JPH0673017A - 新規な置換フェニルイミダゾリジン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

新規な置換フェニルイミダゾリジン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物

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JPH0673017A
JPH0673017A JP5148371A JP14837193A JPH0673017A JP H0673017 A JPH0673017 A JP H0673017A JP 5148371 A JP5148371 A JP 5148371A JP 14837193 A JP14837193 A JP 14837193A JP H0673017 A JPH0673017 A JP H0673017A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規な置換フェニルイミダゾリジン、それら
の製造法及びそれらを含有する製薬組成物を提供する。 【構成】 本発明の化合物は、次の一般式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、基−Ａ−Ｂ−は次式 【化２】 ｛ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わす｝の基のうち
から選択され、Ｙは酸素若しくは硫黄原子又はＮＨ基を
表わす］を有する。これらの化合物は抗アンドロゲン活
性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規な置換フェニル
イミダゾリジン、それらの製造法、それらの薬剤として
の使用及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】３−フェニル−２−チオヒダントイン類
が特開昭４８−８７０３０号に記載され、これらはある
種の植物の発芽を抑制するものとして説明されている。
また、イミダゾリン類も仏国特許第２３２９２７６号に
記載され、抗アンドロゲン活性を有するものとして説明
されている。しかし、この特許の化合物は本発明の化合
物とは異なるものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の主題
は、前記の知られた化合物とは異なる次の一般式（Ｉ）
【化２０】 ［ここで、Ｒ1 はシアノ若しくはニトロ基又はハロゲン
原子を表わし、Ｒ2 はトリフルオルメチル基又はハロゲ
ン原子を表わし、基−Ａ−Ｂ−は次式
【化２１】 ｛ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ3 は下記
の基： ・水素原子、 ・多くとも１２個の炭素原子を含有するアルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキル基
（これらの基は次の基：ヒドロキシ、ハロゲン、メルカ
プト、シアノ、多くとも７個の炭素原子を含有するアシ
ル若しくはアシルオキシ、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ
−アラルキル若しくはＳ−アリール（ここで、アリール
基は多くとも１２個の炭素原子を含有し、置換されてい
てもよく、また硫黄原子はスルホキシド又はスルホンの
形で酸化されていてもよい）、遊離の、エステル化され
た、アミド化された若しくは塩形成されたカルボキシ、
アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、又は硫黄、酸
素若しくは窒素原子のうちから選択される１個以上の複
素原子を含有する３〜６員の複素環式基のうちから選択
される１個以上の置換基により置換されていてもよい。
さらに、アルキル、アルケニル又はアルキニル基は１個
以上の酸素、窒素又は硫黄原子（スルホキシド又はスル
ホンの形で酸化されていてもよい）により中断されてい
てもよく、またアリール及びアラルキル基はハロゲン原
子、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、アル
コキシ、アルケニルオキシ若しくはアルキニルオキシ基
又はトリフルオルメチル基により置換されていてもよ
い）、 ・トリアルキルシリル基（ここで、直鎖状又は分岐鎖状
のアルキル基は多くとも６個の炭素原子を含有する）、 ・多くとも７個の炭素原子を含有するアシル又はアシル
オキシ基のうちから選択される｝の基のうちから選択さ
れ、Ｙは酸素若しくは硫黄原子又は＝ＮＨ基を表わす］
の化合物［ただし、基−Ａ−Ｂ−が次式
【化２２】 （ここで、Ｘは酸素原子を表わし、Ｒ3 は水素原子を表
わす）の基を表わし、Ｙが酸素原子又はＮＨ基を表わ
し、Ｒ2 がハロゲン原子又はトリフルオルメチル基を表
わし、Ｒ1 がニトロ基又はハロゲン原子を表わす化合物
は除く］を提供することである。
【０００４】
【発明の具体的な説明】Ｒ3 を定義するために、そして
以下の記載において、使用される定義は下記のような意
味を有する。
【０００５】多くとも１２個の炭素原子を含有するアル
キル基とは、例えば、下記の意味：メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ
−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、
イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔ−ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル基を意
味する。多くとも６個の炭素原子を含有するアルキル基
が好ましく、特に下記の基：メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔ−ブチル、直鎖状若しくは分岐鎖状のペンチ
ル、直鎖状若しくは分岐鎖状のヘキシル基が好ましい。
【０００６】多くとも１２個（好ましくは４個）の炭素
原子を含有するアルケニル基とは、例えば下記の基：ビ
ニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニ
ル、ヘキセニル基を意味する。アルケニル基のうちで
は、アリル又はブテニル基が好ましい。
【０００７】多くとも１２個（好ましくは４個）の炭素
原子を含有するアルキニル基とは、例えば下記の基：エ
チニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル又はヘキ
シニル基を意味する。アルキニル基のうちでは、プロパ
ルギル基が好ましい。
【０００８】アリール基とは、フェニル若しくはナフチ
ルのような炭素環式基又は好ましくは酸素、硫黄及び窒
素原子のうちから選択される１個以上の複素原子を含有
する５若しくは６員の複素環式アリール基を意味する。
５員の複素環式アリール基のうちでは、下記の基：フリ
ル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、
イミダゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イソオキ
サゾリル基が挙げられる。６員の複素環式アリール基の
うちでは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピ
ラジニル基が挙げられる。縮合アリール基のうちでは、
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル及びキノ
リニル基が挙げられる。フェニル基が好ましい。
【０００９】アリールアルキル基とは、前記した置換さ
れていてもよいアルキル基とやはり前記した置換されて
いてもよいアリール基との組み合わせから得られる基を
意味する。ベンジル、フェニルエチル又はトリフェニル
メチル基が好ましい。
【００１０】ハロゲンとは、もちろん、弗素、塩素、臭
素又は沃素原子を意味する。弗素、塩素又は臭素原子が
好ましい。
【００１１】１個以上のハロゲン原子により置換された
アルキル基の特定の例としては、下記の基：モノフルオ
ル、モノクロル、モノブロム若しくはモノヨードメチル
基、ジフルオル、ジクロル若しくはジブロムメチル基、
トリフルオルメチル基が挙げられる。
【００１２】置換されたアリール又はアラルキル基の特
定の例としては、フェニル基が弗素原子又はメトキシ若
しくはトリフルオルメチル基により置換されているもの
が挙げられる。
【００１３】アシル基とは、好ましくは、多くとも７個
の炭素原子を含有する基、例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル又はベンゾイル基を意味するが、バレリ
ル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイル又はカ
ルバモイル基も表わすことができる。ホルミル基も挙げ
られる。アシルオキシ基とは、アシル基が前記の意味を
有するもの、例えば、アセトキシ又はプロピオニルオキ
シ基を意味する。
【００１４】エステル化されたカルボキシ基とは、例え
ば、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチ
ル若しくはｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロブチル
オキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル又
はシクロヘキシルオキシカルボニル基のような基を表わ
す。容易に解裂できるエステルの残基により形成された
基、例えば、メトキシメチル若しくはエトキシメチル
基；ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチ
ル、アセトキシメチル若しくはアセトキシエチル基のよ
うなアシルオキシアルキル基；メトキシカルボニルオキ
シメチル、メトキシカルボニルオキシエチル、イソプロ
ピルオキシカルボニルオキシメチル又はイソプロピルオ
キシカルボニルオキシエチル基のようなアルキルオキシ
カルボニルオキシアルキル基も挙げられる。このような
エステル基のリストは、例えば、ヨーロッパ特許第００
３４５３６号に記載されている。
【００１５】アミド化されたカルボキシ基とは、次式
【化２３】 （ここで、Ｒ6 及びＲ7 は同一であっても異なっていて
もよく、水素原子又は１〜４個の炭素原子を含有するア
ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル若しくはｔ
−ブチル基を表わす）の基を意味する。式
【化２４】 の基のうちでは、アミノ、モノメチルアミノ又はジメチ
ルアミノ基が好ましい。また、式
【化２５】 の基は、追加の複素原子を含有し又は含有しない複素環
も表わすことができる。下記の基：ピロリル、イミダゾ
リル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル基があげら
れる。ピペリジノ又はモルホリノ基が好ましい。
【００１６】塩形成されたカルボキシ基とは、例えば当
量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マ
グネシウム又はアンモニウムにより形成された塩類を意
味する。メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミンのような有機
塩基により形成された塩類も挙げられる。ナトリウム塩
が好ましい。
【００１７】アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノ、又は直鎖状若しくは分岐
鎖状のブチルアミノ基を意味する。多くとも４個の炭素
原子を含有するアルキル基が好ましくは、そしてアルキ
ル基は前記したアルキル基のうちから選択される。ジア
ルキルアミノ基とは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、メチルエチルアミノ基を意味する。前記のよ
うに、上で示したリストの中から選択される多くとも４
個の炭素原子を含有するアルキル基が好ましい。
【００１８】１個以上の複素原子を含有する複素環式基
とは、例えば、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソ
ラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジ
ル、ピペラジニル又はモルホリニル基のような飽和単環
式複素環式基を意味する。
【００１９】硫黄、酸素又は窒素原子のうちから選択さ
れる複素原子により中断されていてもよいアルキル、ア
ルケニル又はアルキニル基とは、その構造中に同一であ
っても異なっていてもよいこれらの原子の１個以上を含
有する基を意味する。これらの複素原子は明らかに基の
