JPH07108900B2 - 新規３−（ヒドロキシベンジリデニル）−インドリン−２−オン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規３−（ヒドロキシベンジリデニル）−インドリン−２−オン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物

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JPH07108900B2
JPH07108900B2 JP5179064A JP17906493A JPH07108900B2 JP H07108900 B2 JPH07108900 B2 JP H07108900B2 JP 5179064 A JP5179064 A JP 5179064A JP 17906493 A JP17906493 A JP 17906493A JP H07108900 B2 JPH07108900 B2 JP H07108900B2
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− アンリ ケニャール ダニエル
ルナール ピエール
アダム ジェラール
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アディール エ コンパニー
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Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】
【０００１】本発明は、新規３−（ヒドロキシベンジリ
デニル）−インドリン−２−オン類、それらの製造方法
およびそれらを含む医薬粗製物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】Ｒ1 が、水素原子またはメチル基を表す
式（ａ）の化合物は、インドールおよびヒドロキシイン
ドールとある種のアルデヒドとの反応生成物として、Ｚ
ＨＵＮＧＥＩＴＵらによる文献（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒ
ｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．，１９７３，（１）：４
０−４４頁）に記述されているが、薬理学的活性につい
ては触れられていない。
【０００３】
【化６】
【０００４】式（ｂ）：
【化７】
【０００５】（式中、Ｒ1 は、水素原子またはベンジル
基であり、Ｒ2 は、水素原子、ホルミル基、（Ｃ1 −Ｃ
3 ）−アシルまたはフェニルを表す）の化合物も先行文
献により既知である。式（ｂ）の化合物は、抗アレルギ
ー剤およびチロシンキナーゼ阻害剤として、日本国特許
出願第２０２９５７０号にすでに取り上げられている。
【０００６】米国特許第５１２４３４７号は、３−
（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジリ
デニル）インドリノン構造を有する化合物を、抗炎症剤
として記述している。
【０００７】出願人は、極めて価値のある薬理学的性質
を有する新規な３−（ヒドロキシベンジリデニル）−イ
ンドリン−２−オン類を見い出した。すなわち、本発明
の新規な３−（ヒドロキシベンジリデニル）−インドリ
ン−２−オン類は、米国特許第５１２４３４７号の化合
物によっては示されない、極めて顕著な抗酸化作用を示
すものである。
【０００８】更に特定的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化８】
【００１０】式中：Ｘは、硫黄または酸素原子を表し、
【００１１】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、同一また
は異なって、それぞれ他とは独立して： − 水素原子、
【００１２】− または、 ・ハロゲン、 ・ヒドロキシル、 （式中、Ｅ1 は、低級アルキル、低級アルケニル、低級
アルキニルまたは低級アルコキシル基を表し、Ｅ1 は、
未置換であるかまたはハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシル、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキル
アミノから選択される１個以上の基によって置換され得
る）、
【００１３】・および基−（ＣＨ2)n −Ｅ2 または−Ｏ
−（ＣＨ2)n −Ｅ2 、 （式中、ｎは０または１〜４の整数を表し、Ｅ2 は： − それぞれハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、
低級アルコキシルおよびトリフルオロメチルから選択さ
れる１個以上の基により置換または非置換のフェニルな
らびにナフチル、 − およびハロゲン、オキソ、低級アルキルおよび低級
アルコキシルから選択される１個以上の基により置換ま
たは非置換の３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基、から選択される基である）から選択される基を表
し、
【００１４】Ｒ5 は： − ヒドロキシル、 − 基−Ｅ3 （式中、Ｅ3 は、低級アシル、低級アルコ
キシル基、または基−（ＣＨ2 ）n ＣＯ−Ｒ6 であり、
ここにおいてｎは０または１〜６の整数を表し、Ｒ
6 は、ヒドロキシルもしくは低級アルコキシル基を表
し、Ｅ3 は、未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキ
シル、低級アルキル、および低級アルコキシルから選択
される１個以上の基によって置換され得る）、
【００１５】− フェニルまたは−Ｏ−（ＣＨ2 ）m −
フェニル基（式中、ｍは０または１〜４の整数を表し、
フェニル核は、未置換であるか、またはハロゲン、ヒド
ロキシル、低級アルキル、低級アルコキシル、およびト
リフルオロメチルから選択される１個以上の基により置
換され得る）、 − ピリジルまたは−Ｏ−（ＣＨ2 ）m −ピリジル基
（式中、ｍは上記定義に同じであり、ピリジル核は、未
置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、低級ア
ルキル、および低級アルコキシル、から選択される１個
以上の基により置換され得る）、
【００１６】− 基−（ＣＨ2)m −Ｅ4 または−Ｏ−
（ＣＨ2)m −Ｅ4 （式中、ｍは０または１〜４の整数であり、Ｅ4 は、ナ
フチル、ピリミジニル、チエニル、フリルおよびピロリ
ルから選択される基であり、Ｅ4 は非置換であるか、ま
たはハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アル
コキシルおよびトリフルオロメチルから選択される１個
以上の基により置換されていても よい）、 − ならびにシクロアルキル基またはシクロアルキル−
低級アルキル基（ここにシクロアルキル基は３〜８個の
炭素原子を含み、非置換であるか、またはハロゲン、オ
キソ、低級アルキルおよび低級アルコキシル基から選択
される１個以上の基により置換されていてもよい）、 から選択される基であり、
【００１７】別途特定されない限り： − 「低級アルキル」、「低級アルコキシル」および
「低級アシル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝鎖の基を意味し、 − および、「低級アルケニル」および「低級アルキニ
ル」なる用語は、２〜６個の炭素原子を有する不飽和基
を表す、を有する化合物、純粋形態または混合物形態の
それらのＺおよびＥ異性体、それらの光学異性体、なら
びにそれらの医薬的に許容される酸または塩基との付加
塩類に関するものである。
【００１８】更に特に、本発明は、Ｒ5 が、低級アルコ
キシル基を表す式（Ｉ）の化合物、およびＲ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 およびＲ4 が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低
級アルキル、低級アルコキシル、およびトリフルオロメ
チルから選択される式（Ｉ）の化合物、純粋形態または
混合物形態のそれらのＺおよびＥ異性体、それらの光学
異性体、ならびにそれらの医薬的に許容される酸または
塩基との付加塩類におよぶものである。
【００１９】本発明の化合物と共に付加塩を形成するた
めに使用されうる医薬的に許容される酸としては、限定
的な意味ではなく例として、塩酸、硫酸、リン酸、酒石
酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、オキサール酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、樟脳酸およびク
エン酸がある。
【００２０】本発明に従って該化合物を塩に変換するた
めに使用されうる医薬的に許容される塩基としては、限
定的の意味ではなく例として、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エタ
ノールアミン、アルギニン、リジンおよびジエタノール
アミンがある。
【００２１】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に
も及ぶもので、該方法は、式（II）
【化９】
【００２２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ
5 は、式（Ｉ）についての定義に同じである）を有する
化合物を式（III)
【００２３】
【化１０】
【００２４】の化合物と反応させて、式（Ｉ／ａ）
【化１１】
【００２５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ
5 は、前記の定義に同じである）の化合物を得、場合に
より、これに、Lawesson試薬を作用させて、式（Ｉ／
ｂ）
【００２６】
【化１２】
【００２７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ
5 は、前記の定義に同じである）の化合物を生成させて
もよく、
【００２８】得られた式（Ｉ）の化合物が： − 結晶化、シリカカラム上でのクロマトグラフィ、抽
出、ろ過および活性炭または樹脂への通過から選択され
る１種以上の精製方法により精製され、 − 適切な場合、純粋形態または混合物形態において、
それらの可能なＺもしくはＥ異性体、またはそれらの光
学異性体に分離され、 − あるいは、医薬的に許容される酸または塩基との塩
類に変換されうる、 ことを特徴とする。
【００２９】上述の方法において使用される出発材料
は、商業的に入手可能であるか、あるいは当業者によっ
て、文献により知られる方法または本願の後述する調製
例にて提案される方法に従って容易に得ることができ
る。
【００３０】本発明の化合物は、極めて顕著な抗酸化作
用を示す。特に薬理学的研究は、本発明の化合物が、細
胞脂質および低密度リポ蛋白質（ＬＤＬｓ）の過酸化工
程に関して顕著な保護活性を有することを示した。この
ような保護活性の水準は、米国特許第５１２４３４７号
の化合物については見い出されなかった。
【００３１】更に本発明の化合物は、エイコサノイド類
の生合成に対して強力な阻害効果を有するという性質を
示し、これは米国特許第５１２４３４７号の化合物のも
のより格段に大きい。それらは、顕著な血小板抗凝集活
性をも示した。
【００３２】本発明の化合物の薬理学的活性は、先行技
術の抗酸化性化合物、特にその抗酸化性について知ら
れ、治療的にも使用されている商業的に入手可能な化合
物であるプロブコールより、格段に優れている。
【００３３】脂質の過酸化、エイコサノイド生合成およ
び血小板凝集に対して同時に阻害活性を示す本発明の化
合物は、膜脂質の過酸化、エイコサノイド合成の障害、
または血小板凝集機能不全に関与する障害に関して、新
規かつ特に有益な効果を有することが期待される。
【００３４】従って、式（Ｉ）の化合物は、虚血性疾
患、炎症性疾患、疼痛、代謝性疾患、アテローム、動脈
硬化症、呼吸性疾患、喘息、気腫、免疫学的原因による
疾患、ソリアシス、狼瘡紅斑症、アレルギー反応、大脳
または、末梢的加齢の処置における、過酸化現象、エイ
コサノイド合成の異常または血小板凝集疾患から生じる
異常の処置または予防、ならびに、外科的外傷、および
器官の潅流から生じる損傷の予防および治療にて使用さ
れる医薬を得るために使用され得る。
【００３５】本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも
１種、またはその医薬的に許容される酸もしくは塩基と
の付加塩を、医薬的に許容される賦形剤または担体との
組み合わせにおいて含んでなる医薬組成物にも関するも
のである。
【００３６】本発明による医薬組成物としては、限定的
な意味ではなく例として、経口的、非経口的、経鼻的、
直腸的、舌下的、経眼的、または肺性の投与のために好
適なもの、特には、注射可能な調整物、エアロゾル、点
眼および点鼻剤、フィルム被覆または糖衣錠形態の錠
剤、軟ゼラチンカプセル、硬ゼラチンカプセル、座剤、
クリーム、軟膏および皮膚用ジェルがあげられる。
【００３７】投与量は、患者の年齢および体重、投与経
路、疾患の性質ならびに可能な併用治療等に従って変化
