло[3.2.1]октан или
Б. 3-гидроксипирролидин или
В. 2-метилпиперазин.
Получают:
A. 1-циклопропил-7-(1,4-диазабицикло[3.2.1] окт-4-ил)-6-фтор-1,4-дигидро8- -(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Б. 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-гидрокси-1-пирролидинил)-8- (3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 190 - 198oC (c разл.).
В. 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-7-(3-мет- ил1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту.
Пример 44.
Figure 00000039

100 мг продукта по примеру 27 растворяют в 40 мл соляной кислоты и перемешивают 2 часа при 30oC. Получают суспензию, которую сгущают. Остаток перемешивают с небольшим количеством изопропанола. Осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом и сушат в вакууме при 90oC.
Выход: 0,1 г (83% от теории) гидрохлорида 8-(1-хлорвинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пипераз- инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
1H-ЯМР (d6-ДМСО): δ 6,0 части/милл. дд (
Figure 00000040
).
Пример 45.
Figure 00000041

А) 100 мг продукта по примеру 28 нагревают с 58 мл 4 н. соляной кислоты 5 часов при 60oC. Смесь сгущают, остаток перемешивают с диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при 70oC.
Выход: 90 мг гидрохлорида цис-транс-8-(1-хлор-1-пропенил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4- метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 236 237oC (с разл.).
Масс-спектр: м/е 419 (М+), 71, 58 (100%), 43, 36.
1H-ЯМР (d6-ДМСО): δ 6,12 кв и 6,35 кв (-C=CH-CH3; два сигнала для цис-транс-форм).
Б) Аналогично с соединением по примеру 29 получают гидрохлорид цис-транс-8-(1-хлор-1-гексенил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4- метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Масс-спектр: м/е 461 (М+), 425 (М-НСl), 71, 58 (100%), 43, 36.
Пример 46.
Figure 00000042
370 мг продукта по примеру 36А растворяют в 9 мл полуконцентрированной соляной кислоты и раствор сушат в глубоком вакууме.
Выход: 340 мг гидрохлорида цис-транс-7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-8-(1-хлор-1-пропенил)-1- циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
1H-ЯМР (d6 ДМСО): δ 6,19 кв и 6,36 кв (
Figure 00000043
; 2 сигнала для цис-транс-форм).
Пример 47.
Figure 00000044

10 мг продукта по примеру 37 нагревают в 4,5 мл 2,5 н. соляной кислоты 1 час при 60oC. Смесь сгущают и получают гидрохлорид 8-(1-хлорвинил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-7- (4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Масс-спектр: м/е 477 (М+), 442 (М+-Cl), 36 (100% HCl).
Пример 48.
Figure 00000045

291 мг (1 ммоль) продукта по примеру 2 в смеси из 20 мл ацетонитрила и 10 мл диметилформамида смешивают с (2,2 ммоль) 1,4-диазабицикло-[2.2.2]октана и 360 мг (2,3 ммоль) 3-(2,2-диметил-пропилиден-амино)-пирролидина и смесь кипятят с обратным холодильником 32 часа. Сгущают, перемешивают темный маслянистый остаток с 10 мл воды и отфильтровывают выпавшее темное вещество (103 мг), очищают хроматографией (силикагель; дихлорметан/метанол/17%-ный водный аммиак 30:8:1).
Выход: 58 мг (16% от теории) 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-8- винил-3-хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 179 182oC (с разл.).
Масс-спектр: м/е 358 ([M+H]+), 340 ([M+H-H2O]).
Пример 49.
Figure 00000046

