KR100236852B1 - 플루오로 퀴놀린 유도체 - Google Patents
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Abstract
일반식 (1)
(식중, R1은 수소원자 또는 저급 알킬기를, R2는 수소원자, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 보호되어 있어도 좋은 아미노카르보닐기 또는 보호되어 있어도 좋은 카르복실기를, R5는 임의의 탄소원자로 치환될 수 있는 할로겐원자, 저급알킬기, 보호되어 있어도 좋은 수산기 또는 R2와 동일한 의미를 나타내고, R6은 저급 알킬기를, A는 CH2, 보호되어 있어도 좋은 질소원자 또는 산소원자를, n 및 m은 0 ∼ 4의 정수를 나타낸다. 단 n + m은 1 ∼ 4의 정수를 나타낸다)로 표시되는 플루오로퀴놀린 유도체 및 그의 염. 상기 일반식으로 표시되는 플루오로퀴놀린 유도체 및 그의 염은 그램 양성균 및 그램 음성균의 어느 것에도 뛰어난 항균 활성을 나타내고 경구적 또는 비경구적 투여에 의해서 높은 혈중농도가 얻어지고, 더우기 저독성이며 또한 광안정성이 높고, 광조사하에서의 세포독성이 낮은 안정성이 높은 화합물이기 때문에 항균제 등의 의약으로서 극히 유용하다.
Description
종래부터 퀴놀린계 항균제로서 노르플록사신, 에녹사신, 오플록사신 등이 널리 임상에서 사용되고 있다. 이것들의 화합물은 어느 것이나 경구적으로 투여되는 약제이지만, 생리적 조건하에서의 용해성이 부족하여 비경구적 투여에는 적당치는 않았다.
또 상기 이외의 퀴놀린계 항균제도 수많이 알려져(예컨대 일본국 특개소 59 - 67269 호 공보, 동 59 - 212474 호 공보, 동 60 - 214773 호 공보, 동 62 - 252772 호 공보, 동 63 - 198664 호 공보 등 참조) 있으나 비경구제로서는 적당치 않으며, 항균력 및 안정성의 점에서 쌍방을 만족시키는 것은 적고, 새로운 합성 항균제의 개발이 요망되고 있었다.
한편 퀴놀린계 항균제의 피부에 대한 영향이 중시되게 되었고, 특히 광분해 산물은 그 특성이 원체의 약 10배 이상으로 되는 데다가, 세포 살멸 작용도 강하여지기 때문에 (안티마이크로바이얼·에이젠츠·앤드·케모세라피 [Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36 (8) 1715 - 1719(1992)] 참조) 약제 개발시 광분해산물의 전신 독성도 중시할 필요가 대두되고 있다.
본 발명은 일반식 (1)
(식중, R1은 수소원자 또는 저급 알킬기를, R2는 수소원자, 보호될 수 있는 아미노기, 보호될 수 있는 아미노카르보닐기 또는 보호될 수 있는 카르복실기를, R5는 임의의 탄소원자에 치환될수있는 할로겐원자, 저급알킬기, 보호될 수 있는 수산기 또는 R2와 동일한 의미를 나타내고, R6은 저급 알킬기를 A는 CH2, 보호될 수 있는 질소원자 또는 산소원자를, n 및 m 은 0 ∼ 4 의 정수를 나타낸다.
단, n + m은 1 ∼ 4의 정수를 나타낸다)로 표시되는 신규한 플루오로 퀴놀린 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
일반식 (1) 으로 표시되는 화합물은 그램 양성균 및 그램 음성균의 어느 것에도 균형이 좋은 뛰어난 항균력 활성을 나타내고, 경구적 또는 비경구적 투여에 의해 높은 혈중 농도가 얻어지고 또 저독성 이며, 그리고 광안정성이 높고 공조사하에서의 세포독성이 낮은 안정성이 높은 약제이며, 항균제 등의 의약으로서 극히 유용한 화합물이다.
[발명의 개시]
이와같은 과제를 감안하여 본 발명자들은 뛰어난 항균제를 개발하고자 예의 연구를 거듭한 결과, 일반식 (1)으로 표시되는 화합물 및 그의 염이 상기한 목적을 달성할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명에 이르렀다.
일반식 (1) 중의 R2또는 R5의 정의로서, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 또는 보호되어 있어도 좋은 아미노카르보닐기의 보호기로서는 통상 이 분야에서 사용되는 것을 들수 있고 예컨대, 트리클로로에톡시카르보닐, 트리브로모에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p - 톨루엔술포닐, p - 니트로벤질옥시카르보닐, o - 브로모벤질옥시카르보닐, o - 니트로페닐술페닐, 아세틸, (모노 - , 디 - , 트리 - )클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 포르밀, t - 아밀옥시카르보닐, t - 부톡시카르보닐, p - 메톡시벤질옥시카르보닐, 3, 4 - 디메톡시벤질옥시카르보닐, 4 - (페닐아조) 벤질옥시카르보닐, 4 - (4 - 메톡시페닐아조)벤질옥시카르보닐, 피리딘 - 1 - 옥사이드 - 2 - 일 - 메톡시카르보닐, 2 - 푸릴옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 1, 1 - 디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 1 - 시클로프로필에톡시카르보닐, 프탈로일, 숙시닐, 1 - 아다만틸옥시카르보닐, 8 - 퀴놀릴옥시카르보닐 등의 탈리하기 쉬운 아실기를 들수 있고, 또 트리에틸, 2 - 니트로페닐티오 2, 4 - 디니트로페닐티오기, 2 - 히드록시벤질리덴, 2 - 히드록시 - 5 - 클로로벤질리덴, 2 - 히드록시 - 1 - 나프틸메틸렌, 3 - 히드록시 - 4 - 피리딜메틸렌, 1 - 메톡시카르보닐 - 2 - 프로필리덴, 1 - 에톡시카르보닐 - 2 - 프로필리덴, 3 - 에톡시카르보닐 - 2 - 부틸리덴, 1 - 아세틸 - 2 - 프로필리덴, 1 - 벤조일 - 2 - 프로필리덴, 1 - [N - (2 - 메톡시페닐) 카르바모일] - 2 - 프로필리덴, 1 - [N - (4 - 메톡시페닐) 카르바모일] - 2 - 프로필리덴, 2 - 에톡시카르보닐시클로헥실리덴, 2 - 에톡시카르보닐시클로펜틸리덴, 2 - 아세틸시클로헥실리덴, 3, 3 - 디메틸 - 5 - 옥소시클로헥실리덴 등의 탈리하기 쉬운 기 또는 (디 - , 트리 - ) 알킬실릴기, 더 나아가서는 메틸, 에틸 등의 저급 알킬기 등을 들수 있다.