するが、１または２回の投与で１日あたりに１ｍｇから
２００ｍｇまで（好ましくは１から５０ｍｇまで、特に
は１から２０ｍｇまで、例えば１０から２０ｍｇまで）
の範囲である。
【００３８】以下に記述する調製物は、本発明の化合物
の合成に使用され得る。 それらは本発明を構成するも
のではない。以下の調製物の化合物は、当業者に既知の
方法に従って調製され、特にＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｖｏｌ．３，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ
ｅｙａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１２９−１４６頁，Ｊｕｌｉａｎ Ｐ．Ｌ．らに詳細に
記述されている。
【００３９】調製物１：１−メトキシインドリン−２−
オン 工程Ａ：Ｎ−（メトキシ）−フェニルアセトアミド 丸底フラスコに、６．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）のフェニル
酢酸、および４．６ｇ（５５ｍｍｏｌ）のメトキシルア
ミンハイドロクロライド、５．５５ｇ（５５ｍｍｏｌ）
のトリエチルアミンおよび最後に１０．８３ｇ（５２．
５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジクロロヘキシルカルボジイミ
ドを導入した。１５０ｃｍ3 のジクロロメタンに溶解す
る。室温にて１６時間撹拌する。ろ過により沈殿を除去
し、ジクロロメタンにより洗浄する。ろ液を１００ｃｍ
3 の３％ＨＣｌ、次いで１００ｃｍ3 の水、最後に１０
０ｃｍ3 の５％ＮａＨＣＯ3 により処理する。必要な場
合には、溶離液としてジクロロメタンを使用してシリカ
カラムを通過させるか、またはジイソプロピルエーテル
から再結晶して精製する。５．２８ｇの白色結晶を収集
する（６３．９％）。 融点：６８℃。 分光学的特性： 赤外：νｃｍ-1：νＣ＝Ｏ：１７６０，１７３５ νＯ−ＣＨ3 ：２８９０ νＣ＝Ｃ：１６２０，１６１５，１６２０，１５９５
【００４０】工程Ｂ：Ｎ−（メトキシ）−Ｎ−（クロ
ロ）フェニルアセトアミド １．６５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮ−（メトキシ）−フェ
ニル−アセトアミドを３０ｍｌの乾燥クロロホルムに溶
解する。氷浴中に置いて０℃に保持する。引き続いて、
あらかじめ２０ｃｍ3 のクロロホルム中に溶解した１．
３０ｇ（１．３６ｃｍ3 、１２ｍｍｏｌ）のtert−ブチ
ル 次亜塩素酸エステルをフラスコを使用して連続的に
注入する。０℃にて３０分間撹拌する。薄層クロマトグ
ラフィにより反応の完了を調べる。クロロホルムを、減
圧下、３５℃にて蒸発させる。操作の間、丸底フラスコ
外面をアルミホイルで覆っておく。カラムを通す必要が
ある場合には、カラムを強い光から保護する。ジクロロ
メタンを用いて溶離する。１．３５ｇの僅かに着色した
液体生成物を収集する（６７．６％）。融点：６８℃
【００４１】工程Ｃ：１−メトキシインドリン−２−オ
ン
【００４２】
【化１３】
【００４３】１．３５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジ
ルカルボニル−Ｎ−クロロ−Ｎ−メトキシアミンを２０
ｃｍ3 のトリフルオロ酢酸に溶解する。冷却するために
氷浴中にいれ、次いで３ｃｍ3 のトリフルオロ酢酸中の
炭酸銀溶液（３．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加える。磁気
撹拌装置にて反応が完了するまで３０分間撹拌する。溶
媒を３５℃未満で減圧下にて蒸発させる。丸底フラスコ
を、磁気撹拌装置にて撹拌しつつ、再度氷浴中に置く。
５％炭酸ナトリウム溶液（約１００ｃｍ3 ）。得られた
沈殿をろ過し、それをジクロロメタンにて洗浄する。水
性相（ろ液）をジクロロメタンにて抽出し、次いで塩化
ナトリウム溶液にて処理する。有機相をＮａ2 ＳＯ4 に
て乾燥させる。ろ過し、蒸発させ、要すればジクロロメ
タンを溶離液に用いてシリカゲルのカラムを通して精製
する。標記化合物に対応する１．８８ｇの純粋生成物を
収集する。 収率：５７．６％ 融点：８３℃ 分光学的特性： 赤外：νｃｍ-1：νＣ＝Ｏ：１６７５ νＯ−ＣＨ3 ：２９００ νＣ＝Ｃ：１６５０，１６４５
【００４４】調製物２−１７：工程ＣのＮ−ベンジルカ
ルボニル−Ｎ−クロロ−Ｎ−メトキシアミンをベンジル
核において適当に置換されたＮ−ベンジルカルボニル−
Ｎ−クロロ−Ｎ−メトキシアミンに代えて、調製物１と
同様にして以下の調製物の化合物を得た。
【００４５】調製物２ ：１，５，６−トリメトキシイ
ンドリン−２−オン 融点 ：８４−８４．５℃ 調製物３ ：６−クロロ−１−メトキシインドリン−２
−オン 融点 ：１１４−１１６℃ 溶媒 ：ジエチルエーテル 調製物４ ：６−ブロモ−１−メトキシインドリン−２
−オン 融点 ：１１６−１１７℃ 溶媒 ：ジエチルエーテル 調製物５ ：１−メトキシ−６−メチルインドリン−２
−オン 融点 ：６４−６５℃ 溶媒 ：ジエチルエーテル／ヘキサン
【００４６】調製物６ ：１−メトキシ−５−ベンジル
オキシ−インドリン−２−オン 融点 ：１８８−１８９℃ 調製物７ ：４−ヨード−１−メトキシインドリン−２
−オン 融点 ：１２７−１２８℃ 溶媒 ：ジエチルエーテル 調製物８ ：４−フルオロ−１−メトキシインドリン−
２−オン 融点 ：１０６−１０７℃ 溶媒 ：ジエチルエーテル 調製物９ ：５−クロロ−１−メトキシインドリン−２
−オン
【００４７】調製物１０：１，５−ジメトキシインドリ
ン−２−オン 調製物１１：１−メトキシ−４−トリフルオロメチルイ
ンドリン−２−オン 調製物１２：１−メトキシ−６−トリフルオロメチルイ
ンドリン−２−オン 調製物１３：１−メトキシ−５−メチルインドリン−２
−オン
【００４８】調製物１４：５，６−ジメチル−１−メト
キシインドリン−２−オン 調製物１５：５−エチル−１−メトキシインドリン−２
−オン 調製物１６：６−イソプロピル−１−メトキシインドリ
ン−２−オン 調製物１７：５−シクロプロピルメチル−１−メトキシ
インドリン−２−オン 調製物１８：５−シクロプロピルオキシ−１−メトキシ
インドリン−２−オン
【００４９】調製物１９：１−（ピリド−２−イル）−
インドリン−２−オン ５００ｃｍ3 の丸底フラスコに、１０．５０ｇ（９０ｍ
ｍｏｌ）のインドール、３７５ｃｍ3 の無水ジメチルホ
ルムアミド、１７．０７ｇ（１０８ｍｍｏｌ）の２−ブ
ロモピリジン、４１．２５ｇの銅粉および９０ｇの炭酸
カリウムを導入した。撹拌しつつ還流にて２４時間加熱
