JPH0667924B2 - ５―リポキシゲナーゼ阻害剤としての置換インドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフエン誘導体 - Google Patents

５―リポキシゲナーゼ阻害剤としての置換インドール、ベンゾフランおよびベンゾチオフエン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、置換インドール、ベンゾフランおよびベンゾ
チオフエン誘導体、それらの製造方法、それらを含む薬
学的組成物および５−リポキシゲナーゼ阻害剤としての
それらの使用方法に関する。
ロイコトリエンは多くの生物活性を有する酸化された多
不飽和脂肪酸である。これらは酵素５−リポキシゲナー
ゼによりアラキドン酸から生合成され、これにより不安
定なエポキシド中間体ロイコトリエンA4(LTA4)が形成さ
れる。この中間体がさらに酵素作用を受けて２つの一般
的種類のロイコトリエンが形成される。第１の種類はロ
イコトリエンB4(LTB4)と称される。これらの化合物は多
形核白血球のような炎症性細胞に対して走化性を示し、
炎症性細胞の脱顆粒および凝集を誘発する。これらはま
た血管の透過性を増大させ、これにより浮腫の形成をも
たらす。２番目の種類のロイコトリエンであるLTC4、LT
D4およびLTE4は、LTA4から、エポキシドへのグルタチオ
ンの添加、そしてさらに、ペプチド部分の代謝性の変化
により形成される。これらの化合物はアナフイラキシー
の遅反応物質の主成分であり、急速な過敏性反応に関与
している。これらはとりわけ、平滑筋の収縮、粘液分泌
の増加、および血管透過性の増大を起こすことができ
る。多くの文献がロイコトリエンの生合成および生物活
性を論じている。それらの例としては、Ford-Hutchinso
nの「ISI Atlas of Science:Pharmacology」，(1987)1,
25；Parkerの「Ann.Rev.Immunol.」，(1987),5.65；Nee
dleman等の「Ann.Rev.Biochem.」(1986),55,69；Sirois
の「Advan.Lipid Res.」(1985),21,79；およびKulkarni
とParaleの「Drugs of Today」1985),21,329が挙げられ
る。
多くの生物学的作用を有しているため、ロイコトリエン
は多くの炎症性疾患の病理に関与している（Brar，「Ag
ent Actions」，(1986),19,87および前記した文献）。
これらの疾患には乾癬、接触性皮膚炎および他の皮膚疾
患（Greaves，「Leukotrienes:Their Biological Signi
ficance」，P.J.Piper,ed；Raven(1986),p175；Kragbal
leおよびVoorheesの「Acta Dermatovenereol」，(198
5),suppl 120,12）、喘息およびアレルギー（Lewisおよ
びRobin,「J.Allergy Clin Immunol.」，(1985),76,25
9）、炎症性内蔵疾患、眼炎症、関節炎、心筋虚血およ
び循環器シヨツク（Lefer,「ISI Atlas of Science:
Pharmacology」，(1988)2,109）が包含される。ロイコ
トリエンの生合成を効果的に抑制する治療薬は、これら
の疾患やロイコトリエンが関与する他の炎症性疾患の治
療において有効なはずである（例えば、TaylorとClarke
の「Trends Pharmacol.Sci」，(1986),7,100；およびMa
ssicot等の「Prostaglandins」，(1986),32,481を参
照）。
４−（ヒドロキシまたはアシルオキシ）−５−置換−イ
ンドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフエン、
ただし５−置換基がメチル、アミノメチル、フエニルま
たは他の炭素を介して結合した置換基であるようなもの
は、化学文献において知られている。これらの文献の例
は、Moodyの「J.Chem.Soc.Perkin Trans.I」，(1984),1
333；E1-RayyesおよびA1-Salmanの「J.Prakt.Chem.」(1
976)318,816；Seemann等の「Helv.Chim.Acta.」，(197
1),54,2411,Remers等の「J.Org.Chem.」，（1971）,36,
1232;Troxler等の「Helv.Chim.Acta.」，(1963),51,120
3；英国特許1,211,030号および日本国特許公開公報81,1
03,160（「Chem.Abs.」，1982,96：6740v）である。
SuehiroとEimura（「Bull.Chem.Soc.Japan」(1969),42,
737）は、５−オキソ−２−メチル−4,4−ビス（フエニ
ルメチル）−３−エトキシカルボニル−4,5−ジヒドロ
インドールのジエノン−フエノール転位を行ない、次
に、さらに化学変換反応を行なうことにより形成した、
化学物質としての、２−メチル−４−ヒドロキシ−5,6
−ビス（フエニルメチル）インドールを開示している。
前記した参考文献はいずれも、ロイコトリエン生合成抑
制剤または抗炎症剤としてのこのような化合物の活性を
開示していない。
欧州特許出願146,243号は２−置換基がカルボニル含有
官能基であるか、またはこれを含むような、２−置換ベ
ンゾチオフエンおよびベンゾフランを開示している。こ
れらの化合物は５−リポキシゲナーゼ阻害剤および／ま
たはロイコトリエン生合成抑制剤として特許請求されて
いる。
欧州特許出願160,408号はリポキシゲナーゼ阻害剤とし
て３−オキシ−置換−ベンゾチオフエン−２−カルボキ
シアミドを開示している。
欧州特許出願165,810号は、ロイコトリエン生合成抑制
剤として３−置換ベンゾチオフエンおよびベンゾフラン
を開示している。