또 보호되어 있어도 좋은 카르복실기로서는 통상의 카르복실기의 보호기로서 사용할 수 있는 기이면 좋고, 예컨대 메틸, 에틸, n - 프로필, i - 프로필, n - 부틸, t - 부틸, s - 부틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, p - 니트로벤질, p - 메톡시벤질, 벤조일메틸, 아세틸메틸, p - 니트로벤조일메틸, p - 브로모벤조일메틸, p - 메탄술포닐벤조일메틸, 프틸이미드메틸, 트리클로로에틸, 1, 1 - 디메틸 - 2 - 프로페닐, 1, 1 - 디메틸프로필, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 3 - 메틸 - 3 - 부티닐, 석신이미드메틸, 1 - 시클로프로필에틸, 메틸술페닐메틸, 페닐티오메틸, 디메틸아미노메틸, 퀴놀린 - 1 - 옥사이드 - 2 - 메틸, 피리딘 - 1 - 옥사이드 - 2 - 일 - 메틸, 비스(p - 메톡시페닐) 메틸 등의 기로 보호되어 있는 경우, 또는 사염화티탄과 같은 비금속 화합물로 보호되어 있는 경우 등을 들 수 있다.
일반식 (1)으로 표시되는 화합물의 염류로서는 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기 또는 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수가 있다. 아미노기 등의 염기성기에 있어서의 염으로서는 예컨대 염산 또는 황산 등의 광산과의 염, 옥살산, 포름산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르복실산과의 염, 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌 술폰산 등의 술폰산과의 염이, 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염으로서는 예컨대 나트륨 또는 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘 또는 마그네슘 등의 알칼리 토류금속과의 염, 암모늄염, 디벤질아민, N - 벤질 - β - 페네틸아민, 1 - 에페나민, N, N - 디벤질에틸렌디아민 등의 함질소유기염기와의 염 또는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N - 메틸피페리딘, N - 메틸모르폴린, 디에틸아민, 디시클로헥실아민 등의 염을 들 수가 있다.
본 발명에 있어서, 저급알킬기란, 탄소수 1∼6개까지의 알킬기를 나타내고, 바람직하기는 메틸기, 에틸기, n - 프로필기, i - 프로필기, n - 부틸기, i - 부틸기, s - 부틸기, t - 부틸기 등을 들 수 있다.
또 일반식 (1)으로 표시되는 화합물 및 그 염에 있어서, 이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 그것들의 모든 이성체를 포함한다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
일반식 (1)으로 표시되는 화합물 및 그의 염은 문헌 미기재의 신규 화합물이며 예컨대 하기의 방법으로 제조할수가 있다.
(식중, R1, R2, R5및 R6은 상기와 동일한 의미를 나타내고, R3및 R4는 동일 또는 상이하며 카르복실 보호기를, X는 할로겐원자를, X1및 X2는 동일 또는 상이하며 이탈기를 나타낸다.
B 는 - (CH2)p - , - (CH2)m - O - (CH2)n - 또는
(식중, R7은 수소 또는 아미노 보호기이다)를 나타내고, 여기서 P는 2 ∼ 5의 정수를, n 및 m은 0 ∼ 4까지의 정수를 나타낸다. 단 n + m 은 1 ∼ 4 의 정수로 한다).
상기 합성법에 있어서, 일반식 (2) 으로부터 일반식 (5) 을 얻는 공정은 미국특허 제 3590036호 공보에 기재된 방법에 준하여, 일반식 (2) 의 화합물에 일반식 (3)의 화합물 또는 그의 염을 반응시킴으로써 일반식 (4)의 화합물 또는 그의 염으로 유도하고, 이것을 통상의 방법에 의해, 탈보호 및 탈탄산 반응을 실시하고, 이어서 카르복실 보호기를 도입함으로써 수득할 수가 있다.
일반식 (3)의 화합물의 활성 메틸렌 및 일반식 (4)의 화합물의 활성 메틸렌의 염으로서는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염을 들 수 있다.
일반식 (5) 으로부터 일반식 (7) 을 얻는 공정은 일반식 (5) 의 화합물 또는 그의 염을 적당한 용매중, 염기의 존재하 또는 부재하에서, 일반식 (6)의 화합물 또는 그의 염을 반응시킴으로써 수득할 수가 있다.
일반식 (6) 중, X1및 X2의 이탈기로서는 예컨대 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐원자, 메탄술포닐옥시 등의 알칸 술포닐옥시기, 톨루엔 술포닐옥시 등의 아렌 술포닐옥시기 등을 들수 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 반응에 불활성한 용매이면, 특별히 한정되지 않으나 바람직하기는 메탄올, 에탄올, 2 - 프로판올 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, N, N - 디메틸포름아미드, N, N - 디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류, 물 등을 들 수 있고, 이것들의 용매를 2 종류 이상 혼합하여 사용하여도 좋다.
또 염기로서는 예컨대 수산화 알칼리, 탄산수소알칼리, 탄산알칼리 등의 무기염기, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 금속 수소화물, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등의 금속 알콕시드, 1, 8 - 디아자 비시클로 [5. 4. 0] 운데크 - 7 - 엔(DBU) 등의 유기염기를 들 수 있고, 그의 사용량은 일반식 (5)의 화합물 또는 그의 염에 대하여 등몰 이상, 바람직하기는 1 ∼ 5 배 몰이다.
일반식 (6)의 화합물 또는 그의 염의 사용량은 일반식 (5)의 화합물 또는 그의 염에 대하여 등몰 이상, 바람직하기는 1 ∼ 5 배 몰이다.