末端には位置し得ない。例えば、メトキシメチル、メト
キシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチルのよう
なアルコキシアルキル基、又はメトキシエトキシメチル
のようなアルコキシアルコキシアルキル基も挙げられ
る。
【００２０】トリアルキルシリル基（ここで、アルキル
基は多くとも６個の炭素原子を含有する）とは、例えば
トリメチルシリル、トリエチルシリル、（１，１−ジメ
チルエチル）ジメチルシリル基を意味する。
【００２１】式（Ｉ）の化合物が酸により塩形成できる
アミノ基を含有するときは、これらの酸の塩も本発明の
一部を構成することを理解されたい。例えば、塩酸又は
メタンスルホン酸により形成された塩が挙げられる。
【００２２】本発明の特定の主題は、Ｙが酸素原子を表
わす前記の式（Ｉ）の化合物［ただし、基−Ａ−Ｂ−が
次式
【化２６】 （ここで、Ｘは酸素原子を表わし、Ｒ3 は水素原子を表
わす）の基を表わし、Ｒ2 がハロゲン原子又はトリフル
オルメチル基を表わし、Ｒ1 がニトロ基又はハロゲン原
子を表わす化合物は除く］にある。
【００２３】これらの化合物のうちでも、特に本発明の
主題は、基−Ａ−Ｂ−が次式
【化２７】 （ここで、Ｘは硫黄原子を表わし、Ｒ3 は前記の意味を
有する）の基を表わす化合物にある。
【００２４】これらの化合物のうちでは、本発明の主題
は、Ｒ3 が水素原子又は多くとも４個の炭素原子を含有
するアルキル基（ヒドロキシ又はメトキシ基で置換され
ていてもよい）を表わす式（Ｉ）の化合物にある。
【００２５】これらの化合物のうちでは、本発明の特定
の主題は、Ｒ1 がシアノ基又はハロゲン原子、特に塩素
原子を表わす式（Ｉ）の化合物にある。
【００２６】また、本発明の特定の主題は、基−Ａ−Ｂ
−が次式
【化２８】 の基又は次式
【化２９】 の基（これらの基において、Ｒ3 は多くとも６個の炭素
原子を含有するアルキル又はアルケニル基（置換されて
いてもよく、また１個以上の酸素又は酸化されていても
よい硫黄原子により中断されていてもよい）を表わす
か、或いはＲ3 は置換されていてもよいアラルキル基、
アシル基又はトリアルキルシリル基を表わす）を表わす
式（Ｉ）の化合物にある。
【００２７】これらの化合物のうちでは、さらに本発明
の主題は、Ｒ3 が多くとも６個の炭素原子を含有するア
ルキル基（これはハロゲン原子、遊離の若しくはエステ
ル化されたヒドロキシ基、遊離の若しくはエステル化さ
れたカルボキシ基、複素環式基、Ｏ−アラルキル基又は
Ｓ−アリール基（ここで、アリール基は１個以上のハロ
ゲン原子又はアルコキシ基により置換されていてもよ
く、硫黄原子はスルホキシド又はスルホンの形で酸化さ
れていてもよい）により置換されていてもよい）を表わ
す式（Ｉ）の化合物；特に、Ｒ3 が、塩素原子により又
は次の基：エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、シクロペンチルオキシカルボニル、４−フルオルフ
ェニルチオ（スルホキシド又はスルホンの形で酸化され
ていてもよい）、モルホリノ、フェニルメトキシ、トリ
フェニルメトキシ若しくはメチルスルホニルオキシの一
つにより置換された２〜４個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わす式（Ｉ）の化合物にある。
【００２８】これらの化合物のうちでも、特に、Ｒ3 が
アセチル、ベンゾイル又は（１，１−ジメチルエチル）
ジメチルシリル基を表わす式（Ｉ）の化合物が挙げられ
る。
【００２９】また、本発明の主題は、次式（Ｉ')
【化３０】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は前記の意味を有する）
に相当する前記の式（Ｉ）の化合物（ただし、Ｒ1 がニ
トロ基を表わし、Ｒ2 がトリフルオルメチル基を表わ
し、Ｒ3 が水素原子を表わす化合物は除く）にある。
【００３０】これらの化合物のうちでも、特に、Ｒ1 が
ニトロ基を表わし、Ｒ3 が多くとも４個の炭素原子を含
有するアルキル又はアルキニル基（遊離の、エステル化
された又は塩形成されたカルボキシ基により置換されて
いてもよい）を表わす式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００３１】本発明の好ましい化合物のうちでは、特
に、化合物名が下記の通りの式（Ｉ）の化合物が挙げら
れる。 ・４−（４，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル、 ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（４−ヒドロキシブチル）−１−イミダゾリジニル）−
２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル、 ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル、 ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジンブタン酸。
【００３２】さらに本発明の主題は、前記のような一般
式（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、（１）第三塩基
の存在下に次式（II）
【化３１】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前記の意味を有する）の
化合物を次式(III)
【化３２】 （ここで、Ｒ'3はＲ3 について前記した意味（ただし、
存在し得る反応性官能基は保護されていてもよい）を有
する。なお、Ｒ1 がニトロ基又はハロゲン原子を表わす
場合、Ｒ2 がハロゲン原子又はＣＦ3 基を表わし且つＸ
が酸素原子を表わす場合には、Ｒ'3は水素原子を表わし
得ないものとする）の化合物と反応させて次式（IV）
【化３３】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ及びＲ'3は前記の意味を有す
る）の化合物を得、式（IV）の化合物に、必要ならば又
は所望ならば、下記の反応： ａ）Ｒ'3が有し得る保護基の除去反応、 ｂ）＞Ｃ＝ＮＨ基のケトン官能基への加水分解反応及び
適当ならば＞Ｃ＝Ｓ基の＞Ｃ＝Ｏ基への転化反応、 ｃ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応、 ｄ）Ｒ'3が水素原子を表わす式（IV）の化合物に、その
＞Ｃ＝ＮＨ基をケトン官能基に加水分解した後に、式Ｈ
ａｌ−Ｒ"3（ここで、Ｒ"3は水素原子を除いてＲ'3の意
味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤を
作用させて、基−Ａ−Ｂ−が次式
【化３４】 （ここで、Ｒ"3は前記の意味を有する）の基を表わす式
（Ｉ）の化合物を得る反応、次いで所望ならばこれらの
化合物にそのＲ"3が有し得る保護基の除去剤を作用させ
ること又は適当ならばエステル化、アミド化又は塩形成
剤を作用させることの一つ又は二つ以上の反応を任意の
順序で行うか、或いは（２）第三塩基の存在下に次式
（II）
【化３５】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前記の意味を有する）の
化合物を次式(III')
【化３６】 （ここで、Ｒ' 3 は前記の意味を有し、Ｑはアルカリ金
属原子、例えばナトリウム又は１〜６個の炭素原子を含
有するアルキル基を表わす）の化合物と反応させて次式
（IVａ）
【化３７】 （ここで、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ'3は前記の意味を有す
る）の化合物を得、式（IVａ）の化合物に、所望なら
ば、下記の反応： ａ）Ｒ'3が有し得る保護基の除去反応、 ｂ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応又は適当なら
ば＞Ｃ＝Ｓ基の＞Ｃ＝Ｏ基への転化反応、 ｃ）Ｒ'3が水素原子を表わす式（IVａ）の化合物に、式
Ｈａｌ−Ｒ"3（ここで、Ｒ"3は水素原子を除いてＲ'3の
意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤
を作用させて、基−Ａ−Ｂ−が次式
【化３８】 （ここで、Ｒ"3は前記の意味を有する）の基を表わす式
（Ｉ）の化合物を得る反応、次いで所望ならばこれらの
化合物にそのＲ"3が有し得る保護基の除去剤を作用させ
ること又は適当ならばエステル化、アミド化又は塩形成
剤を作用させることの一つ又は二つ以上の反応を任意の
順序で行うか、或いは（３）式Ｈａｌ−Ｒ"3（ここで、
Ｈａｌ及びＲ"3は前記の意味を有する）の反応剤を次式
（IV')
【化３９】 （ここでＲ1 及びＲ2 は前記の意味を有する）の化合物
に反応させて次式（IV")
【化４０】 の化合物を得、式（IV")の化合物に、必要ならば又は所
望ならば、下記の反応： ａ）Ｒ'3が有し得る保護基の除去反応、次いで適当なら
ばエステル化、アミド化又は塩形成剤を作用させること ｂ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応の一つ以上の
反応を任意の順序で行うことを特徴とする式（Ｉ）の化
合物の製造法にある。
【００３３】式（II）の化合物と式(III) の化合物との
反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン又はジクロル
エタンのような有機溶媒中で行われるが、エチルエーテ
ル又はイソプロピルエーテルも使用することができる。
操作は、トリエチルアミンのような第三アミン又はピリ
ジン若しくはメチルエチルピリジンの存在下に行われ
る。
【００３４】式(III) 、式（IVａ）及び式（IV")の化合
物においてＲ3 が有し得る及び保護されていてもよい反
応性官能基は、ヒドロキシ又はアミノ基である。これら
の官能基を保護するには通常の保護基が使用される。例
えば、アミノ基の保護基としては、ｔ−ブチル、ｔ−ア
ミル、トリクロルアセチル、クロルアセチル、ベンズヒ
ドリル、トリチル、ホルミル、ベンジルオキシカルボニ
ル基が挙げられる。ヒドロキシ基の保護基としては、ホ
ルミル、クロルアセチル、テトラヒドロピラニル、トリ
メチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルのような基が
挙げられる。前記のリストは限定的でないこと、その他
の保護基、例えばペプチドの化学において知られた保護
基も使用できることを理解されたい。このような保護基
のリストは仏国特許第２４９９９９５号に記載されてい
る。
【００３５】場合により行う保護基の除去反応は、上記
仏国特許第２４９９９９５号に記載のように行われる。
好ましい除去方法は、塩酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル酢酸のよう
な酸を使用する酸加水分解である。塩酸が好ましい。
【００３６】場合により行う＞Ｃ＝ＮＨ基のケトン基へ
の加水分解反応は、好ましくは、例えば塩酸水溶液のよ
うな酸を還流下に使用して行われる。＞Ｃ＝ＮＨ基のケ
トン基への加水分解を＞Ｃ＝Ｓ基を含有する分子につい
て行うときは、この基も＞Ｃ＝Ｏ基に転化され得る。Ｒ
3 が含有し得る遊離のＯＨ基もＳＨ基に転化され得る。
【００３７】＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応は、
次式
【化４１】 のいわゆるローエッソン試薬を使用して行われる。後者
の試薬は、例えばフルカ社により販売されている製品で
あり、その使用は刊行物：Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉ
ｍ．Ｂｅｌｇ．８７，Ｎｏ３，（１９８７）ｐ．２２９
に記載されている。２個の＞Ｃ＝Ｏ官能基を２個の＞Ｃ
＝Ｓ官能基に転化しようと望むときは、操作は過剰のロ
ーエッソン試薬の存在下に行われる。これは、また、＞
Ｃ＝Ｓ官能基と＞Ｃ＝Ｏ官能基を含有する分子より出発
してこの＞Ｃ＝Ｏ官能基を＞Ｃ＝Ｓ官能基に転化しよう
とするときも同様である。
【００３８】一方、２個の＞Ｃ＝Ｏ官能基を含有する分
子より出発して１個のみの＞Ｃ＝Ｓ官能基を含有する化
合物を得ようとするときは、操作は不足量のローエッソ
ン試薬の存在下に行われる。この場合には、一般に３種
の化合物の混合物が得られ、２種の化合物のそれぞれは
＞Ｃ＝Ｏ官能基及び＞Ｃ＝Ｓ官能基を含有し、他の化合
物は２個の＞Ｃ＝Ｓ官能基を含有するものである。これ
らの化合物は、次いで、クロマトグラフィーのような通
常の方法により分離することができる。
【００３９】式（IV）、式（IVａ）又は式（IV')の化合
物に対する式Ｈａｌ−Ｒ"3の反応体の作用は、水素化ナ
トリウム又はカリウムのような強塩基の存在下に行われ
る。操作は、ｔ−ブチルアンモニウムのような第四アン