欧州特許出願166,591号はロイコトリエン合成抑制剤お
よび抗炎症剤として１−ベンジル−２−カルボキシアル
キルインドール誘導体を開示している。
欧州特許出願187,487号は２位に５−テトラゾールまた
は５−テトラゾリルアミノカルボニル置換基を担持して
いる３−置換ベンゾフランおよびベンゾチオフエンを開
示している。これらの化合物は抗アレルギー剤および抗
炎症剤として特許請求されている。
欧州特許出願200,443号はリポキシゲナーゼ阻害剤、ロ
イコトリエン生合成抑制剤および抗炎症剤として３−メ
チル−４−ヒドロキシ−５−プロピル−７−ハロ−ベン
ゾフラン−２−カルボキシレート誘導体を開示してい
る。
米国特許4,737,519号は、構造式： 〔式中Ｄは(CH=CH)、NCH3、ＳまたはＯであり;R1および
Ｒ2は水素、アルキル、アルケニル、および場合により
置換されたフエニルであり；そしてＲ3は水素、アセチ
ル、アミノアシル、置換ベンゾイルまたは他の置換アシ
ルである。但し多くのただし書きを条件としている〕の
置換ナフタレン、インドール、ベンゾフランおよびベン
ゾチオフエンを開示している。これらの化合物は深静脈
血栓症および呼吸器系の粘液分泌亢進の治療に有用であ
ると示されている。これらはまたロイコトリエン生産お
よび／または５−リポキシゲナーゼを抑制すると報告さ
れている。
上記した参考文献はいずれも、本発明の化合物を開示し
ておらず、また、このような化合物が５−リポキシゲナ
ーゼ阻害作用を有するかまたは抗炎症剤になり得ること
を示唆していない。
本発明によれば、式： 〔式中、ＸはＯ、ＳまたはNR1であり； Ｒ1はＨ、炭素原子１〜４個のアルキルまたはベンジル
であり； Ｒ2はＨまたはC(=O)R4であり； Ｒ3はピリジル、3,4−メチレンジオキシフエニル、また
はチェニルであるか、またはＦ、Cl、Br、炭素原子１〜
４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、炭素
原子１〜４個のチオアルキル、炭素原子１〜４個のアル
キルスルホニルおよびNR6R7から夫々選択される基１〜
３個で場合により置換されているフエニルであり； Ｒ4は炭素原子１〜４個のアルキルまたはアルコキシで
あり； Ｒ6およびＲ7は独立してＨまたは炭素原子１〜４個のア
ルキルであるか、または一緒になって-(CH2)4-を示し；
そして、 Ｒ8はＨまたは炭素原子１〜４個のアルキルである〕 の化合物が提供される。
また式(I)の化合物を有する薬学的組成物および、５−
リポキシゲナーゼ阻害剤および抗炎症剤としての式(I)
の化合物の使用方法も提供される。
さらにまた、後述するような式(I)の化合物の製造方法
も提供される。
好ましい化合物は、式(I)において、下記条件： (a)ＸはNR1であり；および／または (b)Ｒ3はフエニルであり；および／または (c)Ｒ2はＨまたはC(=O)CH3、 であるような化合物である。
特に好ましい化合物は、下記： a)１−メチル−４−ヒドロキシ−５−フエニルメチルイ
ンドール b)１−メチル−４−アセトキシ−５−フエニルメチルイ
ンドール である。
合成 本発明の化合物の製造を以下に記述し、そして実施例１
〜４で説明する。
Ｒ2がＨであり、ＸがＯ、ＳまたはNR1（ただしＲ1は水
素ではない）であるような式(I)の化合物に相当する式
(1a)の化合物はスキームＡに示した方法を用いて合成し
てよい。ｔ−ブタノールのような溶媒中、カリウムｔ−
ブトキシドのような強塩基の存在下芳香族アルデヒドR3
CHOで、４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラ
ン（II、Ｘ＝Ｏ）、４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒド
ロベンゾチオフラン（II、Ｘ＝Ｓ）または４−オキソ−
4,5,6,7−テトラヒドロインドール（II、Ｘ＝NR1）を処
理し、次に、形成された陰イオンをプロトン性の酸で処
理してプロトン化することにより所望の生成物を得る。
反応は室温〜反応溶媒沸点の温度で行なう。
出発物質である環状ケトン(II)は化学文献により知られ
ている。例えば、４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ
ベンゾフランおよび４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒド
ロインドールはMatsumotoとWatanabe（「Heterocycle
s」、(1984),22,2313）の方法で製造され、そして、Fie
serとKennelly（「J.Am.Chem.Soc.」，(1935),57,161
1）は４−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフ
エン(IIc)の製造を報告している。置換ベンズアルデヒ
ドは市販のものでよく、または、化学文献で良く知られ
ている多くの方法のいずれかを用いて合成してもよい。
式(Ia)の化合物の調製は実施例１で説明する。
ＸがNHであり、Ｒ2がＨであるような式(I)の化合物に相
当する式(Ib)の化合物は、スキームＢに示す方法を用い
て調製してよい。Henn、Hickey，MoodyおよびRees
（「J.Chem.Soc.Perkin Trans I」，(1984),2189）の方
法を用いて、OPがベンジルエーテルまたはメチルエーテ
ルのような保護ヒドロキシルであるような、置換ベンズ
アルデヒド(III)をエチルアジドアセテートのナトリウ
ム塩のような、アルキルアジドアセテートのアルカリ金
属塩で処理する。この反応は好ましくは−20℃〜０℃の
温度でエタノールのような適当な溶媒中で行なう。得ら
れた置換アジド桂皮酸エステル(IV)を、トルエンまたは
キシレンのような溶媒中、約100℃〜150℃の温度まで加
熱して(V)を得る。式(III)の置換ベンズアルデヒドは化