반응온도는 0℃ ∼ 사용되는 용매의 비점까지, 바람직하기는 20 ∼100℃ 에서, 통상 30분 ∼ 50시간, 바람직하기는 3 ∼ 20시간에서 실시된다.
또 일반식 (7)의 화합물 또는 그의 염은 탈보호한 후, 예컨대 탈탄산반응, 환원 반응 혹은 전이반응 등의 자체 공지의 반응을 시킴으로써 일반식 (1)의 화합물 또는 그의 염으로 유도할 수가 있다.
또한 일반식 (4), 일반식 (5) 및 일반식 (7)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 그 자체가 신규 화합물이며, 본 발명의 일부를 구성한다.
일반식 (1)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 이하에 식에 표시한 바와 같이 해서 수득할 수가 있다.
(식중, R1, R2, R4, R5, R6, A, m 및 n은 상기와 동일한 의미를 나타낸다) .
일반식 (5)로부터 일반식 (8)을 얻는 공정은 일반식 (5)의 화합물 또는 그의 염을 케미세·베리히데 (Chem. Ber. ) 99권, 제 2407 면 (1966년) 기재의 방법으로 수득할 수가 있다.
일반식 (8) 의 화합물 또는 그의 염은 염기의 존재하에 예컨대 요오드화 트리메틸술폭소늄을 반응시킴으로써 일반식 (9)의 화합물 또는 그의 염을 수득할 수가 있다.
여기서 사용되는 염기로서는 예컨대 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 금속 수소화물을 들수가 있다.
일반식 (9)의 화합물 또는 그의 염은 탈보호 및 탈탄산반응, 환원반응 혹은 전이 반응 등에 의해 일반식 (1) 의 화합물 또는 그의 염으로 유도할 수가 있다.
또 일반식 (8)으로부터 일반식 (9)을 얻는 공정은 시몬스 - 스미드 (Simmons - Smith) 반응이나 1, 3 - 쌍극자 부가반응을 이용하여 얻을 수도 있다.
여기서 사용되는 용매로서는 예컨대 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류 등을 들수가 있다.
일반식 (8) 및 일반식 (9) 으로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 그 자체가 신규 화합물이며, 본 발명의 일부를 구성한다. 또 일반식 (1) 으로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 하기와 같이 해서 수득할 수도 있다.
(식중, R1, R2, R4, R5, R6, A, B, X1, X2, m 및 n은 상기와 동일한 의미를 나타낸다).
일반식 (11)의 화합물 또는 그의 염은 화합물 (5)로부터 화합물 (7) 을 수득하는 방법과 동일하게 해서, 일반식 (10) 의 화합물로부터 유도할 수가 있다.
일반식 (11)의 화합물 또는 그의 염은 예컨대 안·게반테·헤미·인터내셔날 · 에디션 ·인 잉글리셔 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. ) 제 18 권 제 72 면 (1979년) 및 특공소 62 - 37006호 공보에 기재된 방법에 준하여 일반식 (1) 의 화합물 또는 그의 염으로 유도할 수가 있다.
이와같이 해서 수득된 일반식 (1)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 상법에 의해 단리, 정제할 수가 있다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 통상 제제화에 사용되는 담체를 적의 사용하고, 상법에 따라서 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 좌제, 연고제, 주사제 등으로 조제하면 좋다. 또 투여방법, 투여량 및 투여회수는 환자의 증상에 따라 적의 선택할 수가 있으나 통상 성인에 대해서는 경구 또는 비경구(예컨대, 주사, 점안, 직장부위에 대한 투여 등) 적 투여에 의해 0. 1 ∼ 100 mg/kg/일을 1 ∼ 수회로 분할하여 투여하면 좋다.
[실시예]
다음에 실시예를 표시하여 본발명을 더 상세히 설명하겠으나 본 발명은 이것들로 하등 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
1 - 시클로프로필 - 7 - 디페닐메톡시카르보닐메틸 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1,4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르의 합성
수소화 나트륨 30.7 g 을 N, N - 디메틸포름아미드 1.81 에 현탁시켜, 빙냉하, 말론산디 - t - 부틸에스테르 261 g을 2시간을 요하여 적가한다. 적가 종료 후 1 - 시클로프로필 - 6, 7 - 디플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀론카르복실산에틸에스테르 100 g 을 가하여 50 ∼ 60℃에서 3시간 교반한 후, 실온에서 12.5시간 교반하고, 다시 50 ∼ 60℃에서 11시간 교반한 후, 실온에서 14시간 교반한다. 이어서 빙냉하 진한 염산을 가하고 pH 1로 조정한다. 에틸아세테이트 및 물을 가한후, 유기층을 분취하고, 물 및 포화탄산수소나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하고 수득된 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 석출된 고체를 여취(濾取)한다. 수득된 고체에 염화메틸렌 500 ml 및 트리플루오로아세트산 500 ml 을 가하고 실온에서 66시간 교반한다. 감압하에 용매를 제거하고 수득된 잔류물에 디에틸 에테르를 가하여 석출한 고체를 여취한다. 수득된 고체에 염화메틸렌 700 ml 및 메탄올 300 ml을 가하여 현탁시키고 실온에서 디페닐디아조메탄 - 디클로로메탄 용액을 색이 소실되어 없어질때 까지 적가한다. 이어서, 과량의 디페닐디아조메탄을 아세트산으로 분해한 후, 감압하에 용매를 제거한다. 수득된 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 석출된 고체를 여취하면 1 - 시클로프로필 - 7 - 디페닐메톡시카르보닐메틸 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산 에틸에스테르 96.7 g (수율 59.0 %) 을 수득한다.
NMR (CDCl3) δ: 0.77 ∼ 1.20 (4H, m), 1.35 (3H, t, J =7Hz), 3.54(3H, s), 3.62 ∼ 4.06 (3H, m), 430(2H, q, J = 7Hz), 6.77 (1H, s), 7.05 (10H, s), 7.80 (1H, d, J=9Hz), 8.55 (1H, s).