145 мг (0,5 ммоль) продукта по примеру 2 в смеси из 10 мл ацетонитрила и 5 мл диметилформамида смешивают с 60 мг (0,54 ммоль) цис-2,8-диазабицикло-[4.3.0] нонана и полученную смесь кипятят 4 часа с обратным холодильником. Раствор сгущают, перемешивают с 5 мл воды и доводят разбавленной соляной кислотой рН до 7. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме при 90oC.
Выход: 120 мг (61% от теории) 1-циклопропил-7-(цис-2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-6-фтор-1,4-диги- дро-4-оксо-8-винил-3- хинолинкарбоновой кислоты.
Т.пл. 205 207oC (с разл.).
1H-ЯМР (CF3COOD): δ 5,05 д (1Н), 5,7 д (1Н) (группа сигналов для -СН= СН2).
Пример 50.
Figure 00000047

Повторяют пример 27, используя продукт по примеру 26. Получают 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-8- (3-метокси-пропин-1-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т.пл. 187 - 189oC.
1H-ЯМР (CDCl3): 8,95 c (1H), 8,0 д (1Н), 4,37 с (О-СН2), 4,35 м (1Н), 3,58 м (4Н), 3,43 с (О-СН3, 2,58 м (4Н), 2,38 с (N-CH3), 1,33 м (2Н), 1,02 части/милл. м (2Н).
Пример 51.
Figure 00000048

Повторяют пример 27, используя 3,7-диазабицикло[3.3.0] октан. После хроматографии продукта реакции на силикагеле смесью дихлорметана/метанола и 17% -ного аммиака (30: 8: 1) в качестве элюента получают 1-циклопропил-7-(3,7-диазабицикло-[3.3.0] окт-3-ил)-8-этинил-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту в виде застывшей пены.
1H-ЯМР (d6-ДМСО): δ 4,9 c (-C≡CH).
Пример 52.
Figure 00000049

5,4 г (18,7 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты в смеси 180 мл ацетонитрила и 90 мл диметилформамида подвергают взаимодействию с 2,16 г (19,3 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана и 3,2 г (24,4 ммоль) S,S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана путем нагрева с обратным холодильником в течение одного часа. Суспензию охлаждают при помощи льда, остаток отсасывают, перемешивают с 50 мл воды и сушат при 100oC в высоком вакууме. Выход: 5,3 г (72% теории) 1-циклопропил-7-(S,S-2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-8-этинил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 224 - 226oC (с разл.).
[α]D 38o (c 0,5; ДМФ).
Пример 53.
Figure 00000050

Повторяют пример 52 с той лишь разницей, что применяют 1R,6S-2-окса-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонан. При этом получают 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(1R, 6S-2-окса-5,8-диазаби- цикло-[4.3.0]нон-8-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 214 216oC (с разл.).
[α]D 67o (c 0,5; CHCl3).
Пример 54.
Figure 00000051

A.
Повторяют пример 52 с той лишь разницей, что применяют 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбонов- ую кислоту и реакцию осуществляют путем 30-часового нагрева с обратным холодильником. Получают 1-циклопропил-7-(S, S-2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-6-фтор-1,4-диги- дро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 188 - 190oC (с разл.).
Б.
1 г карбоновой кислоты со стадии А растворяют в 7 мл полуконцентрированной соляной кислоты, раствор фильтруют через стеклянное сито и сгущают. Вязкий остаток размешивают с этанолом и хлористым метиленом, получаемые кристаллы отсасывают и сушат. Получают 5,9 г (54% от теории) 1-циклопропил-7-(S, S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-6-фтор-1,4-диги- дро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбоновой кислоты в виде гидрохлорида.
Точка плавления: начиная с 170oC с разложением,
[α]D -97o (c 0,47, вода).
Пример 55.
Figure 00000052

290 мг (1 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно- вой кислоты в смеси 3 мл ацетонитрила и 1,5 мл диметилформамида подвергают взаимодействию с 130 мг (1,2 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2] октана и 165 мг 93,1%-ного (1,1 ммоль) 1-амино-8-азабицикло[4.3.0] нонана путем нагрева с обратным холодильником в течение одного часа. Реакционную смесь упаривают, остаток размешивают с водой, осадок отсасывают, сушат и перекристаллизовывают из монометилового эфира гликоля. Получают 250 мг (61% от теории) 7-(1-амино-8-азабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с точкой плавления 196 - 198oC (с разл.).
Пример 56.
Figure 00000053