学文献で良く知られた標準的な合成法を用いて製造して
よい。
(V)のエステルは水性の酸または塩基を用いた処理のよ
うな、標準的な反応条件を用いてけん化し、相当するカ
ルボン酸を得る。次に標準的な方法を用いてカルボン酸
を脱カルボキシル化し、保護された化合物(VI)を得る。
そのような方法の１つは金属銅のような触媒とともにキ
ノリンのような溶媒中で酸を加熱することを包含する。
次に適切な知られた方法を用いて保護基の除去を行ない
(Ib)を得る。例えば、ベンジルエーテル保護基の除去
は、不活性炭素支持体上のパラジウム金属のような触媒
の存在下、エタノールのような適当な溶媒中で水素化を
行なうことにより達成されうる。
この方法による式(Ib)の化合物の合成は実施例２で説明
する。
ＸがNR1でありＲ1がＨではなく、そしてＲ2がＨである
ような式(I)の化合物に相当する式(Ic)の化合物はスキ
ームＣのようにして製造しうる。スキームＢに示したよ
うにして製造されうる式(VI)の中間体を、水素化ナトリ
ウムまたはナトリウムアルコキシドのような塩基で処理
し、次にハロゲン化アルキルまたはスルホン酸アルキル
エステルのようなアルキル化剤R1Yで処理する。これら
の反応はアルコールまたはテトラヒドロフランのような
溶媒中で行ない。そして一般的には、約０℃〜溶媒沸点
の温度で行なう。次に、前記したように保護基を除去す
る。この方法は実施例３で説明する。
Ｒ2が水素ではないような式(I)の化合物に相当する式(I
d)の化合物は、スキームＤに示すようにして、式(Ia)の
相当する化合物から製造されうる。この反応は、ピリジ
ン、４−（N,N−ジメチルアミノピリジン）、またはト
リエチルアミンのようなアミン塩基の存在下、酸クロリ
ドR4COClまたは酸無水物(R4CO)2Oのようなアシル化剤で
出発物質を処理することにより行なう。これらの反応は
場合によりジクロロメタンのような不活性溶媒の存在下
で行なってよく、また、アミン塩基が室温で液体の場合
は、塩基を反応溶媒として用いてもよい。これらの反応
は溶媒の凍結温度〜沸点、好ましくは約−15℃〜室温で
行なう。このようなアシル化反応は化学文献において良
く知られている。これらの化合物の調製は実施例４で説
明する。
本発明の化合物の調製は実施例１〜４において、さらに
詳しく説明する。これらの実施例においては、全ての温
度はセ氏である。全ての反応は乾燥窒素雰囲気下で行な
った。減圧下の濃縮操作は水流アスピレーターを用いな
がらロータリーエバポレーターで行なった。フラツシユ
クロマトグラフイーについては、Still,KahnおよびMitr
a（「J.Org.Chem」，(1978),43,2923）の記載した中圧
カラムクロマトグラフイー法を参照した。クロマトグラ
フイー用溶離剤として用いた混合溶媒の組成は、体積パ
ーセントで示した。核磁気共鳴(NMR)スペクトルは磁場
強度200mHzで得たものであり、NMRデータの略号は、Ｓ
＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝
多重線、CDCl3＝重水素クロロホルム溶媒、DMSO-d6＝重
水素−ジメチルスルホキシド溶媒とした。NMRのピーク
位置は内部標準物質テトラメチルシランからの低磁場pp
m値として表わした。赤外スペクトルは薄膜（純粋）ま
たは鉱油中細密粉砕懸濁液（混合物）として測定し、デ
ータはcm-1のピーク位置として表示した。質量スペクト
ルの略号は、CI＝メタン化学イオン化とし、データは親
イオンの質量に対する比電荷として示した。
実施例 １ １−メチル−４−ヒドロキシ−５−フエニルメチルイン
ドール（式(I);X＝NCH3、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝フエニル）の
製造 ｔ−ブタノール(250ml)中の１−メチル−４−オキソ−
4,5,6,7−テトラヒドロインドール（MatsumotoとWatana
be，「Heterocycles」，(1984),22,2313；9.8g,0.066モ
ル）およびベンズアルデヒド（7.0ｇ、0.066モル）の溶
液をカリウム−ｔ−ブトキシド（14.7ｇ、0.13モル）で
処理し、還流下に加熱した。18時間後、混合物を室温ま
で冷却し、1N塩酸で酸性化した。ｔ−ブタノールの大部
分を減圧下に除去し、残存物をジクロロメタンで抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、減
圧下に濃縮した。油状の残存物を、ヘキサン中20％酢酸
エチルを用いてフラツシユクロマトグラフイーに付し、
淡黄色固体（9.3ｇ、59％）を得た。この物質をヘキサ
ン／１−クロロブタンより再結晶させて白色針状結晶を
得た。融点75〜77℃。
NMR(CDCl3)7.23(m,5H)、7.02(d,J＝7Hz,1H)、6.95(d,J＝3
Hz、1H)、6.88(d,J＝7Hz、1H)、6.43(d,J＝3Hz、1H)、4.86(s,
1H)、4.10(s,2H)、3.72(s,3H)；1R(mull)3340； 質量スペクトル：(CI)238 元素分析値：C16H15NO 理論値:C 80.97 Ｈ 6.37 Ｎ 5.90 実測値:C 80.78 Ｈ 6.32 Ｎ 5.81 実施例１の方法を用いて製造される代表的な化合物を表
１に示す。
実施例２ ４−ヒドロキシ−５−フエニルメチルインドール（式
(I);X＝NH、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝フエニル）の製造 パートＡ ２−フエニルメトキシ−３−フエニルメチルベンズアル
デヒド Tramposch,KungおよびBlau（「J.Med.Chem.」，(1983),
26,121）の方法を用いて、２−ヒドロキシフエニルメタ
ンを収率56％で３−（フエニルメチル）サリチルアルデ
ヒドに変換した。
NMR(CDCl3)11.35(s,1H)、9.35(s,1H)、7.4-6.85(m,8H)、4.