Ms m / e 529 (M+)
[실시예 2]
1 - 시클로프로필 - 7 - (1 - 디페닐메톡시카르보닐비닐) - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르의 합성
1 - 시클로프로필 - 7 - 디페닐메톡시카르보닐메틸 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1,4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르 2.64g을 디메틸술폭시드 20ml에 현탁시키고, 35% 포름알데히드 수용액 0.85g 및 탄산수소나트륨 21mg을 가하여 50℃에서 1.5시간 교반한다. 반응액에 에틸아세테이트 100ml 및 물 50ml을 가한 후, 유기층을 분취한다. 분취한 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하여 수득된 잔류물을 염화 메틸렌 25ml에 용해시킨다. 빙냉하 메탄술포닐클로리드 0.57g을 가하고 이어서 트리에틸아민 1.0g을 천천히 적가한 후, 실온에서 3시간 교반한다. 반응액에 물 20ml을 가하여 2N - 염산으로 pH 1로 조정한다. 유기층을 분취하고 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하고 수득된 유상물에 에탄올을 가하여 결정화 시키고, 여취하면, 1 - 시클로프로필 - 7 - (1 - 디페닐메톡시카르보닐비닐) - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1,4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르 1.98g(수율 73.1%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) δ: 0.78 ∼ 1.20 (4H, m), 1.37 (3H, t, J = 7 Hz), 3.55 (3H, s), 3.60 ∼ 4.00 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7 Hz), 6.02 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.20 (10H, s), 7.89 (1H, d, J = 9 Hz), 8.52 (1H, s).
Ms m / e 541 (M+)
[실시예 3]
1 - 시클로프로필 - 7 - (1 - 디페닐메톡시카르보닐시클로프로필) - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르의 합성
60 % 수소화나트륨 160 mg 을 N, N - 디메틸포름아미드 18 ml 에 현탁시키고, 빙냉하, 요오드화트리메틸술폭소늄 877 mg을 가하고 실온에서 40 분간 교반한 후, 1 - 시클로프로필 - 7 - (1 - 디페닐메톡시카르보닐비닐) - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린 카르복실산 에틸에스테르 1.80 g 을 가하고 50℃ 에서 3 시간 교반한다. 반응액에 에틸아세테이트 30 ml 및 물 15 ml을 가하고 2N - 염산으로 pH 1 로 조정한다. 유기층을 분취하고 물 및 포화식염수로 순차적으로 세정한 후, 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 용매를 제거하고 수득된 잔류물에 에틸아세테이트 - n - 헥산을 가하여 결정화시키고, 여취하면 1 - 시클로프로필 - 7 - (1 - 디페닐메톡시카르보닐시클로프로필) - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르 497 mg (수율 26.9 %) 을 수득한다.
NMR (CDCl3) δ : 0.80 ∼ 2.00 (8H, m), 1.35 (3H, t, J =7Hz), 3.52 (3H, s), 3.60 ∼ 4.05 (1H, m), 4.30 (2H, q, J = 7Hz), 6.82 (1H, s), 7.10(10H, s), 7.82(1H, d, J=10Hz), 8.50(1H, s).
Ms m / e 555 (M+)
[실시예 4]
1 - 시클로프로필 - 7 - (1 - 디페닐메톡시카르보닐시클로펜틸) - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르의 합성
1 - 시클로프로필 - 7 - 디페닐메톡시카르보닐메틸 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르 10 g 을 N, N - 디메틸포름아미드 300 ml 에 용해시키고, 빙냉하 60 % 수소화나트륨 1.89 g 을 가하여, 45 분간 교반한다. 1, 4 - 디브로모부탄 5.43 g을 가하고 실온에서 20시간 교반한다. 2N - 염산으로 pH 5 로 조정한 후, 에틸아세테이트 100 ml, 디에틸에테르 100 ml 및 물 100 ml 을 가하고, 유기층을 분취한다. 물 및 포화탄산수소나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거한다. 수득된 결정성 물질에 디이소프로필에테르를 가하여 여취하고, 1 - 시클로프로필 - 7 - (1 - 디페닐메톡시카르보닐시클로펜틸) - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르 8.72 g (수율 79.1 %) 을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ: 0.35 ∼ 1.30(4H, m), 1.35(3H, t, J = 7 Hz), 1.55 ∼3.10 (8H, m), 3.32 (3H, s), 3.48 ∼ 3.82 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7Hz), 6.74 (1H, s), 7.15 (10H, s), 7.78 (1H, d, J =12Hz), 8.45(1H, s)
Ms m /e 583 (M+)
[실시예 5]
1 - 시클로프로필 - 7 - (1 - 디페닐메톡시카르보닐시클로헥실) - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르의 합성
실시예 4 와 동일하게 해서, 1 - 시클로프로필 - 7 - (1 - 디페닐메톡시카르보닐시클로헥실) - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르를 수득한다.
NMR (CDCl3) δ : 0.40 ∼ 1.00 (4H, m), 1.37 (3H, t, J = 7Hz), 1.33 ∼ 1.73 (6H, m), 2.08 ∼ 2.53 (4H, m), 3.36 (3H, s), 3.25 ∼ 3.79 (1H, m), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 6.78 (1H, s), 7.21 (10H, s), 7.75 (1H, d, J=14Hz), 8.47(1H, s)
Fab - Ms m / e 598 (M +H)+
[실시예 6]
1 - 시클로프로필 - 7 - {4 - (디페닐메톡시카르보닐) - 2, 3, 5, 6 - 테트라히드로피란 - 4 - 일} - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르의 합성
실시예 4 와 동일하게 1 - 시클로프로필 - 7 - {4 - (디페닐메톡시카르보닐) - 2, 3, 5, 6 - 테트라히드로피란 - 4 - 일} - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르를 수득한다.