Повторяют пример 55 с той лишь разницей, что применяют 2-амино-8-азабицикло[4.3.0] нонан. При этом получают 7-(2-амино-8-азабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с точкой плавления 186 - 189oC (с разл.).
Соединения по изобретению, которые относятся к категории малотоксичных веществ, обладают широким спектром действия против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в частности против энтеробактерий; прежде всего также против тех, которые резистентны к различным антибиотикам, например пенициллину, цефалоспорину, аминогликозиду, сульфамиду, тетрациклину.
Эти ценные свойства делают возможным их применение в медицине, а также в качестве консервантов неорганических и органических материалов, особенно органических материалов всех видов, например полимеров, смазочных средств, красок, волокон, кожи, бумаги и дерева, продуктов и воды.
Соединения согласно изобретению активны по отношению к очень широкому спектру микроорганизмов. С их помощью борются с грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, а также препятствуют вызываемым этими возбудителями заболеваниям или лечат их.
Соединения по изобретению отличаются сильной активностью по отношению к находящимся в состоянии покоя и резистентным микроорганизмам. На покоящиеся бактерии, т.е. на те, которые не проявляют заметного роста, соединения действуют при концентрации, значительно ниже половины концентрации известных соединений. Это относится не только к вводимым количествам, но также и к скорости умерщвления. Такие результаты наблюдаются для грамположительных и грамотрицательных бактерий, в частности для Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis и Escherichia coli.
Соединения по изобретению проявляют неожиданное повышение активности также против бактерий, которые являются менее восприимчивыми к сравнительным средствам, в частности против резистентных Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Enterococcus faecalis.
Вследствие высокой активности против бактерий и бактериоподобных микроорганизмов соединения согласно изобретению хорошо подходят для профилактики и химиотерапии местных и системных инфекций в медицине и ветеринарии.
Cоединения годятся далее для борьбы против протозооноза и гельминтоза.
Предложенные соединения могут применяться в различных фармацевтических формах. Особенно предпочтительными являются таблетки, драже, капсулы, пилюли, гранулы, суппозитории, растворы, суспензии и эмульсии, пасты, мази, гели, кремы, лосьоны, пудра и спрей.
Минимальная концентрация торможения (МКТ) определялась методом последовательного разбавления на агаре. Для каждого испытуемого вещества приготовляли ряд агаровых пластин, которые при двойном разбавлении имели уменьшающуюся концентрацию вещества. Агаровые пластины размещались в инокуляционном аппарате типа Денлей и их прививали выращенными в течение ночи культурами возбудителей, которые были разбавлены настолько, чтобы каждая точка прививки содержала около 104 образующих колонию частиц. Привитые агаровые пластины инкубировали при 37oC и определяли рост зародышей спустя приблизительно 20 часов. Значение МКТ (г/мл) указывает самую низкую концентрацию активного вещества, при которой не наблюдается невооруженным глазом никакого роста.
В нижеследующей таблице приведены значения МКТ соединений по изобретению в сравнении с вышеуказанным торговым продуктом ципрофлоксацином.

Claims (17)

1. Производные хинолонкарбоновой кислоты общей формулы I
Figure 00000054

где R C3 C6- циклоалкил, незамещенный или замещенный галоидом или алкилом с 1 3 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный или одно-, дву- или трехкратно замещенный галоидом;
X группы
Figure 00000055
-C ≡ C-R3
или -CH2 CH CH2, где
R1 водород, C1 C3-алкил, C1 - C3-алкокси, алкоксиметил с 1 3 атомами в алкильной части;
R2 водород или галоид;
R3 водород, галоид, низший алкил, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, C1 C3-алкокси, алкоксиметил с 1 3 атомами углерода в алкоксильной части, незамещенные или одно-, дву- или трехкратно замещенные галоидом или триметилсилил;
Y остаток формулы
Figure 00000056