00(s,2H)；質量スペクトル：(CI)213 このヒドロキシアルデヒド（31.3ｇ、0.147モル）を、
一夜100℃で、N,N−ジメチルホルムアミド(180ml）中ベ
ンジルブロミド（25.2ｇ、0.147モル）および炭酸カリ
ウム（22.1ｇ、0.16モル）で処理した。室温に冷却した
後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し、減圧下に濃縮した。残存物の蒸留（170〜185℃、0.
1torr）により、収率71％で、淡黄色粘稠油状物として
表題化合物を得た。
NMR(CDCl3)10.3(s,1H)、7.8-7.1(m,13H)、4.9(s,2H)、4.05
(s,2H) パートＢ エチル２−アジド−２′−ベンジルオキシ−３′−フエ
ニルメチルシンナメート テトラヒドロフラン(40ml)中エチルアジドアセテート
（54.0ｇ、0.42モル）およびパートＡの生成物（35.8
ｇ、0.118モル）の溶液を、−５℃〜０℃に保持したエ
タノール(300ml)中ナトリウム（11.7ｇ）の攪拌溶液に
滴下して添加した。添加が終了した時点で***液を２時
間攪拌し、次に室温に戻した。混合物を水2000mlに注ぎ
込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、減圧下に濃縮
した。残存物をトルエンを用いてクロマトグラフイーに
付し、油状物として標題化合物（35.0ｇ、72％）を得
た。
NMR(CDCl3)8.2-8.0(m,1H)、7.5-7.3(m,5H)、7.3-7.0(m,8
H)、4.7(s,2H)、4.3(q,2H)、4.1(s,2H)、1.3(t,3H)；質量ス
ペクトル(CI)414 パートＣ ２−エトキシカルボニル−４−ベンジルオキシ−５−フ
エニルメチルインドール キシレン(400ml)中パートＢの生成物（35.0ｇ、0.08モ
ル）の溶液を沸騰キシレン100mlに滴下して添加した。
３時間後、反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去
した。残存物をトルエンから再結晶させて淡黄色結晶と
して標題化合物（22.5ｇ、7.3％）を得た。融点129〜13
1℃。
NMR(CDCl3)8.9（ブロードs,1H）、7.6-7.1(m,13H)、5.2
(s,2H)、4.4(q,2H)、4.1(s,2H)、1.4(t,3H)；質量スペクト
ル(CI)386 パートＤ ４−ベンジルオキシ−５−フエニルメチルインドール−
１−カルボン酸 水酸化ナトリウムの1M水溶液(2ml)をメタノール(100ml)
中パートＣの生成物（4.0ｇ、0.01モル）の懸濁液に滴
下して添加した。添加が終了した後に、混合物を18時間
50℃に加熱し、次に室温まで戻した。混合物を減圧下に
濃縮し、残存物を熱水500ml中のスラリーとし、1N塩酸
でpH1.0に調整した。水溶液を塩化メチレンで抽出し
た。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し、減圧下に濃縮した。ｎ−ブチルクロリドおよび
少量のメタノールから残存物を再結晶させて綿花状の白
色結晶として標題化合物（3.02ｇ、84.6％）を得た。融
点181〜183℃。
NMR(DMSO3)11.8（ブロードs,1H）、7.5-7.0(m,13H)、5.2
(s,2H)、3.95(s,2H)；質量スペクトル：(CI)358 パートＥ ４−ヒドロキシ−５−フエニルメチルインドール パートＤの生成物（11.0ｇ、0.035モル）、青銅（2.2
ｇ）および新らしく蒸留したキノリン(165ml)の混合物
を15分間窒素を用いて激しく脱気した。混合物を急速に
還流温度とし、還流を15分間行なう間、不活性雰囲気を
維持し、次に室温まで冷却した。冷却された溶液を1N水
性塩酸に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N
水性塩酸で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、セライトで過し、減圧下に濃縮した。得られた油
状物をトルエン中５％ヘキサンを用いてフラツシユクロ
マトグラフイーに付し、45％収率で粘稠な油状物を得た
が、これは放置すると固化した。１−クロロブタン／ヘ
キサンから再結晶させて綿花状の白色結晶として標題化
合物（3.5ｇ、36％）を得た。融点104〜106℃。
NMR(CDCl3)8.75（ブロードs,1H）、7.5-7.1(m,12H)、7.0
(D,1H)、6.65(m,1H)、5.2(s,1H)、4.1(s,1H)；質量スペク
トル：(CI)314 パートＦ ４−ヒドロキシ−５−フエニルメチルインドール 10％Pd/C（0.25ｇ）およびパートＥの生成物（1.7ｇ、
0.0054モル）を含有するエタノール(50ml)の溶液を18時
間45psi（3.1×105Pa）の水素ゲージ圧下で水素化し
た。溶液をセライトで過し、溶媒を減圧下に除去し
た。残存物を１−クロロブタンから白色針状物（1.0
ｇ、84％）として再結晶させた。融点132〜134℃ NMR(DMSO)10.85（ブロードs,1H）、8.95（ブロードs,1
H）7.25-6.6(m,9H)、3.95(s,2H);1R（混合物）3539；質