NMR(CDCl3) δ : 0.57 ∼ 1.20(4H, m), 1.38 (3H, t, J = 7Hz), 2.25 ∼2.70 (4H, m), 3.47 (3H, s), 3.42 ∼ 3.89 (2H, m), 4.35 (2H, q, J = 7Hz), 6.91 (1H, s), 7.27(10H, s), 7.78(1H, d, J = 13Hz), 8.58(1H, s)
Fab - Ms m / e 600 (M + H)+
[실시예 7]
7 - (1 - 카르복시시클로펜틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르의 합성
1 - 시클로프로필 - 7 - (1 - 디페닐메톡시카르보닐시클로펜틸) - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르 8.72 g에, 아니솔 50 ml와 트리플루오로아세트산 50 ml을 가하고, 실온에서 63시간 교반한다. 감압하에서 반응액을 농축하고, 수득된 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 결정화시키고, 여취하면 7 - (1 - 카르복시시클로펜틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1,4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르 5.2 g(수율 66.1%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) δ : 0.55 ∼ 1.60 (4H, m), 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.63 ∼ 2.33 (4H, m), 2.35 ∼ 3.06 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.40 - 4.03(1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 12 Hz), 8.00 ∼ 8.86 (1H, m), 8.53 (1H, s)
Fab - Ms m / e 418(M + H)+
[실시예 8]
7 - (1 - 카르보닐시클로헥실) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르의 합성
실시예 7과 동일하게 하여 7 - (1 - 카르보닐시클로헥실) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르를 수득한다.
NMR (DMSO - d6) δ : 0.48 ∼ 1.06 (4H, m), 1.30 (3H, t, J = (6.82 Hz), 1.42 ∼ 1.64 (6H, m) , 2.04 ∼ 2.20 (4H, m), 3.62 (3H , s), 3.92 ∼ 4.02 (1H, m), 4.23(2H, q, J = 7.3 Hz), 7.21 (10H, s), 7.57(1H, d, J = 13.16 Hz), 8.56 (1H, s)
Ms m / e 431 (M+)
[실시예 9]
7 - (4 - 카르복시 - 2, 3, 5, 6 - 테트라히드로피란 - 4 - 일) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르의 합성
실시예 7 과 동일하게 하여 7 - (4 - 카르복시 - 2, 3, 5, 6 - 테트라히드로피란 - 4 - 일) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르를 수득한다.
NMR (DMSO - d6) δ : 0.62 ∼ 1.23 (4H, m), 1.31 (3H, t, J = 6.82 Hz), 2.15 ∼ 2.32 (4H, m), 3.65 (3H, s), 3.58 ∼ 3.90 (4H, m), 3.90 ∼ 4.13 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 6.82 Hz), 7.59 (1H, d, J =13.16Hz), 8.58 (1H, s)
Fab - Ms m / e 434 (M + H)+
[실시예 10]
7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로펜틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르의 합성
7 - (1 - 카르복시시클로펜틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르 4.0 g을 염화메틸렌 40 ml 에 용해시키고, 빙냉하, 디페닐포스포릴아지드 5.28 g과 트리에틸아민 1.94 g을 가하여 실온에서 14시간 교반한다. 2N - 염산으로 pH 7로 조정한 후, 유기층을 분취하며 물로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 제거한다.
수득된 잔류물에 t - 부탄올 50 ml을 가하고 3.5시간 환류시킨다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토 그래피 (용리액 ; 에틸아세테이트 : n - 헥산 = 1 : 1)로 정제하고, 7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로펜틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸 에스테르 2.3 g (수율 49.0 %) 을 수득한다.
NMR (CDCl3+ DMSO - d6) δ : 0.55 ∼ 1.40 (4H, m), 1,34 (9H, s), 1.42 (3H, t, J=7Hz), 1.62 ∼ 2.45 (8H, m), 3.73 ∼ 4.12 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 6.60 (1H, s), 7.67 (1H, d, J =12 Hz), 8.60 (1H, s)
Fab - Ms m / e 489 (M + H)+
[실시예 11]
7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로헥실) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르의 합성
실시예 10과 동일하게 해서 7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로헥실) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르를 수득한다.
NMR (CDCl3) δ : 0.62 ∼ 1.87 (10H, m), 1.30 (9H, s), 2.03 ∼ 2.85 (4H, m), 3.67 (3H, s), 3.80 ∼ 3.982 (1H, m), 4.32 (2H, d, J = 7 Hz), 5.25 ∼ 5.95 (1H, brs), 7.68 (1H, d, J =13 Hz), 8.67 (1H, s)
MS m / e 502 (M+)
[실시예 12]
7 - (4 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 2, 3, 5, 6 - 테트라히드로피란 - 4 - 일) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르의 합성
실시예 10 과 동일하게 하여 7 - (4 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 2, 3, 5, 6 - 테트라히드로피란 - 4 - 일) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르를 수득한다.
NMR (DMSO - d6) δ : 0.65 ∼ 1.67 (8H, m), 1.32 (9H, s), 2.35 ∼ 2.87 (4H, m), 3.60 ∼ 4.13 (1H, m), 3.78(3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7Hz), 5.67(1H, brs), 7.77 (1H, d, J = 14Hz), 8.65 (1H, s)
Ms m / e 504 (M+)
[실시예 13]
7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로펜틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산의 합성
7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로펜틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르 2.3 g 을 에탄올 40 ml 에 현탁하고 1N - 수산화나트륨 수용액 40 ml을 가하여 실온에서 15시간 교반한다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 염화메틸렌 및 2N - HCl을 가하여 산성으로 한 후, 유기층을 분취하고 물로 세정 한다. 무수황산 나트륨으로 건조시켜 감압하에서 용매를 제거하여 7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로펜틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산 2.2 g (수율 100 %) 을 수득하였다.
NMR (CDCl3) δ : 0.65 ∼ 1 45 (4H, m), 1.31 (9H, s), 1.50 ∼ 2.95 (8H, m), 3.70 ∼ 4.35 (1H, m), 3.82 (3H, s), 5.70 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 12Hz), 8.90(1H, s)
[실시예 14]
7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로헥실) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산의 합성
실시예 13 과 동일하게 하여 7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로헥실) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산을 수득한다.