した（反応をメチレンクロライド中の薄層クロマトグラ
フィにより監視した）。該反応混合物をろ過して炭酸塩
および銅を除去する。ジメチルホルムアミドを蒸発させ
る。褐色がかった青白い生成物を得た。シリカゲルのカ
ラムを、石油エーテル／酢酸エチル（９／１）次いでメ
チレンクロライドを溶離液として使用し、２回通過させ
て精製する。１−（ピリド−２−イル）−インドールに
対応する１６．８ｇの淡黄色液体（９６％）を収集す
る。
【００５０】先行する工程において得た化合物を、メチ
レンクロライド中に溶解する。該溶液を窒素雰囲気下に
置き、これに１０３ｇ（７５．３ｍｍｏｌ）のＮ−クロ
ロスクシンイミドを３０分間間隔で４回に分けて加え
る。窒素雰囲気下で１５−２０℃にて１時間撹拌し、次
いで該反応混合物を水に注入する。メチレンクロライド
により抽出する。Ｎａ2 ＳＯ4 にて乾燥させる。蒸発さ
せて、３−クロロ−１−（ピリド−２−イル）−インド
ールを得る。
【００５１】３−クロロ−１−（ピリド−２−イル）−
インドールを、１５００ｃｍ3 の２−メトキシエタノー
ルに溶解させ、撹拌しつつ１００℃まで加熱する。１１
００ｃｍ3 の７０％リン酸を細流として添加する。加熱
を６時間継続し、次いで該反応混合物を還流下で活性炭
にて１５分間処理する。ろ過する。２０００ｃｍ3 の水
を添加しつつ７０℃まで加熱する。沈殿生成物を５℃に
て１２時間冷却する。ろ過して乾燥させる。
【００５２】調製物２０：１−（４，６−ジメチルピリ
ド−２−イル）−インドリン−２−オン 標記の化合物を、適切な置換ピリジンを使用して、調製
物２６と同様に進行させて得る。
【００５３】調製物２１：１−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−インドリン−２−オン 標記の化合物を、２−クロロフェニル酢酸と２，６−ジ
クロロアニリンとを炭酸カリウムの存在下に２時間反応
させて得る。
【００５４】調製物２２：１−フェニルインドリン−２
−オン 標記の化合物を、２，６−ジクロロアニリンをアニリン
に置き換え、調製物２１と同様に進行させて得る。
【００５５】調製物２３−２７：以下の調製物の化合物
を、上述の方法に従って得る。 調製物２３：１−アセチルインドリン−２−オン 調製物２４：エチル １−［３−（３，５−ジ−tert−
ブチル−４−ヒドロキシベンジリデニル）−インドリン
−２−オン］−アセテート 調製物２５：１−［３−（３，５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデニル）−インドリン−２−オ
ン］−酢酸 調製物２６：５−クロロ−１−（ピリド−２−イル）−
インドリン−２−オン 調製物２７：６−クロロ−１−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−インドリン−２−オン 調製物２８：１−（６−メトキシピリド−２−イル）−
インドリン−２−オン
【００５６】以下の例は、何等の限定を与えることなく
本発明を例示するものである。
【００５７】例１：６−ブロモ−３−（３，５−ジ−te
rt−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−メ
トキシ−インドリン−２−オン
【化１４】
【００５８】２ｇ（８．３ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−１
−メトキシインドリン−２−オンを２５ｃｍ3 の無水エ
タノールに溶解する。２．０２ｇ（８．３ｍｍｏｌ）の
３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアル
デヒド、次いで０．５−１ｃｍ3 のピペリジンを添加す
る。穏やかに還流する。反応を薄層クロマトグラフィに
より監視し、３時間の還流後に加熱を停止する。溶媒を
留去し、得られた生成物を、ジクロロメタンを溶離液に
用いてシリカゲルカラムを通して精製する。最初に未反
応の全てのアルデヒド、次いで次いで標記の化合物を収
集する。 収率：４７．４％ 融点：１３２℃ 再結晶溶媒：ジイソプロピルエーテル／エタノール
【００５９】例２：６−クロロ−３−（３，５−ジ−te
rt−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−メ
トキシ−インドリン−２−オン 標記の化合物を、６−ブロモ−１−メトキシインドリン
−２−オンを６−クロロ−１−メトキシインドリン−２
−オンに置き換えて、例１と同様に進行させることによ
って得る。 融点：１６５℃
【００６０】例３：３−（３，５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−（２，６−ジク
ロロフェニル）−インドリン−２−オン 標記の化合物を、６−ブロモ−１−メトキシインドリン
−２−オンを１−（２，６−ジクロロフェニル）−イン
ドリン−２−オンに置き換えて、例１と同様に進行させ
ることによって得る。 収率：８０％ 融点：１５９℃ 再結晶溶媒：メチレンクロライド
【００６１】例４：３−（３，５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−フェニルインド
リン−２−オン 標記の化合物を、６−ブロモ−１−メトキシインドリン
−２−オンを１−フェニルインドリン−２−オンに置き
換えて、例１と同様に進行させることによって得る。
【００６２】例５−１９：以下の例の化合物を、６−ブ
ロモ−１−メトキシインドリン−２−オンを適切な置換
１−メトキシインドリン−２−オンに置き換えて、例１
と同様に進行させることによって得る。
【００６３】例５：３−（３，５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデニル）−１，５，６−トリメ
トキシインドリン−２−オン
【００６４】例６：３−（３，５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−メトキシ−６−
メチルインドリン−２−オン
【００６５】例７：３−（３，５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−メトキシ−５−
ベンジルオキシ−インドリン−２−オン
【００６６】例８：３−（３，５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデニル）−４−ヨード−１−メ
トキシインドリン−２−オン
【００６７】例９：３−（３，５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシベンジリデニル）−４−フルオロ−１−
メトキシインドリン−２−オン