量スペクトル：(CI)224 元素分析値：C15H13NO 理論値:C 80.69 Ｈ 5.87 Ｎ 6.27 実測値:C 80.7 Ｈ 5.82 Ｎ 6.18 実施例２の方法を用いて製造される代表的化合物を表２
に示す。
実施例 ３ １−エチル−４−ヒドロキシ−５−フエニルメチルイン
ドール（式(I);X＝NC2H5、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝フエニル） パートＡ ４−ベンジルオキシ−５−フエニルメチル（N,エチル）
インドール テトラヒドロフラン(THF)(10ml)中実施例２の部分Ｅの
生成物（1.75ｇ、0.0055モル）の溶液を−５℃の水素化
ナトリウム（0.17ｇ、0.0072モル）懸濁液に滴下して添
加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次にTHF(10ml)
中ヨウ化エチル（0.67ml、0.0083モル）の溶液に滴下し
て添加した。形成した溶液を窒素下18時間45℃で攪拌し
た。溶液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、過し、溶媒を減圧下に除去し
た。残存物を２回のフラツシユクロマトグラフイーに付
し、まずヘキサン中20％酢酸エチル、次にトルエンで溶
離した。標題化合物（1.6ｇ、83％）を無色透明油状物
として得た。
NMR(CDCl3)7.5-6.9(m,13H)、6.55(D,1H)、5.15(s,2H)、4.2
-4.0(m,4H)、1.45(T,3H)；質量スペクトル：342 パートＢ １−エチル−４−ヒドロキシ−５−フエニルメチルイン
ドール 10％Pd/C（0.25ｇ）およびパートＡの生成物（1.6ｇ、
0.0046モル）を含有するTHF(50ml)の溶液を42時間45psi
（3.1×105Pa）の水素ゲージ圧下で水素添加した。溶液
をセライトで過し、溶媒を減圧下に除去した。残存物
を、トルエンを溶離剤とするフラツシユクロマトグラフ
イーに付した。標題化合物（0.7ｇ、60％）を茶色の油
状物として得た。
NMR(DMSO)9.0（ブロードs,1H）、7.35-7.05(m,6H)、6.85
(s,2H)6.6(D,1H)、4.1(Q,2H)、3.95(s,2H)、1.3(t,3H)；質
量スペクトル(CI)252 元素分析値：C17H17ON 理論値:C 81.24 Ｈ 6.82 Ｎ 5.57 実測値:C 80.89 Ｈ 7.00 Ｎ 5.43 実施例３の方法を用いて製造される代表的な化合物を表
３に示す。
実施例４ １−メチル−４−アセトキシ−５−フエニルメチルイン
ドール（式(I);X＝NCH3、Ｒ2＝COCH３、Ｒ3＝フエニ
ル）の製造 ピリジン(40ml)中実施例1aの生成物（4.25ｇ、0.018モ
ル）の溶液を無水酢酸（2.74ｇ、0.027モル）で０℃で
処理した。混合物を室温まで戻し、18時間攪拌した。酢
酸エチルで希釈した後、洗液が酸性となるまで1N塩酸で
洗浄することによりピリジンを除去した。次に有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、減圧下に濃縮し
た。得られた油状物をヘキサン中20％酢酸エチルを用い
たフラツシユクロマトグラフイーに付し、定量的な収率
で粘稠な油状物を得たが、これは徐々に固化した。１−
クロロブタン／ヘキサンから再結晶させて、白色針状物
として標題化合物（2.9ｇ、58％）を得た。融点56〜58
℃ NMR(CDCl3)7.4-7.2(m,6H)、7.03(m,2H)、6.28(d,J=3,1H)、
4.00(s,2H)、3.23(s,3H)、2.30(s,3H)；IR（混合物）175
2；質量スペクトル(CI)280 元素分析値：C18H17NO2 理論値:C 77.39 Ｈ 6.14 Ｎ 5.01 実測値:C 77.41 Ｈ 6.14 Ｎ 4.96 実施例４の方法を用いて製造される代表的な化合物を表
４に示す。
薬学的組成物 本発明の化合物は、リユーマチ様関節炎、変型性関節
炎、乾癬、接触性皮膚炎、アレルギー、喘息、および気
管支炎を含むがこれらに限定されない炎症を、哺乳類の
身体における薬剤作用部位への活性薬剤の接触をもたら
すようないずれかの手段により治療するために投与でき
る。これらは個々の治療薬として、または、治療薬の組
み合わせとして、薬品に関わる使用法として用いること
のできるいずれかの従来の手段により投与できる。これ
らは単独でも投与できるが、一般的には選択された投与
経路および標準的な薬学上の慣行に基づいて選択された
薬学的担体とともに投与する。
投与量は当然ながら特定の薬剤の薬力学的特性およびそ
の投与の方法および経路；投与対象の年齢、健康状態お
よび体重；症状の性質および範囲、併用療法の種類、治
療頻度、所望の効果などのような知られた要因に応じて
変化する。通常は活性成分の１日当たり用量は約0.1〜1
00ミリグラム／kg体重である。普通は0.5〜50、好まし
くは１〜25mg/kg/日を１日に１〜６回に分けて与える
か、または徐放性形態で与えるのが、所望の結果を得る
のに有効である。
内用薬として投与するのに適する組成物（投与形態）
は、活性成分約１〜約500mg／単位を含有する。これら