NMR (CDCl3) δ : 0.62 ∼ 1.50 (4H, m), 1.35 (9H, s), 1.47 ∼ 1.92 (6H, m), 2.29 ∼ 2.86 (4H, m), 3.72 (3H, s), 3.87 ∼ 4.25 (1H, m), 5.22 ∼ 5.52 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J = 13Hz), 8.85 (1H, s), 10.62 ∼ 11.77(1H, brs)
Ms m / e 474(M+)
[실시예 15]
7 - (4 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 2, 3, 5, 6 - 테트라히드로피란 - 4 - 일) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산의 합성
실시예 13과 동일하게 하여 7 - (4 - t - 부톡시카르보닐아미노 - 2, 3, 5, 6 - 테트라히드로피란 - 4 - 일) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산을 수득한다.
NMR (CDCl3) δ : 0.65 ∼ 1.52 (4H, m), 1.37 (9H, s), 2.30 ∼ 2.87 (4H, m), 3.67 ∼ 4.27 (1H, m), 3.81 (3H, s), 7.87 (1H, d, J = 13 Hz), 8.89 (1H, s), 14.20 ∼ 14.67 (1H, brs)
MS m / e 476 (M+)
[실시예 16]
7 - (1 - 아미노시클로펜틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산·염산염의 합성
7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로펜틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린 카르복실산 2.2 g에 트리플루오로아세트산 50 ml을 가하고, 실온에서 4시간 교반한다. 감압하에서 반응액을 농축시키고, 메탄올 20 ml을 가하여 4N - 염산 - 디옥산 용액 10 ml을 가한 후 감압하에서 용매를 제거한다. 수득된 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 결정화시키고 여취하면 7 - (1 - 아미노시클로펜틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산·염산염 1.7 g(수율 100%)을 수득한다.
NMR (CDCl3) δ : 0.67 ∼ 1.50 (4H, m), 1.90 ∼ 2.12 (4H, m), 2.20 ∼ 2.90 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.12 ∼ 4.27 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 12.7 Hz), 8.98 (1H, s)
Fab - Ms m / e 361 (M + H)+
[실시예 17]
7 - (1 - 아미노시클로헥실) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산·염산염의 합성
실시예 16과 동일하게 하여 7 - (1 - 아미노시클로헥실) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산·염산염을 수득한다.
NMR (DMSO d6) δ : 0.64 ∼ 2.12 (10H, m), 2.45 ∼ 2.84 (4H, m), 3.84 3H, s), 4.12 ∼ 4.28 (1H, m), 7.82 (1H, d, J =13.16Hz), 8.84 (1H, s), 8.50 ∼ 8.92 (3H, brs)
MS m / e 374 (M+)
[실시예 18]
7 - (4 - 아미노 - 2, 3, 5, 6 - 테트라히드로피란 - 4 - 일) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산·염산염의 합성
실시예 16 과 동일하게 하여 7 - (4 - 아미노 - 2, 3, 5, 6 - 테트라히드로피란 - 4 - 일) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산 ·염산염을 수득한다.
NMR (DMSO - d6) δ : 0.68 ∼ 1.43 (4H, m), 2.16 ∼ 2.92 (4H, m), 3.18 ∼ 4.10 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.10 ∼ 4.28 (1H, m), 7.88 (1M, d, J = 12.67 Hz), 8.88 (1H, s), 8.82 ∼ 9.05 (3H, brs)
Fab - Ms m / e 377 (M + H)+
[실시예 19]
1 - 시클로프로필 - 7 - (1 - 디페닐메톡시카르보닐시클로부틸) - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르의 합성
실시예 4와 동일하게 해서, 1 - 시클로프로필 - 7 - (1 - 디페닐메톡시카르보닐시클로부틸) - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르를 수득한다.
MS : m / e 569 (M+)
[실시예 20]
7 - (1 - 카르복시시클로부틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르의 합성
실시예 7과 동일하게 하여 7 - (1-카르복시시클로부틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르를 수득한다.
MS : m / e 403 (M+)
[실시예 21]
7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로부틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르의 합성
실시예 10과 동일하게 해서 7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로부틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르를 수득한다.
NMR(CDCl3) δ : 0.72 ∼ 2.03(6H, m), 1.42 (9H, s), 2.34 ∼ 2.92 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.72 ∼ 4.06 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 11 Hz), 8.55 (1H, s), 9.34 (1H, brs)
MS : m / e 474(M+)
[실시예 22]
7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로부틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산의 합성
실시예 13과 동일하게 해서 7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로부틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산을 수득한다.
NMR(CDCl3- DMSO - d6) δ : 0.90 ∼ 1.23(4H, m), 1.34 (9H, s), 1.90 ∼ 1.98 (1H, m), 2.09 ∼ 2.38 (1H, m), 2.56 ∼ 2.74 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.10 ∼ 4.25 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 10.72 Hz), 8.87 (1H, s)
MS : m / e 446(M+)
[실시예 23]
7 - (1 - 아미노시클로부틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산·염산염의 합성
실시예 16과 동일하게 해서 7 - (1 - 아미노시클로부틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산·염산염을 수득한다.
NMR(DMSO - d6) δ : 0.96 ∼ 1.24(4H, m), 1.90 ∼ 2.06 (2H, m), 2.60 ∼ 3.02 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.14 ∼ 4.30 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 10.72 Hz), 8.85 (1H, s)
Fab - Ms m / e 347(M + H)+
[실시예 24]
7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로프로필) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르의 합성
실시예 3에서 수득된 1 - 시클로프로필 - 7 - (1 - 디페닐메톡시카르보닐시클로프로필) - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르 394 mg 에, 아니솔 2 ml와 트리플루오로아세트산 2 ml을 가하고 실온에서 1시간 교반한다. 감압하에서 반응액을 농축시키고 수득된 잔류물에 n - 헥산을 가하여 세정한 후, 디이소프로필에테르를 가하여 결정을 여취한다.