【００６８】例１０：３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデニル）−５−クロロ−１−
メトキシインドリン−２−オン
【００６９】例１１：３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデニル）−１，５−ジメトキ
シインドリン−２−オン
【００７０】例１２：３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−メトキシ−４
−トリフルオロメチルインドリン−２−オン
【００７１】例１３：３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−メトキシ−６
−トリフルオロメチルインドリン−２−オン
【００７２】例１４：３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−メトキシ−５
−メチルインドリン−２−オン
【００７３】例１５：３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−メトキシ−５
−エチルインドリン−２−オン
【００７４】例１６：３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−メトキシ−
５，６−ジメチルインドリン−２−オン
【００７５】例１７：３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデニル）−６−イソプロピル
−１−メトキシインドリン−２−オン
【００７６】例１８：３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデニル）−５−シクロプロピ
ルメチル−１−メトキシインドリン−２−オン
【００７７】例１９：３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデニル）−５−シクロプロピ
ルオキシ−１−メトキシインドリン−２−オン
【００７８】例２０：３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−ピリド−２−
イル）−インドリン−２−オン １００cm3 の丸底フラスコ中に、２ｇ（９．５mmol）の
１−（ピリド−２−イル）インドリン−２−オン、４０
cm3 の無水ベンゼン、３．３４ｇ（１４．２５mmol）の
３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンズアル
デヒドおよび１cm3 のピペリジンを導入した。攪拌しつ
つ、還流下に３時間加熱した。ベンゼンを留去し、得ら
れた粗生成物を、メチレンクロライドを溶離液に用いて
シリカゲルカラムに２回通過させることによって精製し
た。標記化合物に対応する１．７０ｇの黄色粉末を収集
した。 融点：１７５℃ 分光学的特性： 赤外：νcm-1：νＣ＝Ｏ：１，７０５ νＮＨ：３，４５０ νＯＨ：３，５９０
【００７９】例２１−２３：以下の例の化合物を、１−
（ピリド−２−イル）インドリン−２−オンを適切な置
換インドリンオンに置き換えて、例１と同様に進行させ
ることによって得る。
【００８０】例２１：３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−（２，４−ジ
メチルピリド−６−イル）−インドリン−２−オン
【００８１】例２２：３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−（６−メトキ
シピリド−２−イル）−インドリン−２−オン
【００８２】例２３：３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデニル）−５−クロロ−１−
（ピリド−２−イル）−インドリン−２−オン
【００８３】例２４：３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−メトキシ−イ
ンドリン−２−オン 標記の化合物を、６−ブロモ−１−メトキシインドリン
−２−オンを１−メトキシインドリン−２−オンに置き
換えて、例１と同様に進行させることによって得る。 融点：１８０℃ 再結晶溶媒：ジイソプロピルエーテル 分光学的特性： 赤外：ｃｍ-1 ： Ｃ＝Ｏ：１７１５，１６９５ ＯＨ ：３６１０ Ｏ−ＣＨ3 ：２８７０ Ｃ＝Ｃ：１６２５，１６１０，１５９５
【００８４】以下の例の化合物を、６−ブロモ−１−メ
トキシインドリン−２−オンを適切なインドリンオンに
置き換えて、例１と同様に進行させることによって得
る。
【００８５】例２５：１−アセチル−３−（３，５−ジ
−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデニル）−イ
ンドリン−２−オン 融点：１５２℃
【００８６】例２６：エチル １−［３−（３，５−ジ
−tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデニル）−イ
ンドリン−２−オン］アセテート
【００８７】例２７：１−［３−（３，５−ジ−tert−
ブチル−４−ヒドロキシベンジリデニル）−インドリン
−２−オン］酢酸
【００８８】例２８−３０：例１−３の化合物にＬａｗ
ｅｓｓｏｎ試薬を作用させることによって、以下の例の
化合物を得る。 例２８：６−ブロモ−３−（３，５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−メトキシイン
ドリン−２−チオン 例２９：３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデニル）−６−クロロ−１−メトキシイン
ドリン−２−チオン 例３０：３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデニル）−１−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−インドリン−２−チオン
【００８９】例３１：６−クロロ−３−（３，５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−
（２，６−ジクロロフェニル）−インドリン−２−オン ６−ブロモ−１−メトキシインドリン−２−オンを６−
クロロ−１−（２，６−ジクロロフェニル）−インドリ
ン−２−オンに置き換えて、例１と同様に進行させるこ
とによって標記の化合物を得る。
【００９０】例Ａ：本発明化合物の抗過酸化活性の研究 ＯＨラジカルを捕捉しうる本発明化合物の作用を、一方
においては脂質の自発過酸化の場合に、また他方におい