モニウム塩の存在下に相移動反応により行うことができ
る。
【００４０】Ｒ"3が有し得る保護基は、例えば、Ｒ3 に
ついて前記したものの一つであってよい。保護基の除去
反応は、前記したような条件で行われる。塩酸によって
ｔ−ブチルジメチルシリル基を除去する例を実験の部に
示す。
【００４１】Ｒ"3が遊離のＯＨ基を含有する式（Ｉ）の
化合物の場合により行うエステル化反応は、通常の条件
で行われる。例えば、酸又はその官能性誘導体、例えば
無水酢酸のような酸無水物をピリジンのような塩基の存
在下に使用することができる。Ｒ"3がＣＯＯＨ基を含有
する式（Ｉ）の化合物の場合により行うエステル化又は
塩形成反応は、当業者に知られた標準的な条件下で行わ
れる。
【００４２】Ｒ"3がＣＯＯＨ基を含有する式（Ｉ）の化
合物の場合により行うアミド化反応は、標準的な条件下
で行われる。酸の官能性誘導体、例えば対称又は混成無
水物に対しては第一又は第二アミンを使用することがで
きる。
【００４３】また、本発明の主題は、次式（Ｉ")
【化４２】 （ここで、Ｒ"1、Ｒ"2及び−Ａ" −Ｂ" −はＲ1 、Ｒ2
及び−Ａ−Ｂ−について上で示した意味を有する。ただ
し、−Ａ" −Ｂ" −が−ＣＯ−Ｎ（Ｒ"'3 ）−基（ここ
で、Ｒ"'は水素原子又は多くとも７個の炭素原子を含有
する直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基を表わす）を
表わし且つＹが酸素原子を表わすときは、Ｒ" はシアノ
基を表わすものとする）の製造法にあり、この方法は、
次式（Ｖ）
【化４３】 （ここで、Ｒ"1及びＲ"2は前記の意味を有し、Ｈａｌは
ハロゲン原子を表わす）の化合物を次式（VI）
【化４４】 （ここで、−Ａ" −Ｂ" −及びＹは前記の意味を有す
る）の化合物と反応させることからなり、反応は触媒の
存在下に要すれば溶媒中で行われる。
【００４４】式（Ｖ）の化合物に関しては、用語「Ｈａ
ｌ」は好ましくは塩素原子を意味するが、臭素又は沃素
原子も表わすことができる。触媒の作用は、おそらく、
放出されるハロゲン化水素を捕捉し、しかして式（Ｖ）
の化合物と式（VI）の化合物との縮合反応を容易にして
所望化合物を生成させるためであろう。
【００４５】しかして、本発明の特定の主題は、触媒が
純粋な又は酸化された形の金属或いは塩基である前記の
製造法にある。使用される触媒は純粋な形の、金属酸化
物の形の、又は金属塩の形の金属であってよい。また、
触媒は塩基であてよい。使用する触媒が金属であるとき
は、この金属は銅又はニッケルであってよい。金属塩
は、塩化物又は酢酸塩であってよい。触媒が塩基である
ときは、この塩基は、例えば苛性ソーダ又はカリであっ
てよく、所望ならばジメチルスルホキシドを反応媒体中
に添加することができる。本発明のさらに特定の主題
は、触媒が酸化第一銅、酸化第二銅、純粋な金属銅及び
苛性ソーダ又はカリのような塩基のうちから選択される
前記の製造法にある。触媒として使用される純粋な形の
銅は、好ましくは粉末状である。特に本発明の主題は、
触媒が酸化第二銅である前記の製造法にある。
【００４６】使用される溶媒は好ましくは高沸点の溶
媒、例えばフェニルオキシド、ジグリム、トリグリム及
びジメチルスルホキシドのうちから選択されるが、例え
ばパラフィン又はワセリンのような高沸点の油も使用す
ることができる。しかして、本発明の主題は、操作をフ
ェニルオキシド、ジグリム、トリグリム又はジメチルス
ルホキシドのようなエーテル型の溶媒の存在下に行う前
記の製造法にある。とくに本発明の主題は、使用する溶
媒がフェニルオキシド又はトリグリムである製造法にあ
る。
【００４７】前記した所望化合物の製造法は、加圧下に
又は大気圧下に、好ましくは高温で行うことができる。
しかして、本発明の主題は、反応を１００℃以上の温度
で、好ましくは１５０℃以上の温度で行うことを特徴と
する前記の製造法にある。さに詳しくは、本発明の主題
は、反応を２時間以上行うことを特徴とする前記の製造
法にある。さらに、本発明の特定の主題は、反応を酸化
銅の存在下に、トリグリム中で、２００℃以上の温度
で、３時間以上行うことを特徴とする前記の製造法にあ
る。
【００４８】本発明の主題をなす式（Ｉ）の化合物は、
有用な薬理学的性質を持っている。特に、それらは末梢
受容体に対するアンドロゲンの作用を抑制することが観
察された。実験の部に示す試験は、この抗アンドロゲン
活性を例示する。この抗アンドロゲン活性の故に、本発
明の化合物はある種の薬剤による去勢作用の恐れなく成
人のために治療上使用することができる。
【００４９】これらの性質は、本発明の化合物を前立腺
の腺腫及び新形成の治療に並びに前立腺の良性肥大の治
療に使用するための薬剤として有用ならしめるものであ
る。また、これらの性質は、一般式（Ｉ）の化合物を、
その細胞が特にアンドロゲン受容体を含有する良性又は
悪性の腫瘍を治療するのに有用ならしめる。特に、胸
部、脳、皮膚及び卵巣の癌のみならず、膀胱、リンパ
系、腎臓、肝臓の癌が挙げられる。
【００５０】また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、
多毛症、ざ瘡、脂漏、男性ホルモン性脱毛症、過多毛症
又は粗毛症などの治療に使用することができる。従っ
て、式（Ｉ）の化合物は、皮膚科において使用すること
ができる。それらは単独でまたは組合せて使用すること
ができる。特に、それらは、ざ瘡を治療するためにアゼ
ライン酸の誘導体、フシド酸、エリトロマイシンのよう
な抗生物質と又はレチノイドの誘導体と組合せて、或い
はざ瘡、脱毛症又は粗毛症を治療するために（５α，１
７β）−１，１−ジメチルエチル−３−オキソ−４−ア
ザアンドロスタ−１−エン−１７−カルボキサミド（即
ち、フィナステリド。Ｍｅｒｃｋ第１１版）若しくはア
ザライン酸のような５α−レダクターゼ阻害剤と又はア
ンドロゲン受容体の遮断剤と組合せて、或いは脱毛症を
治療するためにミノキシジルのような育毛刺激物質と組
合せて使用することができる。
【００５１】また、式（Ｉ）の化合物は獣医学の分野で
も使用することができる。また、式（Ｉ）の化合物は、
放射性物質の形で、アンドロゲン受容体の特異的標識物
として診断学上使用することができる。放射性物質とし
ては、例えば、トリチウム、炭素１４又は沃素１２５で
標識付けした化合物を使用することができる。
【００５２】従って、本発明の主題は、式（Ｉ）の製薬
上許容できる化合物からなる薬剤にある。特に本発明の
主題は、化合物名が下記の通りの式（Ｉ）の化合物から
なる薬剤にある。 ・４−（４，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル、 ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
（４−ヒドロキシブチル）−１−イミダゾリジニル）−
２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル、 ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル、 ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
ニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イ
ミダゾリジンブタン酸。
【００５３】薬剤は、非経口的に、経口的に、系舌的
に、直腸経路で又は局所経路で投与することができる。
また本発明の主題は、一般式（Ｉ）の薬剤の少なくとも
１種を活性成分として含有することを特徴とする製薬組
成物にある。これらの製薬組成物は、固体でも液体でも
よく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例え
ば溶液又は注射用懸濁液、無味の若しくは糖衣錠剤、カ
プセル、顆粒、シロップ、座薬、軟膏、クリーム、ロー
ションの剤形で提供できる。これらは、通常の方法によ
り製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常
使用される補助剤、例えば水性若しくは非水性のビヒク
ル、タルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ス
テアリン酸マグネシウム、ココアバター、動物性若しく
は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール
類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合す
ることができる。通常の薬用量は、使用化合物、治療患
者及び疾病によって変わるが、例えば成人について経口
投与で１日当たり１０〜５００ｍｇであってよい。
【００５４】本発明の製造法の開始時に使用される式
（II）の化合物は、次式（Ａ）
【化４５】 の相当するアミンに、Ｘが酸素原子を表わすときはホス
ゲンを、またＸが硫黄原子を表わすときはチオホスゲン
を作用させることにより得ることができる。このような
製造例を後記の実験の部に示す。また、この種の化合物
は仏国特許第２３２９２７６号に記載されている。式
（Ａ）のアミンは、ヨーロッパ特許第０００２８９２号
又は仏国特許第２１４２８０４号に記載されている。
【００５５】式(III) 又は式(III')の化合物は既知であ
るか、又は刊行物：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１
９５３）７５，４８４１に記載の方法により相当するシ
アンヒドリンから製造することができる。Ｒ'3が水素原
子と異なる式(III) の化合物は、式（IV）の化合物に対
するＲ"3−Ｈａｌの作用について前記した条件下で２−
シアノ−２−アミノプロパンにＲ"3−Ｈａｌを作用させ
ることにより得ることができる。この種の製造例は文
献：ジレック他；Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｃｏｍｍ．５４（８），２２４８（１９８９）に記
載されている。式（IV')の化合物は、仏国特許第２３２
９２７６号に記載されている。
【００５６】式（Ｉ）の化合物の製造法における式
（Ｖ）及び式（VI）の化合物は、既知であり、市販され
ているか、又は当業者に知られた方法により製造するこ
とができる。 式（VI）の化合物の製造は、下記の刊行物 ・Ｚｈｕｒ．Ｐｒｅｋｌａｄ．Ｋｈｉｍ．２８，９６７
−７５（１９５５）（Ｃ．Ａ．５０，４８８１ａ，１９
５６） ・Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ４３，１７５３（１９８７） ・Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２，２４０７（１９８７） ・Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．２１，２００６（１９８
５） ・Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．１７，３４５（１９８
１） 又は下記の特許 ・独国特許第６３７３１８号（１９３５） ・ヨーロッパ特許第０１３０８７５号 ・特開昭５６−１２１５２４号 に記載されている。式（VI）の化合物は、ヒダントイン
の誘導体であって、広く使用されており、例えば下記の
文献に記載されている。 ・Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６７，Ｖｏ
ｌ．１９（４），２０９−１６（１９６７） ・Ｋｈｉｍ．Ｆａｒｍ．Ｚｈ．６７，Ｖｏｌ．１
（５），５１−２ ・独国特許第２２１７９１４号 ・ヨーロッパ特許第００９１５９６号 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．
１，２１９−２１（１９７４）。
【００５７】また、本発明の主題は、新規な工業用化合
物としての、特に、一版式（Ｉ）の化合物を製造するた
めの中間体として使用できる新規な工業用化合物として
の次式（IVｉ）
【化４６】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＹは前記の意味を有し、基−
Ａｉ−Ｂｉ−が次式
【化４７】 （ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ3iは反応
性保護基を含有するＲ3の意味のうちから選択される）
の基のうちから選択される）の化合物にある。保護され
た反応性官能基のうちでは、ヒドロキシ及びはアミノ官
能基が挙げられる。これらの官能基はＲ3 置換基につい
て上で示したように保護することができる。
【００５８】
【実施例】下記の実施例は本発明を例示するためのもの
であって、これを何ら制限するものではない。
【００５９】例１：４−（４，４−ジメチル−２，５−
ジオキソ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−イミダ
ゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニト
リル ａ）縮合 ６００ｍｇの４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル（ヨーロッパ特許出願第０４９４８
１９号の実施例８に記載のように得た）を５ｃｃのジメ
チルホルムアミドに溶解してなる溶液を、１０４ｍｇの
水素化ナトリウムを０．８ｃｃのジメチルホルムアミド
に加えてなる懸濁液に、温度を２０℃以下に保持しなが
ら、添加する。１０分間撹拌した後、４４５ｍｇの４−
クロル−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルと３００ｍ
ｇの沃化ナトリウムを添加する。生じた混合物を５０℃
に１６時間加熱し、次いで周囲温度に撹拌し、８７ｍｇ
の水素化ナトリウムを添加し、次いでさらに４００ｍｇ
の塩素化エーテル及び２６７ｍｇの水素化ナトリウムを
添加し、全体をさらに１時間加熱する。周囲温度に戻
し、６００ｍｇの燐酸モノカリウムを含有する６０ｃｃ
の水中に注ぐ。エーテルで抽出し、有機相を水洗し、溶
媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラフィー
し（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９９−１）、５２
６ｍｇの生成物を集めた。これはそのまま次の工程に使
用する。 ｂ）解裂 上で得た化合物を５ｃｃのメタノール及び１．５ｃｃの
２Ｎ塩酸と混合する。周囲温度で４０分間撹拌し、混合
物を３０ｃｃの水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機
相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリ
カでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−アセ
トン９−１）した後、Ｒｆ＝０．１５の画分を回収し、
イソプロピルエーテルで再結晶した後、３０７ｍｇの所
期化合物を得た。Ｍｐ＝１０２−１０３℃。分析 ：Ｃ17Ｈ18Ｆ3 Ｎ3 Ｏ3 ＝３６９．３５ 計算：C%55.28 H%4.91 F%15.43 N%11.38 実測：C%55.2 H%4.9 F%15.3 N%11.1ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ：３６２８ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７７８−１７２４ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５７５−１５０５ｃｍ-1 例１の開始時で使用した４−クロル−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテルの製造 ９．９ｃｃの４−クロル−１−ブタノールと２４．３ｇ
のイミダゾールを５０ｃｃのテトラヒドロフラン中で撹
拌混合する。２．８２ｇの塩化ｔ−ブチルじめちるシリ
ルを２０ｃｃのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液
を２０℃以下の温度で滴下し、全体を周囲温度で１８時
間撹拌し、次いで分離し、テトラヒドロフランですす
ぎ、溶媒を減圧下に除去する。残留物をシリカでクロマ
トグラフィーし（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル
９５−５）、１７．５ｇの所期化合物を集めた。
【００６０】例２：３−（４−シアノ−３−（トリフル
オルメチル）フェニル−５，５−ジメチル−２，４−ジ
オキソ−１−イミダゾリジン酢酸（１，１−ジメチル）
エチル ヨーロッパ特許出願第０４９４８１９号の実施例８に記
載のように得た４５０ｍｇの化合物を４ｃｃのジメチル
ホルムアミドに溶解してなる溶液を、７８ｍｇの５０％
油中水素化ナトリウムと０．５ｃｃのジメチルホルムア
ミドとの懸濁液に添加する。１５分間撹拌し、次いで３
０℃を超えないようにして０．２２ｃｃのブロム酢酸ｔ
−ブチルをゆっくりと添加する。１６時間撹拌し続け、
混合物を５０ｇの水−氷混合物（１−１）中に注ぎ、
０．５ｇの燐酸モノカリウムを添加し、エーテルで抽出
する。有機相を水洗し、乾燥し、蒸発乾固させ、１．１
ｇの粗生成物を集めた。これをシリカでクロマトグラフ
ィーする（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９９−
１）。４２５ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１２２−
１２３℃。Ｒｆ＝０．２８（溶離剤：塩化メチレン−ア
セトン９９−１）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７８８−１７２９ｃｍ-1（ヒダントイン）、
１７４５ｃｍ-1（エステル） Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５０５ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２５８ｎｍ，ε＝１６１００ Ｉｎｆｌ：２７７ｎｍ，ε＝６０００ Ｉｎｆｌ：２８５ｎｍ，ε＝３０００
【００６１】例３：３−（４−シアノ−３−（トリフル
オルメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−
ジオキソ−１−イミダゾリジン酢酸シクロプロピル ヨーロッパ特許出願第０４９４８１９号の実施例９に記
載のように得た３５５ｍｇの化合物、４９ｍｇの４−ジ
メチルアミノピリジン、１３０ｍｇのシクロペンタノー
ルを６．５ｃｃの塩化メチレン中に含有する溶液を−１
０℃に冷却し、次いで２２６ｍｇのジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを２ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶
液を添加する。生じた混合物を周囲温度に戻し、２５分
間撹拌し、２時間加熱還流し、周囲温度に戻し、ろ過
し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９９−１）
し、２８１ｍｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．２５（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９９
−１）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７８６−１７２９ｃｍ-1（ヒダントイン）、
１７４８ｃｍ-1（エステル） Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１６０２−１５７６−１５０５ｃｍ
-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２５８ｎｍ，ε＝１６８００ Ｉｎｆｌ：２７６ｎｍ，ε＝５８００ Ｉｎｆｌ：２８６ｎｍ，ε＝３０００
【００６２】例４：３−（４−シアノ−３−（トリフル
オルメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−
ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸エチル ヨーロッパ特許出願第０４９４８１９号の実施例８に記
載のように得た化合物と４−ブロム酪酸エチルから出発
して、例２におけるように操作を行う。所期化合物を得
た。Ｍｐ＝６６−６７℃。 Ｒｆ＝０．１６（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９９
−１）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７７０−１７２６ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５７６−１５０５ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２６０ｎｍ，ε＝１５５００ Ｉｎｆｌ：２７７ｎｍ，ε＝７０００ Ｉｎｆｌ：２８６ｎｍ，ε＝３６００
【００６３】例５：３−（４−シアノ−３−（トリフル
オルメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−
ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸 例４で得た１ｇの化合物を２０ｃｃのメタノールに溶解
してなる溶液を３ｃｃの２Ｎ苛性ソーダ溶液の存在下に
周囲温度で３時間撹拌する。混合物を２０ｃｃの水中に
注ぎ、７ｃｃの１Ｎ塩酸を使用してｐＨ＝１まで酸性化
し、エーテルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒
を減圧下に除去する。８６３ｍｇの粗生成物（Ｍｐ＝１
７９−１８０℃）を得た、これをシリカでクロマトグラ
フィーする（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９２．
５−７．５）。イソプロパノールで再結晶した後、６１
４ｍｇの所期化合物を回収した。Ｍｐ＝１８４−１８５
℃。 Ｒｆ＝０．２５（溶離剤：塩化メチレン−メタノール９
２．５−７．５）。ＩＲ スペクトル（ヌジョール） Ｃ＝Ｏ：１７７０−１７５３−１７３５−１７１２−１
６９０−１６４５ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３０ｃｍ-1 芳香族：１６１３−１５８７−１５３３−１５０２ｃｍ
-1
【００６４】例６：３−（４−シアノ−３−（トリフル
オルメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−
ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸（１，１−ジメ
チル）エチル 例５で得た化合物をジシクロヘキシルカルボジイミド及
びジメチルアミノピリジンの存在下にｔ−ブタノールを
使用して、例３に記載のようにエステル化することによ
り所期化合物を得た。Ｍｐ＝９６−９７℃。 Ｒｆ＝０．３２（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９８
−２）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７７９−１７２５ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ-1 芳香族：１６１６−１５７６−１５０５ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２６１ｎｍ，ε＝１５６００ Ｉｎｆｌ：２７６ｎｍ，ε＝７８００ Ｉｎｆｌ：２８６ｎｍ，ε＝３７００
【００６５】例７：３−（４−シアノ−３−（トリフル
オルメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−
ジオキソ−１−イミダゾリジンブタン酸シクロペンチル シクロペンタノールを使用して例６におけるように操作
を行って、所期化合物を得た。Ｍｐ＝８５−８６℃。 Ｒｆ＝０．３３（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９８
−２）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７７９−１７２８ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ-1 芳香族：１６１６−１５７８−１５０５ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２６１ｎｍ，ε＝１６０００ Ｉｎｆｌ：２７７ｎｍ，ε＝７６００ Ｉｎｆｌ：２８６ｎｍ，ε＝３７００
【００６６】例８：４−（４，４−ジメチル−２，５−
ジオキソ−３−（２−（（４−フルオルフェニル）チ
オ）エチル）−１−イミダゾリジニル−２−（トリフル
オルメチル）ベンゾニトリル ａ）フェノラートの形成 ０．１６ｃｃの４−フルオルチオフェノールを１．６ｃ
ｃのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を、８０
ｍｇの水素化ナトリウムを０．５ｃｃのジメチルホルム
アミドに加えてなる懸濁液に２８℃以下の温度で添加
し、溶液を１０分間撹拌し続ける。 ｂ）置換 ５４８ｍｇの４−［４，４−ジメチル−２，５−ジオキ
ソ−３−（２−クロルエチル）−１−イミダゾリジニ