の薬学的組成物においては、活性成分は通常組成物の総
重量を基にして約0.5〜95重量％の量で存在する。
活性成分はカプセル、錠剤および粉末のような固体投与
形態、または、エリキシル、シロツプおよび懸濁液のよ
うな液体投与形態として、経口投与できる。また、滅菌
液体投与形態として非経腸的に投与することもできる。
また、鼻用スプレーまたは肺吸入剤の形態で吸入により
投与することもできる。さらにまた、軟こう、クリー
ム、ゲル、ペースト、ローシヨン、スプレー、エアロゾ
ル、リポソームまたはパツチとして局所投与できる。活
性成分を投与するのに用いる投与形態は通常適当な担
体、希釈剤、保存料または他の賦形剤を含有し、これら
添加物についてはこの分野の標準的参考文献であるRemi
ngton′s Pharmaceutical Sciences,A.Osolに記載され
ている。
ゼラチンカプセルは活性成分、および、乳糖、スクロー
ス、マンニトール、澱粉、セルロース誘導体、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸等のような粉末担体を
含有する。同様の希釈剤を用いて圧縮錠剤および粉剤を
調製できる。錠剤およびカプセルは共に、長時間に渡り
薬品の継続的な放出を行なうために、徐放性製品に調製
することができる。圧縮錠剤は砂糖コーテイングまたは
膜コーテイングを施すことにより、不快な味をマスキン
グしたり、環境から錠剤を保護することができ、また、
腸溶性コーテイングを施して胃腸管内における選択的な
崩壊を行なうことができる。
経口投与用の液体剤型は患者の許容性を増進するために
着色料およびフレーバーを含有できる。
一般的に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロ
ース（グルコース）、および関連する糖溶液、および、
プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールの
ようなグリコール類が非経腸溶液のための適当な担体で
ある。非経腸投与のための溶液は活性成分、適当な安定
化剤、および必要な場合は緩衝物質を含有する。重亜硫
酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン
酸のような抗酸化剤は、単独または組み合わせて、適当
な安定化剤として用いられる。クエン酸およびその塩お
よびナトリウムEDTAも使用してよい。さらに、非経腸溶
液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル
パラベン、および、クロロブタノールのような保存料も
含有できる。
局所用の軟こう、クリーム、ゲルおよびペーストは、ワ
ツクス、パラフイン、澱粉、ポリエチレングリコール、
シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、動物性および植物
性の脂肪、タルクおよび酸化亜鉛のような希釈剤、およ
びこれらまたは他の希釈剤の混合物を含有できる。局所
用の溶液および乳液は、例えば、溶媒、可溶化剤、およ
び乳化剤のような慣用的な希釈剤（界面活性剤の存在下
を除き、分子量200未満の溶媒を除く）を含有でき；特
定の例としては、水、エタノール、イソプロパノール、
炭酸エチル、ベンジルアルコール、プロピレングリコー
ル、油、グリセロール、および、ソルビトールの脂肪酸
エステルまたはこれらの混合物が挙げられる。
粉剤およびスプレーは乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化ア
ルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末
またはこれらの物質の混合物のような通常の希釈剤を含
有できる。エアロゾルスプレーは通常の高圧ガスを含有
できる。リポソームは活性成分を配合できるような脂質
二重層を形成する動物性または植物性の脂肪のような物
質から形成できる。
パツチは、ポリアクリルアミドのようなマトリツクス、
および、物質が皮膚に供給される速度を制御するための
適当な重合体より形成された半透膜から作成できる。
本発明の化合物の投与のために用いることのできる薬学
的組成物を以下に示す。
カプセル：粉末活性成分50mg、乳糖175mg、タルク24m
g、ステアリン酸マグネシウム６mgを各各の標準スピー
スハードゼラチンカプセルに充填することにより、多量
の単位カプセルを調製する。
ソフトゼラチンカプセル：大豆油中の活性成分の混合物
を調製し、ゼラチン中に陽圧置換ポンプで注入し、活性
成分50mgを含むソフトゼラチンカプセルを形成する。カ
プセルは石油エーテルで洗浄し、乾燥する。
錠剤：投与単位が、活性成分50mg、ステアリン酸マグネ
シウム６mg、微結晶セルロール70mg、コーンスターチ11
mg、および乳糖225mgとなるように従来の方法を用いて
多量の錠剤を調製する。口あたりを好くしたり、また
は、吸収を遅延させるために、適切なコーテイングを適
用してよい。
懸濁液：各５mlが、細密分割活性成分25mg、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム200mg、安息香酸ナトリウ
ム５mg、ソルビトール溶液1.0ｇ(USP)およびバニリン0.