ては、Ｆｅ2+アスコルベート（１０μM −２５０μM)に
よる誘発される過酸化の場合について、両者ともにラッ
トの脳ホモジネートを使用して研究した。
【００９１】脂質の自発過酸化の測定のために、ラット
の脳ホモジネートを試験化合物の存在下または不存在下
で３７℃にて６０分間おいた。反応を０℃にて停止さ
せ、マロン酸ジアルデヒドの測定を、チオバルビツール
酸を使用して行った。脂質の過酸化を、マロン酸のナノ
モルによって表されるチオバルビツール酸と反応する物
質によって測定した。
【００９２】誘発された脂質過酸化の測定については、
ラジカル誘導系、Ｆｅ2+アスコルベートをホモジネート
に添加したことを除いて、上述と同じ方法による。対照
物質は、ビタミンＥである。物質の過酸化の５０％を阻
止する試験化合物の濃度を計算し、その結果を表１に示
す。
【表１】
【００９３】本発明に従って使用される式（Ｉ）の化合
物は、ヒト生体中の天然の抗酸化剤であるビタミンＥに
比べて顕著に高い抗過酸化活性を示すことから、特に著
しい抗過酸化作用を有することが明らかである。過酸化
作用が自発的あるか、あるいは化学系により誘導される
ものであるかに関わらず、特筆すべき結果が得られた。
【００９４】 例Ｂ：ＬＤＬ酸化に対する本発明化合物の保護能力の研
究酸化されるＬＤＬｓの割合を低減させる本発明化合物
の能力を以下のように測定した： 天然ＬＤＬ、遊離ラジカルを生成するＣｕ2+系および試
験される化合物の混合物を２４時間インキュベートし
た。酸化生成物は高速クロマトグラフィ法：ＦＰＬＣ
（高速蛋白液体クロマトグラフィ）により分析し、結果
を表２に示す。
【表２】 この方法により、ＬＤＬｓ酸化における種々の段階に相
当する４つのピークを確認することができる。ピークＡ
は非酸化形に相当し、ピークＢ、Ｃ及びＤはＬ ＤＬｓの
酸化形に相当する（ピークＤは最も酸化された形であ
り、ピークＢは最も少ない酸化形に相当する）。ＬＤＬ
ｓの酸化阻害の百分率は各々のピークから算出した。Ｃ
ｕ 2+ 系により示されるＬＤＬ酸化に対する本発明の化合
物の保護能力は、Ｄ形からＣ形又はＢ形からＡ形への変
化によるものである。その結果、本発明の化合物はプロ
ブコールよりも最も強力な抗酸化剤であることは、百分
率のパターンがＡ、Ｂ又はＣ欄へ変っていることで表わ
される。
【００９５】本発明に従って使用される化合物は、プロ
ブコールおよび米国特許第５１２４３４７号の化合物の
ものより有意に高い、かなりな保護能力を有することが
明らかに示される。
【００９６】例Ｃ：プロスタノイドの合成に対する本発
明化合物の阻害活性の研究 １）シクロオキシゲナーゼによるプロスタノイド合成に
対する本発明化合物の阻害活性の研究 この研究の目的は、カルシウムイオノホアＡ２３１８７
により刺激を受けたヒト顆粒球によって産生される基本
的プロスタノイドの１種であるプロスタグランジンＥ2
（ＰＧＥ2 ）の分泌に対する本発明化合物の阻害活性を
測定することである。
【００９７】プロトコール： −ヒト顆粒球の単離 ２週間、薬剤を摂取していない血液提供者のヒト静脈血
を、血液１０容に対して１容の抗凝結剤（２．７３％ク
エン酸、４．４８％クエン酸ナトリウム、２％グルコー
ス）を入れたポリプロピレンチューブに注入した。試料
採取に次いで１時間後に、６％デキストランを血液に添
加した（０．３ｃｍ3 ／ｃｍ3 血液）。３７℃にて３０
分間インキュベート後、白血球に富む結晶を１００ｇの
速度にて４℃で５分間遠心分離した。
【００９８】単および多核白血球に富む沈殿物を以下の
組成（ｍＭ）：１３７：ＮａＣｌ、２．６８：ＫＣｌ、
８．１：Ｎａ2 ＨＰＯ4 、１．４７：ＫＨ2 ＰＯ4 、
０．９：ＣａＣｌ2 、０．５：ＭｇＣｌ2 を有するリン
酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）に取り、密度１．０７７を有
するフィコール４００溶液３ｃｍ3 上に積層した。４２
０ｇの速度にて、４℃で３０分間遠心分離後、顆粒球に
富む沈殿物を５ｃｍ3 のリン酸緩衝溶液に再懸濁し、１
００ｇの速度にて４℃で５分間遠心分離した。最後に顆
粒球を計数し、密度を３ｘ１０6 細胞／ｃｍ3 リン酸緩
衝溶液に調節した。
【００９９】−カルシウムイオノホアＡ２３１８７によ
る顆粒球の刺激 細胞（３ｘ１０6 細胞／ｃｍ3 ）を、所望の濃度の試験
化合物の存在下、または非存在下で３７℃にて１５分
間、プレインキュベートした。次いで該細胞を、５ｘ１
０-6Ｍ（ＤＭＳＯ中、１０-2Ｍの母液）のＡ２３０８７
を用いて３７℃にて１５分間刺激した。 基底水準を、
試験生成物およびＡ２３１８７のいずれも伴わない細胞
について測定した。反応を氷中にて停止させ、２５０ｇ
の速度で４℃にて５分間遠心分離後に上澄みを回収し
た。
【０１００】−ＰＧＥ2 の測定：生成されたＰＧＥ2 の
量を、放射免疫学的アッセイ（ＲＩＡ）により測定し
た。標準化のスケールを、ＰＧＥ2 の正常濃度について
同じ条件下で作成した。
【０１０１】−結果：本発明の化合物は、シクロオキシ
ゲナーゼにより生じるプロスタノイドの合成に対して、
阻害活性を示し、それはプロブコールよりかなり高いも
のであった。例えば、１０-5Ｍの濃度においては、本発
明の化合物は、ＰＧＥ2 生成の８８％阻害を可能とした
が、一方、プロブコールはわずかに４０％程度の阻害を
生じた。
【０１０２】１）リポキシゲナーゼにより生じるプロス
タノイド合成に対する阻害活性の研究本発明の化合物に
より示されるプロスタノイド合成に対する阻害活性を、
洗浄されたヒト多核細胞を使用して、カルシウム（カル
シウムイオノホアＡ２３１８７）による細胞の活性化後
に試験化合物の存在下または非存在下にて測定した。リ
ポキシゲナーゼにより生じ、ヒト多核細胞で産生される
基本的プロスタノイド：ロイコトリエンＢ4 （ＬＴ
Ｂ4 ）の産生を、放射免疫学的アッセイにより測定し
た。
【０１０３】本発明の化合物は、リポキシゲナーゼによ
り生じるプロスタノイド合成に対して阻害活性を示し、
それはプロブコールよりかなり高いものであった。例え
ば、１０-5Ｍの濃度においては、ＬＴＢ4 生成の９５％
以上の阻害を可能としたが、一方プロブコールは、わず
かに４０％程度の阻害を示した。
【０１０４】−結論 例Ｃの研究１および２は、本発明の化合物がプロスタノ
イド合成に対する極度に高い阻害活性を有することを示
した。その活性は、米国特許第５１２４３４７号の化合
物よりも明らかに高いものであった。
【０１０５】例Ｄ：本発明化合物の抗炎症活性の研究原理 免疫学的性質を有する実験的炎症を、ラットの足裏の肉
部に抗−ラット血清を注射することによって生成させ
た。炎症反応は、足の浮腫によって示された。この研究
の目的は、ラットにおける免疫学的原因による浮腫のモ