Figure 00000057

Figure 00000058

Figure 00000059

Figure 00000060

Figure 00000061

где R4 водород, линейный или разветвленный C1 - C4-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом или метоксигруппой, циклопропил, C1 C4-оксоалкил, С1 C3-ацил;
R5 водород, метил, фенил, тиенил, пиридил;
R6 водород или метил;
R7 водород или метил;
R8 водород или метил;
R9 водород, метил или группа
Figure 00000062

где R7 и R8 имеют указанные значения;
R1 0 водород, метил, амино, алкил- или диалкиламиногруппа с 1 или 2 атомами углерода в каждой алкильной части, незамещенная или замещенная гидроксилом, аминометил, аминоэтил, алкил- или диалкиламинометил с 1 или 2 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный гидроксигруппой;
R1 1 водород, гидроксил, метокси, метилтио, галоген, метил, гидроксиметил;
R1 2 водород или метил;
R1 3 водород, метил или этил;
R1 4 водород, метил или этил;
R1 5 водород, метил или этил;
R1 6 группа формулы
Figure 00000063

где R1 4 и R1 5 имеют указанные значения;
R1 7 водород, C1 C3-алкил, алкоксикарбонил с 1 4 атомами углерода в алкоксильной части или C1 C3-ацил, незамещенные или замещенные гидроксилом;
R1 8 водород, гидроксил, группа формулы
Figure 00000064

где R1 7 имеет указанное значение, а R1 9 - водород, метил или гидроксиметил;
Figure 00000065

где R1 7 и R1 9 имеют указанные значения;
A CH2, O или простая связь;
n 1 или 2,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
2. Производные хинолонкарбоновой кислоты по п.1, где R C3 - C5-циклоалкил или фенил, незамещенный или одно- или двухкратно замещенный галоидом; X группы
Figure 00000066
-C C R3 или -CH2 CH CH2,
где R1 водород, С1- C2-алкил, метокси или метоксиметил;
R2 водород;
R3 водород, низший алкил, незамещенный или одно- до трехкратно замещенный фтором, C2 C3-алкенил, метокси или триметилсилил;
Y остаток формулы
Figure 00000067

Figure 00000068

Figure 00000069

Figure 00000070

где R4 водород, линейный или разветвленный C1 - C3-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом, C1 - C4-оксоалкил;
R5 водород, метил или фенил;
R6 водород или метил;
R7 водород или метил;
R9 водород, метил или группа -CH2 NH2-;
R1 0 водород, метил, амино, диметиламино, аминометил, метиламинометил или этиламинометил, метиламино;
R1 1 водород, гидроксил, метокси, фтор, метил или гидроксиметил;
R1 3 водород или метил;
R1 4 водород или метил;
R1 5 водород или метил;
R1 6 группа
Figure 00000071

где R1 4 и R1 5 имеют указанные значения;
R1 7 водород, метил или этил;
R1 8 группа формулы
Figure 00000072

где R1 7 имеет указанное значение, а R1 9 - водород или метил;
A CH2, O, или прямая связь;
n 1 или 2,
смесь их изомеров или отдельные изомеры их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
3. Производные хинолонкарбоновой кислоты по п.1,
где R циклопропил или фенил, незамещенные или одно- или двухкратно замещенный фтором;
X группы
-CH CH2 и -C ≡ C-R3,
где R3 водород, C1 C4-алкил, C2 - C3-алкенил или триметилсилил;
Y остаток формулы
Figure 00000073

Figure 00000074

Figure 00000075

Figure 00000076

где R4 водород, метил, этил, незамещенный или замещенный гидроксилом;
R5 водород или метил;
R6 водород или метил;
R7 водород или метил;
R9 водород или группа
Figure 00000077