025mgを含有するように経口投与用水性懸濁液を調製す
る。
注射液：プロピレングリコールおよび水10体積％中活性
成分1.5重量％を攪拌することにより、注射投与に適す
る非経腸用組成物を調製する。溶液は常法に従って滅菌
する。
鼻用スプレー：各１mlが、活性成分10mg、メチルパラベ
ン1.8mg、プロピルパラベン0.2mgおよびメチルセルロー
ス10mgを含有するように水溶液を調製する。溶液を１ml
容のバイアルに分注する。
肺吸入剤：活性成分の最終濃度が10mg／容器となり、そ
して容器中のポリソルベート80の最終濃度が１重量％と
なるように、ポリソルベート80中の活性成分の均質な混
合物を調製する。混合物を各カンに分注し、弁をカンに
取り付け、そして、ジクロロテトラフルオロエタン必要
量を加圧下に加える。
軟こう：70℃において、白色ワセリン48重量％、液体ワ
セリン10％、グリセロールモノステアレート８％、イソ
プロピルミリステート３％およびラノリン20％の混合物
に、活性成分を添加する。十分に混合した後、重亜硫酸
アセトンナトリウムを含有する水中のメチルパラベンお
よびプロピルパラベンの温溶液を、各パラベンの最終濃
度が0.15％で、水の最終濃度が８％で、重亜硫酸アセト
ンナトリウムの最終濃度が0.5％となるように添加す
る。室温に達するまで混合物を攪拌する。
使用 本発明の化合物は酵素源としてラツト好塩基性白血病(R
BL-1)細胞を用いたin vitroの試験系において５−リポ
キシゲナーゼを阻害することが示された。試験方法はJo
kschik等の開発した方法の変法を用いた。（「Prostagl
andins」，(1978),16,733：「Biochem.Biophys.Res.Com
mun.」，(1980),95,103；「Biochem.Biophys.Res.Commu
n.」，(1981),102,624）。
ホモゲナイズしたRBL-1細胞の10,000G上澄みを５分間pH
7.0のリン酸塩緩衝液中、被験物質とともにインキユベ
ートした。14Ｃ−アラキドン酸を添加して反応を開始
し、２分間27℃で反応を継続させた。ドライアイス／エ
タノールスラリー中で凍結させることにより反応を停止
し、シリカゲルカラム上で、基質と５−リポキシゲナー
ゼ生成物を分離した。生成された個々のリポキシゲナー
ゼ生成物の量を測定し、パーセント阻害を計算した。
本発明の選択された化合物の５−リポキシゲナーゼ阻害
活性を表５に示す。
本発明の化合物はアラキドン酸誘発耳浮腫を抑制するこ
とがわかった。この検定試験は乾癬のような皮膚疾患の
治療における特定の使用を示している。また、この検定
試験は本発明の化合物によりもたらされたロイコトリエ
ンの減少を示しており、そして、病理過程にロイコトリ
エン生成が関与する他の疾患に対するこれらの化合物の
使用も示している。
検定方法はYoung等（「J.Invest.Dermatol.」(1983),8
0,48）の方法の変法である。アラキドン酸１mgをアセト
ン溶液としてCF１マウスの耳介の内側の表面に適用し
た。アセトンに溶解した被験化合物は、アラキドン酸に
よる刺激を行なう直前に耳に適用した。刺激の１時間
後、生検用パンチで耳から６mm円板状検体を取り、重量
を測定した。結果は被験化合物の非存在下で起こる腫張
のパーセント抑制として測定した。
アラキドン酸耳浮腫検定における本発明の選択された化
合物の活性を表６に示す。
以上本発明を詳細に説明したが、本発明はさらに次の実
施態様によって要約してこれを示すことができる。
1)次の式： 〔式中、ＸはＯ、ＳまたはNR1であり； Ｒ1はＨ、炭素原子１〜４個のアルキルまたはベンジル
であり； Ｒ2はＨまたはC(=O)R4であり； Ｒ3はピリジル、3,4−メチレンジオキシフエニルＯ、
Ｓ、ＮまたはNR8から独立して選択されるヘテロ原子１
または２個を有する５員芳香族ヘテロ環ただし２つのヘ
テロ原子が存在する場合は１つはＮでなければならず、
そして１つのみ存在する場合はそれはＮではないもの；
またはＦ、Cl、Br、炭素原子１〜４個のアルキル、炭素
原子１〜４個のアルコキシ、炭素原子１〜４個のチオア
ルキル、炭素原子１〜４個のアルキルスルホニルおよび
NR6R7から夫々選択される基１〜３個で場合により置換
されているフエニルであり； Ｒ4は炭素原子１〜４個のアルキルまたはアルコキシで
あり； Ｒ6およびＲ7は独立してＨまたは炭素原子１〜４個のア
ルキルであるか、または一緒になって-(CH2)4-を示し；
そして、 Ｒ8はＨまたは炭素原子１〜４個のアルキルである〕 の化合物。
2)ＮがNR1である前項１記載の化合物。
3)Ｒ3がフエニルである前項１記載の化合物。
4)Ｒ2がＨまたは である前項１記載の化合物。
5)ＸがNR1でありＲ3がフエニルであり、そしてＲ2がＨ
または である前項１記載の化合物。
6)１−メチル−４−ヒドロキシ−５−フエニルメチルイ
ンドールである前項１記載の化合物。