수득된 결정을 염화 메틸렌 5 ml에 용해시키고, 빙냉하, 디페닐포스포릴아지드 292 mg과 트리에틸아민 107 mg을 가하여 실온에서 15 시간 교반한다. 감압하에서 반응액을 농축시키고 수득된 잔류물에 에틸아세테이트 10 ml 및 2N - 염산 10 ml을 가하고 유기층을 분취하여 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 제거한다. 수득된 잔류물에 t - 부탄올 6 ml을 가하고 6시간 환류시킨다. 감압하에서 용매를 제거한 후, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (용해액 ; 염화 메틸렌 : 메탄올 = 100 : 3)로 정제하고, 에틸아세테이트 - n - 헥산으로 재결정하고 여취하면 7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노클로프로필) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르 50 mg (수율 15.3%)을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ : 0.72 ∼ 1.47(11H, m), 1.32 (9H, s), 3.70 ∼ 4.10 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7 Hz), 5.72 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 10 Hz), 8.51 (1H, s)
Fab - MS m / e 461(M + H)+
[실시예 25]
7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로프로필) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산산의 합성
실시예 13과 동일하게 해서 7 - (1 - t - 부톡시카르보닐아미노시클로프로필) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산을 수득한다.
NMR(CDCl3) δ : 0.85 ∼ 1.60(8H, m), 1.39 (9H, s), 3.90 ∼ 4.20 (1H, m), 4.06 (3H, s), 5.66 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 11 Hz), 8.88 (1H, s)
Fab - Ms m / e 433(M + H)+
[실시예 26]
7 - (1 - 아미노시클로프로필) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산·염산염의 합성
실시예 16과 동일하게 해서 7 - (1 - 아미노시클로프로필) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산 염산염을 수득한다.
NMR(CD3OD) δ : 0.96 ∼ 1.34 (4H, m), 1.50 ∼ 1.72 (4H, m), 4.08 (3H, s), 4.20 ∼ 4.34 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 10 Hz), 8.94 (1H, s)
MS m / e 332(M+)
[실시예 27]
1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 7 - (1 - 히드록시카르보닐시클로프로필) - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산의 합성
1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 7 - (1 - 히드록시카르보닐시클로프로필) - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산에틸에스테르 180 mg 을 에탄을 2 ml 에 현탁하고, 2N - NaOH 1 ml 을 가하여 실온에서 15시간 교반한다. 반응액에 2N - HCl을 가하고, 유기층을 분취하고 물, 포화식염수로 순차적으로 세정한다. 무수황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 제거하고 디이소프로필에테르를 가하여 결정화시키고 여취하면 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 7 - (1 - 히드록시카르보닐시클로프로필) - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린 카르복실산 144 mg (수율 86.2 %) 을 수득한다.
NMR (DMSO - d6) δ값 : 1.00 ∼ 1.40 (8H, m), 3.91 (3H, s), 4.14 ∼ 4.30 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.76 (1H, s)
Fab - Ms 362 (M + H)+
[실시예 28]
1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 7 - (4 - 히드록시카르보닐 - 2, 3, 5, 6 - 테트라히드로피란 - 4 - 일) - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산의 합성
실시예 13 과 동일하게 해서 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 7 - (4 - 히드록시카르보닐 - 2, 3, 5, 6 - 테트라히드로피란 - 4 - 일) - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산을 수득한다.
NMR (CDCl3) δ 값 : 0.56 ∼ 1.32 (6H, m), 2.15 ∼ 2.32 (4H, m), 3.68 (3H, s), 3.62 ∼3.88 (2H, m), 4.08 ∼ 4.25 (1H, m), 7.55(1H, d, J = 12.67 Hz), 8.82 (1H, s)
Ms m / e 405 (M+)
[실시예 29]
1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 7 - (1 - 히드록시카르보닐시클로헥실) - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산의 합성
실시예 13 과 동일하게 해서 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 7 - (1 - 히드록시카르보닐시클로헥실) - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산을 수득한다.
NMR (DMSO - d6) δ 값 : 0.58 ∼ 1.88 (10H, m), 2.04 ∼ 2.22 (4H, m), 3.65 (3H, s), 4.15 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 12.67 Hz), 8.81 (1H, s)
Ms m / e 403 (M+)
[실시예 30]
7 - (1 - 아미노카르보닐시클로헥실) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린 카르복실산의 합성
실시예 13과 동일하게 하여, 7 - (1 - 아미노카르보닐시클로헥실) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산을 수득한다.
NMR (DMSO - d6) δ 값 : 0.58 ∼ 1.60 (10H, m), 1.60 ∼ 1.88 (2H, m), 1.92 ∼ 2.13(2H, m), 3.38 ∼ 3.54 (1H, m), 3.69 (3H, s), 7.71 (1H, d, J = 12.67 Hz), 8.83 (1H, s)
Ms m / e 402 (M+)
[실시예 31]
7 - (4 - 아미노피페리딘 - 4 - 일) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산염산염의 합성
실기예 16과 동일하게 하여 7 - (4 - 아미노피페리딘 - 4 - 일) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산염산염을 수득한다.
NMR (CD3OD) δ값 : 0.65 ∼ 1.55 (4H, m), 2.75 ∼ 3.80 (8H, m), 3.91 (3H, s), 4.15 ∼ 4.30(1H, m), 7.98 ∼ 8.05 (1H, d, J = 14 Hz), 9.01 (1H, s)
Fab - Ms m / e 376 (M +H)+
[실시예 32]
1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 7 - (4 - 히드록시카르보닐피페리딘 - 4 - 일) - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산 메탄술폰산염의 합성
7 - (N - 벤질옥시카르보닐 - 4 - 디페닐메톡시카르보닐피페리딘 - 4 - 일) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린 카르복실산 400 mg에 아니솔 10 ml, 트리플루오로아세트산 10 ml 을 가하고 천천히 메탄술폰산 1.3 ml 을 가하여 실온에서 62시간 교반한다. 반응액에 에테르를 가하여 결정화시키고, 여취하면 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 7 - (4 - 히드록시카르보닐피페리딘 - 4 - 일) - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산메탄술폰산염 130 mg (수율 46 %) 을 수득한다.
NMR (CD3OD) δ 값 : 0.65 ∼ 1.50 (4H, m), 2.55 ∼ 3.60 (9H, m), 3.75 (3H, s), 4.15 ∼ 4.25(1H, m), 7.80 ∼ 7.90(1H, d, J = 13 Hz), 8.95 (1H, s)
Fab - Ms m / e 405(M + H)+
[실시예 33]
7 - 시클로펜틸 - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산의 합성
실시예 13 과 동일하게 해서, 7 - 시클로펜틸 - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산을 수득한다.