R1 0 водород, метил, амино, метиламино, аминометил, этиламинометил;
R1 1 водород, гидроксил или метокси;
R1 3 водород или метил;
R1 4 водород или метил;
R1 5 водород или метил;
R1 6 группа формулы
Figure 00000078

где R1 4 и R1 5 имеют указанные значения;
R1 7 водород или метил;
R1 8 группа формулы
Figure 00000079

где R1 7 имеет указанное значение, а R1 9 - водород или метил;
A CH2, O или простая связь;
n 1,
смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли.
4. Производные хинолонкарбоновой кислоты общей формулы II
Figure 00000080

где R и X имеют указанные в пп.1 3 значения;
X1 галоген, в частности фтор или хлор,
в качестве сырья для получения производных хинолонкарбоновой кислоты общей формулы I по пп.1 3.
5. Способ получения производных хинолонкарбоновой кислоты общей формулы I
Figure 00000081

где R С3 C6-циклоалкил, незамещенный или замещенный галоидом или С1 C3-алкилом, фенил, незамещенный или замещенный или одно-, дву- или трехкратно замещенный галоидом;
X группы
Figure 00000082

где R1 водород, С1 C3- алкил, C1 - C3- алкокси, алкоксиметил с 1 3 атомами в алкильной части;
R2 водород или галоид;
R3 водород, галоид, низший алкил, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, C1 C3-алкокси, алкоксиметил с 1 3 атомами углерода в алкоксильной части, незамещенные или одно-, дву- или трехкратно замещенные галоидом или триметилсилил;
Y остаток формулы
Figure 00000083

Figure 00000084

Figure 00000085

Figure 00000086

Figure 00000087

Figure 00000088

где R4 водород, линейный или разветвленный C1 - C4-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом или метоксигруппой, циклопропил, C1 C4-оксоалкил, C1 C3-ацил;
R5 водород, метил, фенил, тиенил, пиридил;
R6 водород или метил;
R7 водород или метил;
R8 водород или метил;
R9 водород, метил или группа
Figure 00000089

где R7 и R8 имеют указанные значения;
R1 0 водород, метил, амино, алкил- или диалкиламиногруппа с 1 или 2 атомами углерода в каждой алкильной части, незамещенная или замещенная гидроксилом, аминометил, аминоэтил, алкил- или диалкиламинометил с 1 или 2 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный гидроксигруппой;
R1 1 водород, гидроксил, метокси, метилтио, галоген, метил, гидроксиметил;
R1 2 водород или метил;
R1 3 водород, метил или этил;
R1 4 водород, метил или этил;
R1 5 водород, метил или этил;
R1 6 группа формулы
Figure 00000090

где R1 4 и R1 5 имеют указанные значения;
R1 7 водород, C1 C3-алкил, алкоксикарбонил с 1 4 атомами углерода в алкоксильной части или C1 C3-ацил, незамещенные или замещенные гидроксилом;
R1 8 водород, гидроксил, группа формулы
Figure 00000091

где R1 7 имеет указанное значение, а R1 9 - водород, метил или гидроксиметил;
группа формулы
Figure 00000092

где R1 7 и R1 8 имеют указанные значения;
A CH2, O или простая связь;
n 1 или 2,
отличающийся тем, что соединение общей формулы (II)
Figure 00000093