7)１−メチル−４−アセトキシ−５−フエニルメチルイ
ンドールである前項１記載の化合物。
8)本質的に、薬学的に許容される担体および５−リポシ
シゲナート阻害量の前項１記載の化合物よりなる薬学的
組成物。
9)本質的に、薬学的に許容される担体および５−リポキ
シゲナーゼ阻害量の前項２記載の化合物よりなる薬学的
組成物。
10)本質的に、薬学的に許容される担体および５−リポ
キシゲナーゼ阻害量の前項３記載の化合物よりなる薬学
的組成物。
11)本質的に、薬学的に許容される担体および５−リポ
キシゲナーゼ阻害量の前項４記載の化合物よりなる薬学
的組成物。
12)本質的に、薬学的に許容される担体および５−リポ
キシゲナーゼ阻害量の前項５記載の化合物よりなる薬学
的組成物。
13)本質的に、薬学的に許容される担体および５−リポ
キシゲナーゼ阻害量の前項６記載の化合物よりなる薬学
的組成物。
14)本質的に、薬学的に許容される担体および５−リポ
キシゲナーゼ阻害量の前項７記載の化合物よりなる薬学
的組成物。
15)前項１記載の化合物の有効量を哺乳類に投与するこ
とを包含する哺乳類における５−リポキシゲナーゼの阻
害方法。
16)前項２記載の化合物の有効量を哺乳類に投与するこ
とを包含する哺乳類における５−リポキシゲナーゼの阻
害方法。
17)前項３記載の化合物の有効量を哺乳類に投与するこ
とを包含する哺乳類における５−リポキシゲナーゼの阻
害方法。
18)前項４記載の化合物の有効量を哺乳類に投与するこ
とを包含する哺乳類における５−リポキシゲナーゼの阻
害方法。
19)前項５記載の化合物の有効量を哺乳類に投与するこ
とを包含する哺乳類における５−リポキシゲナーゼの阻
害方法。
20)前項６記載の化合物の有効量を哺乳類に投与するこ
とを包含する哺乳類における５−リポキシゲナーゼの阻
害方法。
21)前項７記載の化合物の有効量を哺乳類に投与するこ
とを包含する哺乳類における５−リポキシゲナーゼの阻
害方法。
22)(a)式： 〔式中ＸはＯ、ＳまたはNR1でありＲ1はＨではないも
の〕の化合物を、溶液中で塩基の存在下に式R3CHO〔た
だしＲ3は前項１で定義したもの〕のアルデヒドと反応
させ；そして、 (b)得られた化合物を酸性化して式： の化合物とし；そして場合により、 (c)工程(b)で得られた化合物を、式R4COClの酸クロリド
または式(R4CO)2Oの無水物〔ただしＲ4は前項１で定義
したもの〕と反応させて、式： の化合物とすること、 よりなる前項１記載の化合物の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ 7602−4Ｃ 405/06 ２１３ 7602−4Ｃ 407/06 ３０７ 7602−4Ｃ 409/06 ２０９ 7602−4Ｃ // Ｃ１２Ｎ 9/99 9359−4Ｂ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式： 〔式中、ＸはＯ、ＳまたはNR1であり； Ｒ1はＨ、炭素原子１〜４個のアルキルまたはベンジル
    であり； Ｒ2はＨまたはC(=O)R4であり； Ｒ3はピリジル、3,4−メチレンジオキシフエニルまたは
    チェニルであるか、またはＦ、Cl、Br、炭素原子１〜４
    個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、炭素原
    子１〜４個のチオアルキル、炭素原子１〜４個のアルキ
    ルスルホニルおよびNR6R7から夫々選択される基１〜３
    個で場合により置換されているフエニルであり； Ｒ4は炭素原子１〜４個のアルキルまたはアルコキシで
    あり； Ｒ6およびＲ7は独立してＨまたは炭素原子１〜４個のア
    ルキルであるか、または一緒になって-(CH2)4-を示し；
    そして、 Ｒ8はＨまたは炭素原子１〜４個のアルキルである〕 の化合物。
  2. 【請求項２】薬学的に許容される担体とともに有効成分
    として請求項１記載の化合物を含有する５−リポキシゲ
    ナーゼ阻害剤。
  3. 【請求項３】薬学的に許容される担体とともに有効成分
    として請求項１記載の化合物を含有する抗炎症剤。
  4. 【請求項４】(a)式： 〔式中ＸはＯ、ＳまたはNR1でありＲ1はＨではないも
    の〕の化合物を、溶液中で塩基の存在下に式R3CHO〔た
    だしＲ3は請求項１で定義したもの〕のアルデヒドと反
    応させ；そして、 (b)得られた化合物を酸性化して式： の化合物とし；そして場合により、 (c)工程(b)で得られた化合物を、式R4COClの酸クロリド
    または式(R4CO)2Oの無水物〔ただしＲ4は請求項１で定
    義したもの〕と反応させて、式： の化合物とすること、 よりなる請求項１記載の化合物の製造方法。
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