デルにおける本発明化合物の抗炎症効果を試験すること
である。測定されるパラメータは、 −浮腫の体積、 −Ｅ2 プロスタグランジン（ＰＧＥ2 ）の生成である。
【０１０６】プロトコール この研究で使用する動物は、体重３５０−４００ｇの雄
ウィスターラットである。 動物：研究の時間ｔ0 において、０．１ｃｍ3 のウサギ
抗ラット結成を足裏の肉内注射することによって、局在
化した浮腫を生じさせた。負の対照動物を、０．１ｃｍ
3 の生理学的溶液を、足裏の肉部内に注射することによ
って与えた。
【０１０７】−動物の処置 生成物をアラビアゴム中に懸濁した。浮腫を誘導する１
時間前に、動物に該生成物を３−３０ｍｇ／ｋｇの投与
量をもって食道ゾンデを通して経口的に投与した。負の
対照動物と同様に、正の対照動物は、食道ゾンデを通し
てアラビアゴムを与えた。
【０１０８】−浮腫体積の測定 浮腫は、足の体積の増大によって特徴づけられ、水プレ
チスモメータによって測定される。足の体積の測定は、
いずれの処置にも先行して行われた。他の測定は、浮腫
誘発の２時間後に行われた。
【０１０９】−ＰＧＥ2 の測定：動物をプレチスモメー
タでの測定の直後に切開した。炎症領域を採取し、３３
％ＣＨ3 ＣＮを含むｐＨ３．０の溶液中に入れた。ホモ
ジナイズ後、ＰＧＥ2 をＣ２エチルカラム（Ａｍｅｒｓ
ｈａｍ）にて抽出し、メチルホルメートで溶出させた。
窒素下で蒸発させた後、ＰＧＥ2 を２００μｌのリン酸
緩衝溶液に溶解した。ＰＧＥ2 の濃度を放射免疫学的分
析により測定した。
【０１１０】結果 ３ｍｇ／ｋｇの投与量から、本発明の化合物は、誘発さ
れる浮腫の体積の極めて有意な阻害を可能とし、かつ炎
症の主要な媒介物質の一つであるプロスタグランジンＥ
2 の産生を有意に低減したものと考えられる。
【０１１１】例Ｅ：急性毒性研究 急性毒性を、それぞれ３匹のマウス（２０±２グラム）
からなる群に本発明を増加する投与量（０．１、０．２
５、０．５０、０．７５、１ｇ／ｋｇ）をもって経口投
与して評価した。動物を、処置後２週間にわたって初日
から毎日定期的に観察した。本発明の化合物は、全く非
毒性であると考えられる。１ｇ／ｋｇの投与後にも死亡
は観察されなかった。その量での投与後、何等の疾患も
確認されなかった。
【０１１２】 例Ｆ：医薬組成物：錠剤 それぞれ１５ｍｇの６−クロロ−３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒド ロキシベンジリデニル）−１−メトキシインドリン−２−オンを含む錠剤 １０００錠用の剤型： ６−クロロ−３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロ キシベンジリデニル）−１−メトキシインドリン−２−オン ・ １５ ｇ コーンスターチ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ６０ ｇ ラクトース ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ４５ ｇ ステアリン酸マグネシウム ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ０．５ｇ シリカ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ０．２ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ・ ・ ・ ・ ・ ・ ・ ０．５ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＳ ＡＣＤ ＡＤＤ 31/44 ＡＢＸ ＡＣＢ Ｃ０７Ｄ 209/30 8217−4Ｃ 401/04 ２０９ (72)発明者 ジャン − フランソワ ルノ ドゥ ラ ファブリ フランス国ル シュスネ，ロックンクー ル，リュ デ エラブレ，７ (72)発明者 ジャン − ギュイ ビゾ − エスピア ル フランス国パリ，リュ ドゥ ヴォジアル 190 (72)発明者 ダニエル − アンリ ケニャール フランス国パリ，リュ ブランシオン 69 ビ (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ヴェルサイユ，アヴニュ ドゥ ヴィルニューブ レタング 50 (72)発明者 ジェラール アダム フランス国レ メスニル ル ルワ，クロ デュ メスニル − ルト デュ ペッ ク ９

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 式中： Ｘは、硫黄または酸素原子を表し、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、同一または異なって、
    それぞれ他とは独立して： − 水素原子、 − または、 ・ ハロゲン、 ・ ヒドロキシル、 ・ 基−Ｅ1 または−ＣＯ−Ｅ1 （式中、Ｅ1 は、低級アルキル、低級アルケニル、低級
    アルキニルまたは低級アルコキシル基を表し、Ｅ1 は、
    非置換であるかまたはハロゲン、低級アルキル、低級ア
    ルコキシル、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキル
    アミノから選択される１個以上の基によって置換されて
    いてもよい）、 ・ および基−（ＣＨ2)n −Ｅ2 または−Ｏ−（ＣＨ2)
    n −Ｅ2 、 （式中、ｎは０または１〜４の整数を表し、Ｅ2 は： − それぞれハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、
    低級アルコキシルおよびトリフルオロメチルから選択さ
    れる１個以上の基により置換または非置換のフェニルな
    らびにナフチル、 − およびハロゲン、オキソ、低級アルキルおよび低級
    アルコキシルから選択される１個以上の基により置換ま
    たは非置換の３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
    ル基、 から選択される基である） から選択される基を表し、 Ｒ5 は： − ヒドロキシル、 − 基−Ｅ3(式中、Ｅ3 は、低級アシル基、低級アルコ
    キシル基または基−（ＣＨ2)n ＣＯ−Ｒ6 であり、ここ
    においてｎは０または１〜６の整数を表し、Ｒ6 は、ヒ
    ドロキシル基または低級アルコキシル基を表し、Ｅ3
    は、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、低
    級アルキルおよび低級アルコキシルから選択される１個
    以上の基によって置換されていてもよい）、 − フェニルまたは−Ｏ−（ＣＨ2)m −フェニル基（式