NMR (CD3OD) δ 값 : 0.95 ∼ 1.37 (4H, m), 1.52 (4H, brs), 1.65 ∼ 2.26 (4H, m), 3.53 ∼ 3.70 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.97 ∼ 4.08 (1H, m), 7.90(1H, d, J = 10Hz), 8.88(1H, s), 14.6 (1H, s)
Fab - Ms m / e 346 (M + H)+
[실시예 34]
1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 7 - (피페리딘 - 4 - 일) - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산메탄술폰산염의 합성
실시예 32 와 동일하게 하여 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 7 - (피페리딘 - 4 - 일) - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산 메탄술폰산염을 수득한다.
NMR (CD3OD) δ값 : 0.80 ∼ 1.35 (4H, m), 1.90 ∼ 3.77 (9H, m), 3.77 (3H, s), 4.12 ∼ 4.30 (1H, m), 7.89 (1H, brs), 8.88 (1H, s)
Fab - Ms m / e 361 (M + H)+
[실시예 35]
1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 7 - (3 - 히드록시 - 1 - 히드록시카르보닐시클로부틸) - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산의 합성
실시예13과 동일하게 하여 수득된 잔류물에 실시예16과 동일하게 함으로써 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 7 - (3 - 히드록시 - 1 - 히드록시카르보닐시클로부틸) - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산을 수득한다.
NMR (CD3OD + CDCl3) δ 값 : 0.83 ∼ 1.18 (4H, m), 1 18 ∼ 1.47 (4H, m), 3.35 (3H, s), 4.10 ∼ 4.22 (1H, m), 7.85 ∼ 8.03 (1H, m), 8.93 (1H, s)
Fab - Ms m / e 392 (M + H)+
[실시예 36]
7 - (1 - 아미노 - 3 - 히드록시시클로부틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산의 합성
실시예 35 와 동일하게 하여 7 - (1 - 아미노 - 3 - 히드록시시클로부틸) - 1 - 시클로프로필 - 6 - 플루오로 - 8 - 메톡시 - 1, 4 - 디히드로 - 4 - 옥소 - 3 - 퀴놀린카르복실산을 수득한다.
NMR (CD3OD + CDCl3) δ 값 : 0.80 ∼ 1.45 (8H, m), 3.55 ∼ 3.72 (1H, m), 3.35 (3H, brs), 4.10 ∼ 4.37 (1H, m), 7.90 ∼ 8.25 (1H, m), 8.97 (1H, s)
다음에 본발명의 대표적인 화합물의 약리작용을 나타낸다.
[시험예 1]
항균력 활성 시험
공지의 한천 평판희석법에 의해 검체의 최소 중식 저해농도 (MIC)를 측정하였다. 결과를 표 1에 표시하였다.
[표 1]
[시험예 2]
세포독성 시험
마우스 임파성 백혈병 세포주 L 1210에 대한 검체의 50 % 증식 억제 농도 (IC50)를 MTT [3 - (4, 5 - 디메틸티아졸 - 2 - 일) - 2, 5 - 디페닐테트라졸륨 브로마이드] 법에 의해 측정하였다.
즉, 검체의 2 배 단계 희석 용액을 함유하는 배양액 (10 % 소 태아 혈청을 함유하는 RPMI - 1640 배지) 200 μl 중에서 2 ×104개의 세포를 37℃, 1일 배양하고 배양종료 4시간 전에 5 mg/ml의 MTT 용액 10μl 을 첨가하였다. 배양 종료시에 세포의 미토콘드리아 탈수소효소에 의해 환원된 불용성의 포르마잔을 배양액 흡인 제거후 디메틸술폭시드 100 μl 에 의해 추출하고 550 nm의 흡광도를 측정하였다. 세포 증식율은 검체를 포함하지 않고 배양된 세포 (콘트롤)의 포르마잔 형성에 대한 비율로 나타내고, 프로비트법에 의해 IC50을 구하였다. 결과를 표 2에 표시하였다.
[표 2]
[시험예 3]
광독성 시험
자외선 조사에 의한 L 1210에 대한 검체의 세포독성의 증강에 의해 측정하였다. 즉 검체 단독으로는 세포독성을 나타내지 않는 10 μg/ml을 함유하는 행크스(Hank's)액 100μl중에 5 ×103개를 현탁하여 블랙라이트 형광등에 의해 장파장 자외선 (UVA)을 조사하였다. 조사후 100μl의 배양액을 첨가하고 37℃, 2일 배양하고 MTT법에 의한 UVA 비조사로 배양된 세포의 포르마잔 형성에 대한 비율로 표시하였다.
결과를 표 3에 표시하였다.
[표 3]
일반식 (1)으로 표시되는 플루오로 퀴놀린유도체 및 그의 염은 그램 양성균 및 그램 음성균의 어느 것에도 뛰어난 항균 활성을 나타내고 경구적 또는 비경구적 투여에 의해서 높은 혈중농도가 얻어지고 더우기 저독성이며 또한 광안정성이 높고, 광조사하에서의 세포독성이 낮은 안정성이 높은 화합물이기 때문에 항균제 등의 의약으로서 극히 유용하다.
Claims (1)
- 일반식 (1)(식중, R1은 수소원자 또는 저급 알킬기를, R2는 수소원자, 보호될 수 있는 아미노기, 보호될 수 있는 아미노카르보닐기 또는 보호될 수 있는 카르복실기를, R5는 임의의 탄소원자에 치환될 수 있는 할로겐원자, 저급알킬기, 보호될 수 있는 수산기 또는 R2와 동일한 의미를 나타내고, R6은 저급 알킬기를 A는 CH2, 보호될 수 있는 질소원자 또는 산소원자를, n 및 m 은 0 ∼ 4 의 정수를 나타낸다. 단, n + m은 1 ∼ 4의 정수를 나타낸다)로 표시되는 플루오로퀴놀린 유도체 및 그의 염.
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