ル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル（ヨ
ーロッパ特許出願第０４９４８１９号の実施例５０に記
載のように得た）を４ｃｃのジメチルホルムアミドに溶
解したなる溶液を上記工程ａ）で得た溶液に添加し、全
体を２時間撹拌し、０．５ｇの燐酸モノカリウムを含有
する５０ｃｃの水中に注ぎ、エーテルで抽出する。有機
相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリ
カでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢
酸エチル７５−２５）した後、５７０ｍｇの所期化合物
を得た。Ｍｐ＝９３−９４℃。 Ｒｆ＝０．２９（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル
７５−２５）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７８０−１７２６ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３８ｃｍ-1 芳香族：１６１６−１５７９−１５０６ｃｍ-1 （フルオルフェニル）チオ：１５９１−１４９２ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２５４ｎｍ，ε＝１８６００ Ｉｎｆｌ：２７７ｎｍ，ε＝７５００ Ｉｎｆｌ：２８６ｎｍ，ε＝４２００
【００６７】例９：４−（４，４−ジメチル−２，５−
ジオキソ−３−（２−（（４−フルオルフェニル）スル
ホニル）エチル）−１−イミダゾリジニル−２−（トリ
フルオルメチル）ベンゾニトリル １．２１ｇのｍ−クロル過安息香酸を２４ｃｃの塩化メ
チレンに溶解してなる溶液を、２２２ｍｇの例８で得た
化合物を４．４ｃｃの塩化メチレンに溶解してなる溶液
中に２９℃以下の温度で滴下する。３０分間撹拌した
後、混合物を３０ｃｃのチオ硫酸ナトリウム溶液（０．
５Ｍ／ｌ）中に注ぎ、１０分間撹拌し、次いでデカンテ
ーションし、塩化メチレンで抽出する。有機相を重炭酸
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで水洗し、乾燥
し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラ
フィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル１−１）
した後、２２０ｍｇの生成物を得た。これをイソプロパ
ノールから結晶化する。１９６ｍｇの所期化合物を回収
した。Ｍｐ＝１５５−１５６℃。 Ｒｆ＝０．２２（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン
１−１）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７８３−１７２７ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５９３−１５０５−１４９７ｃｍ
-1 ＳＯ2 ：１３１４−１１５０ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２５８ｎｍ，ε＝１６７００ Ｉｎｆｌ：２８６ｎｍ
【００６８】例１０：４−（４，４−ジメチル−２，５
−ジオキソ−３−（２−（（４−フルオルフェニル）ス
ルフィニル）エチル）−１−イミダゾリジニル−２−
（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ２２５ｍｇの例８で得た化合物を１５ｃｃのメタノール
に溶解してなる溶液を５ｃｃのメタ過沃素酸ナトリウム
水溶液（０．１Ｍ／ｌ）の存在下に周囲温度で３０分間
撹拌する。得られた懸濁液を４０℃に１時間加熱し、１
０ｃｃのメタノールと５ｃｃの酸化用溶液を添加する。
メタノールを蒸発させ、１０ｃｃの塩化ナトリウム飽和
溶液を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で
洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカで
クロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−アセトン
９−１）した後、２０５ｍｇの生成物を得た。これをイ
ソプロパノールから結晶化し、１８０ｍｇの所期化合物
を回収した。Ｍｐ＝１４５−１４６℃。 Ｒｆ＝０．１０（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９−
１）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７８２−１７２７ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５９２−１５０５−１４９３ｃｍ
-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２５８ｎｍ，ε＝１７６００ Ｉｎｆｌ：２８５ｎｍ
【００６９】４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル（ヨーロッパ特許出願第０４９４８
１９号の実施例８に記載のように得た）と適当な反応剤
を使用して上記の実施例に記載のように操作を行うこと
により、下記の例の化合物を製造した。例１１ ：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−
３−（（３−メトキシフェニル）メチル）−１−イミダ
ゾリジニル−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリ
ル Ｍｐ＝８８−８９℃。 Ｒｆ＝０．２１（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル
７−３）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７７９−１７２４ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３８ｃｍ-1 芳香族：１６１４−１６０２−１５８８−１５７５−１
５０４−１４９１ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２６０ｎｍ，ε＝１６８００ Ｉｎｆｌ：２１０ｎｍ，ε＝２８５００ Ｉｎｆｌ：２８０ｎｍ，ε＝８９００例１２ ：４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−
３−（２−（４−モルホリニル）エチル）−１−イミダ
ゾリジニル−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリ
ル Ｒｆ＝０．２０（溶離剤：塩化メチレン−アセトン７０
−３０）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７７９−１７２５ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ-1 芳香族：１６１６−１５７６−１５０５ｃｍ-1 モルホリニル：１１１７ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２６１ｎｍ，ε＝１４０００ Ｉｎｆｌ：２７７ｎｍ，ε＝６９００ Ｉｎｆｌ：２８６ｎｍ，ε＝３６００
【００７０】例１３：４−（４，４−ジメチル−３−
（２−ヒドロキシエチル）−５−イミノ−２−チオキソ
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル ａ）イソチオシアネートの製造 ２２ｃｃの蒸留水と１ｃｃのチオホスゲンとの溶液に
２．２３ｇの１−トリフルオルメチル−４−アミノベン
ゾニトリル（ヨーロッパ特許第０００２８９２号に従っ
て製造）をゆっくりと添加し、全体を１時間撹拌し、ク
ロロホルムで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、
減圧下に蒸発乾固し、３ｇの生成物を得た。これはイミ
ンを得るためそのまま次の工程に使用する。 ｂ）イミンの製造 ５ｇの上で製造したイソチオシアネートを１．５ｃｃの
トリエチルアミンの存在下に３７ｃｃのテトラヒドロフ
ランと混合し、２．８ｇの２−［（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］−２−メチルプロパンニトリル（ヨーロッ
パ特許出願第０４９４８１９号の実施例２２に示した製
造例に記載のように得た）を１０ｃｃのテトラヒドロフ
ランに溶解してなる溶液を１回で添加する。温度は即座
に３４℃に上昇する。生じた混合物を１時間撹拌しなが
ら周囲温度に戻し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカで
クロマトグラフィーする（溶離剤：塩化メチレン−メタ
ノール７−３）。５．８７ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ
＝１８１℃（イソプロパノールから結晶化した後）。
【００７１】例１４：４−（４，４−ジメチル−３−
（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−２−チオキソ
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル 例１３で製造した４．６ｇの化合物を６５ｃｃのメタノ
ール中で１０ｃｃの２Ｎ塩酸の存在下に１時間加熱還流
する。混合物を周囲温度に冷却し、３００ｃｃの氷冷水
中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で洗浄
し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル−シクロヘキサン
１−１）し、Ｒｆ＝０．１４の画分を集め、塩化メチレ
ンとシクロヘキサンから結晶化した後、４．３７ｇの所
期化合物を得た。Ｍｐ＝１３０℃。分析 ：Ｃ15Ｈ14Ｆ3 Ｎ3 Ｏ2 Ｓ＝３５７．３６ 計算：C%50.42 H%3.95 F%15.95 N%11.76 S%8.97 実測：C%50.3 H%3.9 F%15.9 N%11.6 S%8.9ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ：３６２６ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７６３ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５７８−１５０４ｃｍ-1
【００７２】例１５：４−（４，４−ジメチル−３−
（２−ヒドロキシエチル）−５−イミノ−２−チオキソ
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）−５−3Ｈ−ベンゾニトリル ａ）トリチウム化ベンゾニトリルの製造 １５ｍｇの２−トリフルオルメチル−４−アミノ−５−
ブロムベンゾニトリルを６．５μｌのトリエチルアミン
と２ｍｇのパラジウム担持活性炭の存在下に２００μｌ
の酢酸エチルと混合し、次いでトリチウム（１．４２バ
ール）を導入する。次いでろ過し、酢酸エチルですす
ぎ、周囲温度で蒸発乾固させた後、約６６．６Ｇ．Ｂｑ
（１．８Ｃｉ）の生成物を得た。 ｂ）トリチウム化イソチオシアネートの製造 １５０μｌの水中で上で得た生成物に１５０μｌのチオ
ホスゲンの１０％クロロホルム溶液を添加し、周囲温度
で４５分間撹拌する。０．５ｍｌの水と１ｍｌのクロロ
ホルムで希釈し、次いでクロロホルムで抽出し、溶媒を
減圧下に蒸発させ、残留物をトルエンで溶解し、５０．
７Ｇ．Ｂｑ（１．３７Ｃｉ）の所期化合物を得た。これ
は−８０℃に保持する。 ｃ）トリチウム化アミンの製造 上記混合物からトルエンを減圧下に除去してから、１％
のトリエチルアミンを含む１３０μｌのテトラヒドロフ
ランを添加し、１３μｌの２−［（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］−２−メチルプロパンニトリル（ヨーロッ
パ特許出願第０４９４８１９号の実施例２２に示したよ
うに製造）を添加し、次いで１％のトリエチルアミンを
含む１３０μｌのテトラヒドロフランをさらに添加す
る。全混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、溶媒を減圧
下に除去する。 例１５の開始時に使用した２−トリフルオルメチル−４
−アミノ−５−ブロムベンゾニトリルの製造 ２−トリフルオルメチル−４−アミノベンゾニトリル
（ヨーロッパ特許第０００２８９２号に従って製造）
（５モル）を２５ｃｃのメタノールに溶解してなる溶液
を０℃に冷却し、臭素（５．２モル）を添加する。混合
物を周囲温度に戻し、３時間撹拌し、トリエチルアミン