где R и X имеют указанные значения, а X1- галоген, в частности фтор или хлор,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
Y H,
где Y имеет указанное значение,
в случае необходимости, в присутствии связывающего кислоту средства и целевой продукт выделяют в свободном виде, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или фармакологически приемлемого гидрата или соли.
6. 8-бром-1-(2,4-дифторфенил)- 6,7-дифтор-1,4- дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.
7. 8-бром-1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолоинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.
8. 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор- 1,4-дигидро-7-(4-метил-1- пиперазинил)-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.
9. 1-циклопропил-7-(цис-2,8-диазабицикло[4.3.0] нон-8-ил)-8-этинил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.
10. 7-(3-амино-1-пирролидинил) -1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.
11. Трифторацетат 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил) -1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
12. 1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен1-инил)-7-(4-метил-1-пиперазинил)- 4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.
13. 1-циклопропил-8-этинил-6- фтор-1,4-дигидро-7-(2-окса-5,8-диазабицикло [4.0.3] нон-8-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.
14. 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7- (7-метил-3,7-диазабицикло [3.3.0] окт-3-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.
15. 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7- (4-метил-1,3,3а, 5,7,7а-гексагидроизоиндол-2-ил)-4-оксо-3- хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина.
16. 1-циклопропил-7-(цис-2,8-диазабицикло [4.3.0]-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбоновая кислота, ее фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных металлов, серебра и гуанидина.
17. Производные хинолонкарбоновой кислоты по пп.1 3 и 6 16, обладающие антибактериальной активностью.
SU925052410A 1991-07-19 1992-07-17 Производные хинолонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли, способ их получения RU2077533C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4123918.0 1991-07-19
DE4123918A DE4123918A1 (de) 1991-07-19 1991-07-19 8-vinyl- und 8-ethinyl-chinoloncarbonsaeuren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2077533C1 true RU2077533C1 (ru) 1997-04-20

Family

ID=6436512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925052410A RU2077533C1 (ru) 1991-07-19 1992-07-17 Производные хинолонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли, способ их получения

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0523512B1 (ru)
JP (1) JP3174405B2 (ru)
KR (1) KR100240608B1 (ru)
AT (1) ATE147733T1 (ru)
AU (1) AU658901B2 (ru)
CA (1) CA2073993A1 (ru)
CZ (1) CZ282037B6 (ru)
DE (2) DE4123918A1 (ru)
DK (1) DK0523512T3 (ru)
ES (1) ES2097835T3 (ru)
FI (1) FI103043B (ru)
GR (1) GR3022305T3 (ru)
HU (1) HU219910B (ru)
IE (1) IE80557B1 (ru)
IL (1) IL102520A (ru)
MX (1) MX9204110A (ru)
NO (1) NO302886B1 (ru)
PL (1) PL171910B1 (ru)
RU (1) RU2077533C1 (ru)
SK (1) SK279221B6 (ru)
TW (1) TW201309B (ru)
ZA (1) ZA925351B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2757741C1 (ru) * 2021-03-01 2021-10-21 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Производное ципрофлоксацина, обладающее антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4230804A1 (de) * 1992-09-15 1994-03-17 Bayer Ag 7-Isoindolinyl-chinolon- und -naphthyridon-Derivate
DE4303657A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
DE4418510A1 (de) * 1994-05-27 1995-11-30 Bayer Ag 1,9-überbrückte Thiazolol[3,4-a]chinolinderivate
DE4425659A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Neue N1-diverse 6-Fluor-8-difluormethoxy substituierte Chinoloncarbonsäuren
DE4427530A1 (de) * 1994-08-04 1996-02-08 Bayer Ag Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäure-Derivate
PT897919E (pt) 1996-04-19 2004-11-30 Wakunaga Pharma Co Ltd Novos derivados do acido piridonacarboxilico ou seus sais e agentes anti-bacterianos contendo-os como ingrediente activo
AU1040597A (en) * 1996-12-04 1998-06-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminomethylpyrrolidine derivatives
WO1999014214A1 (en) 1997-09-15 1999-03-25 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
EP1666477B1 (en) 2003-09-10 2013-07-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-(4-substituted 3- cyclopropylaminomethyl-1- pyrrolidinyl) q uinolonecarboxylic acid derivative
US7563805B2 (en) * 2005-05-19 2009-07-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative
US7842818B2 (en) * 2005-09-28 2010-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Process for preparation of tetrasubstituted 5-azaspiro[2.4]- heptane derivatives and optically active intermediates thereof
MX2008012488A (es) 2006-03-28 2008-10-10 Procter & Gamble Un proceso de acoplamiento para preparar intermedios de quinolona.
SMP200800058B (it) 2006-03-28 2009-09-07 Procter & Gamble Sali e polimorfi malati di un acido (3s, 5s) -7- [3-ammino-5-metilpiperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metossi-4-osso-3-chinolincarbossilico
WO2008143343A1 (ja) 2007-05-24 2008-11-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
MX2020011873A (es) * 2018-05-09 2021-01-20 Bayer Animal Health Gmbh Nuevos derivados de quinolina.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4123536A (en) * 1977-12-14 1978-10-31 Warner-Lambert Company Dialkyl ({[3-(alkoxycarbonyl)-1,4-dihydro-4-oxo-8-quinolinyl]amino}methylene)propanedioates
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS62215572A (ja) * 1986-03-17 1987-09-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US5047538A (en) * 1990-04-12 1991-09-10 Warner-Lambert Company Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейский патент N 0230881, кл. A 61 K 31/495, 1987. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2757741C1 (ru) * 2021-03-01 2021-10-21 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук (ИХБФМ СО РАН) Производное ципрофлоксацина, обладающее антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов

Also Published As

Publication number Publication date
PL295331A1 (en) 1993-07-12
DE59207880D1 (de) 1997-02-27
IE922348A1 (en) 1993-01-27
FI923268A0 (fi) 1992-07-16
EP0523512A1 (de) 1993-01-20
HU9202349D0 (en) 1992-10-28
HUT61741A (en) 1993-03-01
NO922639L (no) 1993-01-20
CZ219192A3 (en) 1993-02-17
ES2097835T3 (es) 1997-04-16
AU658901B2 (en) 1995-05-04
JP3174405B2 (ja) 2001-06-11
NO302886B1 (no) 1998-05-04
KR930002320A (ko) 1993-02-22
CA2073993A1 (en) 1993-01-20
CZ282037B6 (cs) 1997-04-16
NO922639D0 (no) 1992-07-03
MX9204110A (es) 1993-08-01
FI103043B1 (fi) 1999-04-15
HU219910B (hu) 2001-09-28
AU1966392A (en) 1993-01-21
EP0523512B1 (de) 1997-01-15
JPH05262738A (ja) 1993-10-12
KR100240608B1 (ko) 2000-03-02
ZA925351B (en) 1993-04-28
IL102520A (en) 1997-07-13
IL102520A0 (en) 1993-01-14
DE4123918A1 (de) 1993-01-21
TW201309B (ru) 1993-03-01
SK219192A3 (en) 1998-08-05
ATE147733T1 (de) 1997-02-15
SK279221B6 (sk) 1998-08-05
FI103043B (fi) 1999-04-15
IE80557B1 (en) 1998-09-23
GR3022305T3 (en) 1997-04-30
FI923268A (fi) 1993-01-20
DK0523512T3 (da) 1997-06-30
PL171910B1 (pl) 1997-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2077533C1 (ru) Производные хинолонкарбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли, способ их получения
RU2114832C1 (ru) Производные хинолон- и нафтиридон-карбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их соли
RU2056411C1 (ru) Производные хинолон- или нафтиридонкарбоновой кислоты или их гидраты, или соли, способ их получения и антимикробная композиция
HU222348B1 (hu) 7-Izoindolinil-kinolon- és naftiridonszármazékok, előállításukra szolgáló eljárások, köztitermékek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5468742A (en) 8-vinyl- and 9-ethinyl-quinolone-carboxylic acids
US4840954A (en) 6,7-disubstituted 1-cycloproply-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids
AU689189B2 (en) 5-vinyl- and 5-ethinyl-quinolone- carboxylic acids
US5545642A (en) Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthridonecarboxylic acid
JPH06192262A (ja) ７−（アミノメチル−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）キノロンカルボン酸および７−（アミノメチル−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ナフチリドンカルボン酸誘導体
NZ239717A (en) Fluorinated alkyl benzoic acids and esters and their preparation