    中、ｍは０または１〜４の整数を表し、フェニル核は、
    非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、低級
    アルキル、低級アルコキシルおよびトリフルオロメチル
    から選択される１個以上の基により置換されていてもよ
    い）、 − ピリジルまたは−Ｏ−（ＣＨ2)m −ピリジル基（式
    中、ｍは上記定義に同じであり、ピリジル核は、非置換
    であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキ
    ルおよび低級アルコキシルから選択される１個以上の基
    により置換されていてもよい）、 − 基−（ＣＨ2)m −Ｅ4 または−Ｏ−（ＣＨ2)m −Ｅ
    4 （式中、ｍは０または１〜４の整数であり、Ｅ4 は、ナ
    フチル、ピリミジニル、チエニル、フリルおよびピロリ
    ルから選択される基であり、Ｅ4 は非置換であるか、ま
    たはハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アル
    コキシルおよびトリフルオロメチルから選択される１個
    以上の基により置換されていても よい）、 − ならびにシクロアルキル基またはシクロアルキル−
    低級アルキル基（ここにシクロアルキル基は３〜８個の
    炭素原子を含み、非置換であるか、またはハロゲン、オ
    キソ、低級アルキルおよび低級アルコキシルから選択さ
    れる１個以上の基により置換されていてもよい）、 から選択される基であり、 別途特定されない限り： − 「低級アルキル」、「低級アルコキシル」および
    「低級アシル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有す
    る直鎖または分枝鎖の基を意味し、 − および、「低級アルケニル」および「低級アルキニ
    ル」なる用語は、２〜６個の炭素原子を有する不飽和基
    を表す、 を有する化合物、純粋形態又は混合物形態のそれらのＺ
    およびＥ異性体、それらの光学異性体、ならびにそれら
    の医薬的に許容される酸または塩基との付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ5 が、低級アルコキシル基を表す請求
    項１に記載の式（Ｉ）を有する化合物、純粋形態または
    混合物形態のそれらのＺおよびＥ異性体、それらの光学
    異性体、ならびにそれらの医薬的に許容される酸または
    塩基との付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 が、水素、
    ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキ
    シルおよびトリフルオロメチルから選択される請求項１
    に記載の式（Ｉ）を有する化合物、純粋形態または混合
    物形態のそれらのＺおよびＥ異性体、それらの光学異性
    体、ならびにそれらの医薬的に許容される酸または塩基
    との付加塩。
  4. 【請求項４】 ６−クロロ−３−（３，５−ジ−tert−
    ブチル−４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−メトキ
    シ−インドリン−２−オンならびにそのＺおよびＥ異性
    体である請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−
    ヒドロキシベンジリデニル）−１−（２，６−ジクロロ
    フェニル）インドリン−２−オンならびにそのＺおよび
    Ｅ異性体である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−
    ヒドロキシベンジリデニル）−１−メトキシ−インドリ
    ン−２−オン、そのＺおよびＥ異性体ならびにその医薬
    的に許容される酸との付加塩である請求項１に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 ６−ブロモ−３−（３，５−ジ−tert−
    ブチル−４−ヒドロキシベンジリデニル）−１−メトキ
    シ−インドリン−２−オンならびにそのＺおよびＥ異性
    体である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ３−（３，５−ジ−tert−ブチル−４−
    ヒドロキシベンジリデニル）−１−（ピリド−２−イ
    ル）−インドリン−２−オン、そのＺおよびＥ異性体な
    らびにその医薬的に許容される酸との付加塩である請求
    項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造法であって、式（II） 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、請求項
    １の定義に同じである）を有する化合物を、式（III) 【化３】 の化合物と反応させて、式（Ｉ／ａ） 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、前記の
    定義に同じである）の化合物を得、場合により、 これに、Lawesson試薬を作用させて、式（Ｉ／ｂ） 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は、前記の
    定義に同じである）の化合物を生成させてもよく、 得られた請求項１に記載の化合物が： − 結晶化、シリカカラム上でのクロマトグラフィ、抽
    出、ろ過および活性炭または樹脂への通過から選択され
    る１種以上の精製方法により精製され、 − 適切な場合、純粋形態または混合物形態において、
    それらの可能なＺもしくはＥ異性体、またはそれらの光
    学異性体に分離され、 − あるいは、医薬的に許容される酸または塩基との塩
    類に変換されうる、 ことを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 活性成分として、請求項１の式（Ｉ）
    の化合物の少なくとも１種またはその医薬的に許容され
    る酸もしくは塩基との付加塩を、医薬的に許容される賦
    形剤または担体と共に含む、過酸化によって生ずる病気
    の予防および治療に使用するための医薬組成物。
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