を使用してアルカリ性にし、次いでチオ硫酸ナトリウム
水溶液を添加する。溶媒を除去し、クロロホルムで抽出
し、有機相を水洗し、溶媒を蒸発させて生成物を得た。
これはそのまま次の工程に使用する。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＮＨ2 ：３６１２−３４０８ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３０ｃｍ-1 芳香族：１６２１−１５５６−１５０６ｃｍ-1
【００７３】例１６：４−（４，４−ジメチル−３−
（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−２−チオキソ
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）−５−3Ｈ−ベンゾニトリル 上記の例で得た化合物を１８０μｌの水中で１００℃に
加熱し、６０μｌの２Ｎ塩酸を添加する。混合物を５分
間加熱還流し、次いで約６００ｍｇの氷を添加し、酢酸
エチルで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、３
４．７Ｇ．Ｂｑ（９３７ｍＣｉ）の生成物を得た。シリ
カでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢
酸エチル６０−４０）した後、１９Ｇ．Ｂｑ（５１３ｍ
Ｃｉ）の所期生成物を得た。
【００７４】例１７：４−（４，４−ジメチル−３−
（３−ヒドロキシプロピル）−５−イミノ−２−チオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル 例１３のａ）に示したように製造した２ｇのイソチオシ
アネートと１．２ｇの適当なアミノニトリルから出発し
て、ヨーロッパ特許出願第０４９４８１９号の実施例２
２に示したように操作を行って、１．７０ｇの所期化合
物を得た。 Ｒｆ＝０．２５（溶離剤：塩化メチレン−アセトン６５
−３５）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ：３６３０ｃｍ-1 ＝ＮＨ：３３１４−１６７６ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ-1 芳香族：１６１４−１５４８−１４８１ｃｍ-1
【００７５】例１８：４−（４，４−ジメチル−３−
（３−ヒドロキシプロピル）−５−オキソ−２−チオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル 例１７で得た２４０ｍｇの化合物より出発して、例１４
に記載のように操作を行い、２２６ｍｇの所期化合物を
得た。Ｍｐ＝１４９−１５０℃。 Ｒｆ＝０．３２（溶離剤：塩化メチレン−アセトン７５
−２５）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ：３６２６ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７６３ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５８０−１５０４−１４８３ｃｍ
-1
【００７６】例１９：４−（４，４−ジメチル−３−
（４−ヒドロキシブチル）−５−イミノ−２−チオキソ
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル ２ｇのイソチオシアネートと１．３８ｇの適当なアミノ
ニトリルから出発して、ヨーロッパ特許出願第０４９４
８１９号の実施例２２に示したように操作を行って、
２．０８ｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．２５（溶離剤：塩化メチレン−アセトン６５
−３５）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ：３６３０ｃｍ-1 ＝ＮＨ：３３１４−１６７５ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ-1 芳香族：１６１４−１５７７−１５０４ｃｍ-1
【００７７】例２０：４−（４，４−ジメチル−３−
（４−ヒドロキシブチル）−５−オキソ−２−チオキソ
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル 例１９で得た３００ｍｇの化合物より出発して、例１４
に記載のように操作を行い、２３６ｍｇの所期化合物を
得た。Ｍｐ＝７８−７９℃。 Ｒｆ＝０．３１（溶離剤：塩化メチレン−アセトン７５
−２５）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ：３６２４ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７６２ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３７ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５８０−１５０４ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２３２ｎｍ，ε＝１９５００ Ｍａｘ：２５４ｎｍ，ε＝２４０００ Ｉｎｆｌ：２６６ｎｍ
【００７８】例２１：４−（４，４−ジメチル−３−
（２−メトキシエチル）−５−イミノ−２−チオキソ−
１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）
ベンゾニトリル ２．５ｇのイソチオシアネートと１．５６ｇの適当なア
ミノニトリルから出発して、ヨーロッパ特許出願第０４
９４８１９号の実施例２２に示したように操作を行っ
て、２．３６ｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．２３（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９
２．５−７．５）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＝ＮＨ：３３１４ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ-1 芳香族：１６１４−１５７８−１５０４ｃｍ-1 Ｃ＝Ｎ：１６７５ｃｍ-1
【００７９】例２２：４−（４，４−ジメチル−３−
（２−メトキシエチル）−５−オキソ−２−チオキソ−
１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）
ベンゾニトリル 例２１で得た化合物より出発して、例１４に記載のよう
に操作を行い、所期化合物を得た。Ｍｐ＝９８−９９
℃。 Ｒｆ＝０．３２（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９９
−１）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７５７ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５８０−１５０４ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２３２ｎｍ，ε＝１８２００ Ｍａｘ：２５４ｎｍ，ε＝２２４００ Ｉｎｆｌ：２６５ｎｍ
【００８０】例２３：４−（４，４−ジメチル−３−
（１−メチルエチル）−５−イミノ−２−チオキソ−１
−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベ
ンゾニトリル ２．５ｇのイソチオシアネートと１．３２ｇの適当なア
ミノニトリルから出発して、ヨーロッパ特許出願第０４
９４８１９号の実施例２２に示したように操作を行っ
て、８８０ｍｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．２０（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９６
−４）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＝ＮＨ：３３１０−１６７５ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ-1 芳香族：１６１４−１５８０−１５０４ｃｍ-1
【００８１】例２４：４−（４，４−ジメチル−３−
（１−メチルエチル）−５−オキソ−２−チオキソ−１
−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベ
ンゾニトリル 例２３で得た８８０ｍｇの化合物と３５ｃｃの６Ｎ塩酸
より出発して、例１４に記載のように操作を行い、クロ
ロホルムで抽出した後、７４４ｍｇの所期化合物を得
た。Ｍｐ＝２０３−２０４℃。 Ｒｆ＝０．４５（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル
１−１）。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ：３６２６ｃｍ-1 Ｃ＝Ｏ：１７５３ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３２ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５８０−１５０４ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２３２ｎｍ，ε＝１８９００ Ｍａｘ：２３５ｎｍ，ε＝２２５００ Ｉｎｆｌ：２７３ｎｍ
【００８２】例２５：３−（３，４−ジクロルフェニ
ル）−５，５−ジメチル−１−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−４−イミノ−２−イミダゾリジンチオン ２．４ｇの３，４−ジクロルフェニルイソシアネートと
１．６ｇの適当なアミノニトリルから出発して、ヨーロ
ッパ特許出願第０４９４８１９号の実施例５１に示した
ように操作を行う。シリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：塩化メチレン−アセトン６−４）した後、２．１６
ｇの所期化合物を得た。 Ｒｆ＝０．２５ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） ＯＨ：３６３０ｃｍ-1＋会合 Ｃ＝ＮＨ：３２９４−１６７６ｃｍ-1（Ｆ） 芳香族：１５９５−１５６９−１４８２ｃｍ-1
【００８３】例２６：３−（３，４−ジクロルフェニ
ル）−５，５−ジメチル−１−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン 例２５で得た０．８８ｇの化合物と３５ｃｃの６Ｎ塩酸
より出発して、ヨーロッパ特許出願第０４９４８１９号
の実施例５２に示したように操作を行う。クロロホルム
で抽出した後、０．７９ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
２０２−２０３℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７５３ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３２ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５８０−１５０４ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２３２ｎｍ，ε＝１８９００ Ｍａｘ：２３５ｎｍ，ε＝２２５００ Ｉｎｆｌ：２７３ｎｍ
【００８４】例２７：４−（４，４−ジメチル−３−
（４−ヒドロキシブチル）−５−イミノ−２−チオキソ
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）（５−3Ｈ）ベンゾニトリル ａ）４−アミノ−２−（トリフルオルメチル）（５− 3
Ｈ）ベンゾニトリル １６ｍｇの２−トリフルオルメチル−４−アミノ−５−
ブロムベンゾニトリル、２ｍｇのパラジウム担持活性
炭、２００μｌの酢酸エチル及び６．５μｌのトリエチ
ルアミンを−１８０℃に冷却し、不活性雰囲気下に混合
し、次いで混合物をトリチウム雰囲気下に放置し、２０
℃にもたらし、次いで圧力を１．６８バールにする。吸
収が完了する（Ｐ＝０．４２バール）まで撹拌し、次い
で−１８０℃に冷却し、過剰のトリチウムを回収し、２
０℃にもたらし、次いでろ過し、ろ液を酢酸エチルで洗
浄し、４０℃で減圧下に濃縮する。６８Ｇ．Ｂｑの所期
化合物を得た。 ｂ）４−チオイソシアナト−２−（トリフルオルメチ
ル）（５− 3Ｈ）ベンゾニトリル 上で製造した３４Ｇ．Ｂｑのトリチウム化アミノ誘導
体、１５０μｌの脱塩水及び１５０μｌのチオホスゲン
の１０％クロロホルム溶液をアルゴン雰囲気下に混合す
る。混合物を２０℃で４５分間撹拌し、デカンテーショ
ンし、クロロホルムで再抽出し、抽出物を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。得られたチ
オイソシアネートはそのまま次の工程に使用する。 ｃ）４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブ
チル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）−２−（トリフルオルメチル）（５− 3Ｈ）ベン
ゾニトリル 上記工程ｂ）で製造したチオイソシアネート、１％のト
リエチルアミンを含む３５０μｌのテトラヒドロフラン
及び２０μｌの下記のように製造されるプロパノニトリ
ルをアルゴン雰囲気下に混合する。２０℃で２時間撹拌
し、次いで２０℃で減圧下に濃縮する。得られたイミン
はそのまま次の反応に使用する。 工程ｃ）で使用した２−（４−ヒドロキシブチルアミ
ノ）−２−メチルプロパノニトリルの製造 ５５０μｌのアセトンシアンヒドリンと５００μｌの４
−アミノ−１−ブタノールを混合し、混合物を２０℃で
１６時間撹拌する。このようにして得られた化合物はそ
のまま次の工程に使用する。
【００８５】例２８：４−（４，４−ジメチル−３−
（４−ヒドロキシブチル）−５−オキソ−２−チオキソ
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）（５−3Ｈ）ベンゾニトリル 例２７で製造したイミンに２００μｌの２Ｎ塩酸を添加
し、混合物を５時間還流させ、２０℃に戻し、１ｃｃの
水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、減
圧下に濃縮する。粗生成物をシリカでクロマトグラフィ
ー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル６−４）する
ことにより精製する。２．８Ｇ．Ｂｑの所期化合物を得
た。
【００８６】例２９：４−（４，４−ジメチル−３−
（４−ヒドロキシブチル）−５−イミノ−２−チオキソ
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾ（14Ｃ）ニトリル ａ）４−アミノ−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ（
14Ｃ）ニトリル ３７７ｍｇのシアン化第一銅14Ｃ（９Ｇ．Ｂｑ）と１．
０７３２ｇの４−ブロム−３−（トリフルオルメチル）
ベンゼンアミンを８ｃｃのジメチルホルムアミド中で窒
素雰囲気下に混合する。混合物を４時間加熱還流し、次
いで０℃に冷却し、２０ｃｃのアセトンで希釈し、不溶
性部分をろ過する。ろ液を７０℃で減圧下に濃縮する。
残留物を塩化メチレンで溶解し、ろ過し、ろ液を減圧下
に濃縮する。得られたベンゾニトリル（14Ｃ）をシリカ
でクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−シクロ
ヘキサン７０−３０）することにより精製する。０．５
５８ｇの６．６２Ｇ．Ｂｑ）の所期化合物を得た。 ｂ）４−チオイソシアナト−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾ（14Ｃ）ニトリル 工程ａ）で製造した１８９ｍｇのベンゾニトリル
（14Ｃ）、２．７ｃｃの水及び８５μｌのチオホスゲン
を窒素雰囲気下に混合する。混合物を５分間激しく撹拌
し、３０μｌのチオホスゲンを添加し、２０℃で１時間
撹拌し続け、次いでクロロホルムで抽出し、抽出物を水
洗し、乾燥し、減圧下に濃縮する。得られたチオイソシ
アネートはそのまま次の工程に使用する。 ｃ）４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブ
チル）−５−イミノ−２−チオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ（14Ｃ）ニ
トリル ２ｃｃのテトラヒドロフラン、下記のように製造される
プロパノニトリルを１．５ｃｃの塩化メチレンに溶解し
てなる溶液及び１５０μｌのトリエチルアミンを窒素雰
囲気下に上記工程ｂ）で得たチオイソシアネートに添加
する。混合物を３０分間加熱還流し、減圧下に濃縮す
る。得られたイミンはそのまま次の反応に使用する。 工程ｃ）で使用した２−（４−ヒドロキシブチルアミ
ノ）−２−メチルプロパノニトリルの製造 ２２０μｌのアセトンシアンヒドリンと２００μｌの４
−アミノ−１−ブタノールを混合し、混合物を２０℃で
１６時間撹拌し、２ｃｃの塩化メチレンで希釈し、乾燥
し、ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮する。このようにして
得られたプロパノニトリルはそのまま次の工程に使用す
る。
【００８７】例３０：４−（４，４−ジメチル−３−
（４−ヒドロキシブチル）−５−オキソ−２−チオキソ
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾ（14Ｃ）ニトリル 例２９で得たイミンに６ｃｃのメタノール及び１．６ｃ
ｃの２Ｎ塩酸を添加する。混合物を４５分間還流させ、
２０℃に冷却し、１０ｃｃの水で希釈し、塩化メチレン
で抽出し、抽出物を水洗し、減圧下に濃縮する。粗生成
物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：エーテル−
アセトニトリル−シクロヘキサン５０−１５−３５）す
ることにより精製する。３２８ｍｇの所期化合物を得
た。
【００８８】例３１：４−（４，４−ジメチル−３−
（４−ヒドロキシブチル）−５−イミノ−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）
（５− 3Ｈ）ベンゾニトリル ａ）４−アミノ−２−（トリフルオルメチル）（５− 3
Ｈ）ベンゾニトリル １６ｍｇの４−アミノ−５−ブロム−２−トリフルオル
メチルベンゾニトリル、２ｍｇのパラジウム担持活性
炭、２００μｌの酢酸エチル及び６．５μｌのトリエチ
ルアミンを使用して例２７の工程ａ）におけるように操
作を行う。６８Ｇ．Ｂｑの所期化合物を得た。 ｂ）４−イソシアナト−２−（トリフルオルメチル）
（５− 3Ｈ）ベンゾニトリル 上で製造した３４Ｇ．Ｂｑのトリチウム化アミノ誘導体
及び１００μの２０％ホスゲンのトルエン溶液をアルゴ
ン雰囲気下に混合する。混合物を８０℃に１時間もたら
し、さらに１００μｌのホスゲンを添加し、全体を８０
℃に１時間加熱し、この操作をさらに１回反復し、次い
で２０℃で減圧下に濃縮する。得られたイソシアネート
はそのまま次の工程に使用する。 ｃ）４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブ
チル）−５−イミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）（５− 3Ｈ）ベンゾ
ニトリル 工程ｂ）で得られたイソシアネートに２００μｌの塩化
メチレン、５０μｌのプロパノニトリル塩化メチレン溶
液（下記のように製造）及び２０μｌのトリエチルアミ
ンをアルゴン雰囲気下に添加する。混合物を３０分間撹
拌し、さらに５０μｌのプロパノニトリル溶液を添加
し、３０分間撹拌し、次いで２０℃で減圧下に濃縮す
る。得られたイミンはそのまま次の反応に使用する。 工程ｃ）で使用した２−（４−ヒドロキシブチルアミ
ノ）−２−メチルプロパノニトリルの製造 ２２０μｌのアセトンシアンヒドリンと２００μｌの４
−アミノ−１−ブタノールを混合し、混合物を２０℃で
１６時間撹拌し、３ｃｃの塩化メチレンで希釈し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。このようにして得られデカン
テーションされた溶液はそのまま次の工程に使用する。
【００８９】例３２：４−（４，４−ジメチル−２，５
−ジオキソ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−イミ
ダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）（５− 3
Ｈ）ベンゾニトリル 例３１で得たイミンに２００μｌのメタノールと５０μ
ｌの２Ｎ塩酸を添加し、混合物を４５分間還流させ、２
０℃に戻し、１ｃｃの水で希釈し、塩化メチレンで抽出
し、抽出物を水洗し、２０℃で減圧下に濃縮する。粗生
成物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチ
レン−酢酸エチル７−３、次いで５−５）することによ
り精製する。１６Ｇ．Ｂｑの所期化合物を得た。
【００９０】例３３：４−（４，４−ジメチル−３−
（４−ヒドロキシブチル）−５−イミノ−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）
ベンゾ（14Ｃ）ニトリル ａ）４−アミノ−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ（
14Ｃ）ニトリル ３７７ｍｇのシアン化第一銅（14Ｃ）、１．０７３２ｇ
の４−ブロム−３−（トリフルオルメチル）ベンゼンア
ミン及び８ｃｃのジメチルホルムアミドを使用して、例
２９におけるように操作を行う。０．５５８ｇ（６．６
２Ｇ．Ｂｑ）の所期化合物を得た。 ｂ）４−イソシアナト−２−（トリフルオルメチル）ベ
ンゾ（14Ｃ）ニトリル １８２．４ｍｇのベンゾニトリル（14Ｃ）（０．９７ミ
リモル）、２ｃｃのジオキサン及び１ｃｃののホスゲン
の２０％トルエン溶液を窒素雰囲気下に混合する。得ら
れた溶液を６０℃に２２時間もたらし、次いで６０℃で
減圧下に濃縮する。得られたイソシアネートはそのまま
次の工程に使用する。 ｃ）４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブ
チル）−５−イミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ（14Ｃ）ニト
リル 工程ｂ）で得たイソシアネートに１．５ｃｃの塩化メチ
レン（シリポライトＮＫ３０に担持）、例３１のように
製造したプロパノニトリルを１．５ｃｃの塩化メチレン
に溶解したなる溶液及び１５０μｌのトリエチルアミン
を窒素雰囲気下に添加する。混合物を２０℃で１時間撹
拌し、減圧下に濃縮する。
【００９１】例３４：４−（４，４−ジメチル−２，５
−ジオキソ−３−（４−ヒドロキシブチル）−１−イミ
ダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾ（
14Ｃ）ニトリル 例３３で得たイミンに５ｃｃのメタノールと１．２ｃｃ
の１Ｎ塩酸を添加し、混合物を４０分間還流させ、２０
℃に戻し、１０ｃｃの水で希釈し、塩化メチレンで抽出
し、抽出物を水洗し、減圧下に濃縮する。粗生成物をを
シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：エーテル−アセ
トニトリル−シクロヘキサン５０−１５−３５）するこ
とにより精製する。２８９ｍｇ（１．２６Ｇ．Ｂｑ）の
所期化合物を得た。
【００９２】例３５：４−（２，５−ジオキソ−４，４
−ジメチル−３−（４−トリフェニルメトキシブチル）
−１−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチ
ル）ベンゾニトリル ３７０ｍｇの例１で得た化合物と３０７ｍｇの塩化トリ
チルを１０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン、０．２
５ｃｃのトリエチルアミン及び４ｃｃのジメチルホルム
アミドの存在下に周囲温度で１６時間撹拌する。混合物
を４０℃で４時間加熱し、水中に注ぎ、エーテルで抽出
し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、
残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：シクロ
ヘキサン−酢酸エチル７５−２５）し、４６７ｍｇの所
期化合物を集めた。Ｒｆ＝０．２５。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７７８−１７２５ｃｍ-1（Ｆ） Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５９７−１５０４−１４９０ｃｍ
-1
【００９３】例３６：４−（２，５−ジオキソ−４，４
−ジメチル−３−（４−フェニルメトキシブチル）−１
−イミダゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベ
ンゾニトリル 例１で得た３７０ｍｇの化合物を４ｃｃのジメチルホル
ムアミドに溶解してなる溶液に４８ｍｇの水素化ナトリ
ウムを数回に分けて添加し、３０分間撹拌し、次いで
０．１２ｃｃの臭化ベンジルと４０ｍｇの沃化テトラブ
チルアンモニウムを添加する。１時間３０分反応させた
後、同じ量の各反応体を添加し、１時間撹拌し続け、反
応混合物を氷冷燐酸モノカリウム水溶液中に注ぎ、エー
テルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下
に除去し、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：塩化メチレン−アセトン９９−１）し、１４０ｍｇ
の所期化合物を得た。Ｍｐ＝７５−７６℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７７９−１７２５ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５８０−１５０５−１４９７ｃｍ
-1
【００９４】例３７：４−（４，４−ジメチル−２，５
−ジオキソ−３−（４−メトキシブチル）−１−イミダ
ゾリジニル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニト
リル 例１で得た３７０ｍｇの化合物を３ｃｃのジメチルホル
ムアミドに溶解してなる溶液に５０ｍｇの水素化ナトリ
ウムを数回に分けて添加し、２０分間撹拌し、次いで
０．０６ｃｃの沃化メチルを添加し、１時間撹拌し、さ
らに５０ｍｇの水素化ナトリウムを添加し、次いで２０
分後に、０．０６ｃｃの沃化メチルを添加する。反応混
合物を水中に注ぎ、エーテルで抽出し、抽出物を水洗
し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマ
トグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−アセトン９８−
２）し、１３５ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝８０−
８１℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７７９−１７２５ｃｍ-1（Ｆ） Ｃ≡Ｎ：２２３４ｃｍ-1 芳香族：１６１６−１５７６−１５０５ｃｍ-1 ＯＣＨ3 ：約２８５０ｃｍ-1
【００９５】例３８：４−［３−（４−クロルブチル）
−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル］−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリ
ル ヨーロッパ特許出願第０４９４８１９号の実施例８に示
したように得た６００ｍｇの化合物及び６６０ｍｇの１
−クロル−４−ヨードブタンを１ｃｃのジメチルホルム
アミドに溶解し＋５℃に冷却してなる溶液から出発し
て、例２におけるように操作を行う。６０４ｍｇの所期
化合物を得た。Ｍｐ＝８０−８１℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７７９−１７２５ｃｍ-1（Ｆ） Ｃ≡Ｎ：２２３８ｃｍ-1 芳香族：１６１６−１５７５−１５０５ｃｍ-1
【００９６】例３９：４−［３−［４−［（メチルスル
ホニル）オキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，５
−ジオキソ−１−イミダゾリジニル］−２−（トリフル
オルメチル）ベンゾニトリル 例１で得た７４０ｍｇの化合物を７．４ｃｃのピリジン
に溶解してなる溶液に２４ｍｇの４−ジメチルアミノピ
リジンの存在下に０．１７ｃｃの塩化メタンスルホニル
を添加しする。１時間撹拌し、混合物を氷冷水中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、残留ピリ
ジンを蒸留により除去し、残留物をシリカでクロマトグ
ラフィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル８−２）
し、７７１ｍｇの所期化合物を得た。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１７７９−１７２５ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ-1 芳香族：１６１６−１５７５−１５０５ｃｍ-1 −ＯＳＯ2 −：１３６１−１１７５ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２６１ｎｍ，ε＝１４９００ Ｉｎｆｌ：２７９−２９７ｎｍ
【００９７】例４０：４−（３−アセチル−４，４−ジ
メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−
２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ヨーロッパ特許出願第０４９４８１９号の実施例８に示
したように得た４２０ｍｇの化合物から出発して例２に
おけるように操作を行い、０．１ｃｃの塩化アセチルを
２回添加し、そしてシリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：塩化メチレン−酢酸エチル９８−２）した後、３３
４ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１２９−１３０℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１８００−１７４０−１７１７ｃｍ-1 Ｃ≡Ｎ：２２４０ｃｍ-1 芳香族：１６１６−１５０５ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２５０ｎｍ，ε＝１２０００ Ｉｎｆｌ：２７４−２８４ｎｍ
【００９８】例４１：４−（３−ベンゾイル−４，４−
ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）
−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル ヨーロッパ特許出願第０４９４８１９号の実施例８に示
したように得た３００ｍｇの化合物から出発して例２に
おけるように操作を行い、０．１２ｃｃの塩化ベンゾイ
ルを０．５ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解してなる
溶液を２回添加し、そしてシリカでクロマトグラフィー
（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル８−２）した後、
２８５ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１７９−１８０
℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ＝Ｏ：１８００−１７８０−１７４６−１６９９ｃｍ
-1 Ｃ≡Ｎ：２２３５ｃｍ-1 芳香族：１６１７−１６００−１５８０−１５０４ｃｍ
-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２５０ｎｍ，ε＝２８５００ Ｉｎｆｌ：２７５ｎｍ，ε＝６５００ Ｉｎｆｌ：２６３ｎｍ，ε＝３８５０
【００９９】例４２：４−［３−［ジメチル（１，１−
ジメチルエチル）シリル］−４，４−ジメチル−２，５
−ジオキソ−１−イミダゾリジニル］−２−（トリフル
オルメチル）ベンゾニトリル ヨーロッパ特許出願第０４９４８１９号の実施例８に示
したように得た４５０ｍｇの化合物から出発して例２に
おけるように操作を行い、３００ｍｇの塩化ジメチルｔ
−ブチルシリルを２ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解
してなる溶液を添加し、そしてシリカでクロマトグラフ
ィー（溶離剤：塩化メチレン−酢酸エチル９９−１）し
た後、５２７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１４７−
１４８℃。ＩＲ スペクトル（ＣＨＣｌ3 ） Ｃ≡Ｎ：２２３６ｃｍ-1 芳香族：１６１５−１５７９−１５０５ｃｍ-1 ＵＶ スペクトル（ＥｔＯＨ） Ｍａｘ：２５８ｎｍ，ε＝１７０００ Ｉｎｆｌ：２７５−２８５ｎｍ
【０１００】前記した実施例に記載の化合物の他に、下
記の一般式の化合物は、本発明の範囲内で得ることがで
きる化合物をなす。
【化４８】 （ここで、ＹA は酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ3Aは下
記の意味：
【化４９】 を有し、ａｌｋ、ａｌｋ1 及びａｌｋ2 は４個までの炭
素原子を含有するアルキル基を表わし、ｎは１〜４の整
数を表わす）。
【０１０１】例４３：下記の組成を有する錠剤を調整し
た。 ・４−（５−オキソ−２−チオキソ−３，４，４−トリ
メチル−１−イミダゾリニル）−２−（トリフルオルメ
チル）ベンゾニトリル１００ｍｇ ・１錠３００ｍｇとするのに十分な量の補助剤（補助剤
の詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸
マグネシウム）
【０１０２】本発明の化合物の薬理学的研究
【０１０３】１）アンドロゲン受容体に対する本発明の
化合物の親和性の研究 ・アンドロゲン受容体 ２４時間前に去勢した体重１８０〜２００ｇの雄のスプ
ラーグ・ダウレイＥＯＰＳラットを殺し、前立腺を切除
し、秤量し、ポッターガラスフラスコを使用し、緩衝溶
液（１０ｍＭトリス、０．２５Ｍのシュクロース、０．
１ｍＭのＰＭＳＦ（弗化フェニルメタンスルホニル）、
２０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、ＨＣｌ、ｐＨ７．
４）（直ちに使用するためにこれに２ｍＭのＤＴＴ（Ｄ
Ｌ−ジチオトレイット）を添加する）中で、緩衝液８ｍ
ｌ当たり１ｇの組織の割合で、０℃でホモジナイズす
る。次いで、ホモジネートを０℃で２０９，０００Ｇで
３０分間超遠心分離する。得られた上澄み液（シトゾ
ル）の一定量を、一定濃度（Ｔ）のトリチウム化テスト
ステロンと共に増大する濃度（０〜２５００×１０
-9Ｍ）の未標識のテストステロンか又は被検化合物のい
ずれかの存在下に０℃で３０分間及び２４時間インキュ
ベーションする。次いで、結合したトリチウム化テスト
ステロンの濃度（Ｂ）を各インキュベートについて炭素
−デキストランへの吸着法により測定する。 ・相対的結合親和性（ＲＢＡ）の計算 ２本の曲線、即ち、未標識の参照ホルモンの濃度の対数
の関数としての結合したトリチウム化ホルモンの％Ｂ／
Ｔ及び未標識の被検化合物の濃度の対数の関数としての
Ｂ／Ｔをプロットする。方程式Ｉ50＝（Ｂ／Ｔmax ＋Ｂ
／Ｔmin ）／２の直線を決定する。ここで、Ｂ／Ｔmax
はトリチウム化ホルモンのインキュベーションの間に濃
度（Ｔ）において結合したこのトリチウム化ホルモンの
％であり、Ｂ／Ｔmin はトリチウム化ホルモンのインキ
ュベーションの間に大過剰の未標識のホルモン（２５０
０×１０-9Ｍ）の存在下に濃度（Ｔ）において結合した
このトリチウム化ホルモンの％である。直線Ｉ50と上記
曲線との交点から、受容体に対するトリチウム化ホルモ
ンの結合を５０％まで抑止する未標識の参照ホルモンの
濃度（ＣＨ）及び未標識の被検化合物の濃度（ＣＸ）を
算定することができる。しかして、被検化合物の相対的
結合親和性（ＲＢＡ）は方程式ＲＢＡ＝１００（ＣＨ）
／（ＣＸ）により決定される。ＲＢＡで表わした下記の
結果が得られた。この研究では、参照化合物（テストス
テロン）＝１００とする。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】２）オルニチンデカルボキシラーゼによる
定量法を使用する本発明の化合物の男性ホルモン活性又
は抗男性ホルモン活性の決定 ・処理操作 生後６週間であって２４時間前に去勢した雄のスイスマ
ウスに被検化合物（０．５％メチルセルロース懸濁液）
を経口又は経皮で投与すると同時にテストステロンプロ
ピオネート３ｍｇ／ｋｇ（コーン油溶液）を皮下注射し
て抗男性ホルモン活性を決定する。作動活性はテストス
テロンプロピオネートの不存在下に決定される。テスト
ステロンプロピオネートは１０ｍｌ／ｋｇの容量で投与
する。処理して２０時間後に、動物を殺し、腎臓を切除
し、次いでテフロン／ガラスグラインダーにより、２５
０μＭのピリドキサールホスフェート、０．１ｍＭのＥ
ＤＴＡ及び５ｍＭのジチオトレイットを含有する１０容
の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で０
℃でホモジナイズする。次いで、ホモジネートを２０
９，０００Ｇで３０分間遠心分離する。 ・測定の原理 ３７℃においては、腎臓オルニチンデカルボキシラーゼ
は未標識のオルニチンとトリチウム化オルニチンとの同
位体混合物を未標識のプトレシン及びトリチウム化プト
レシンに転化させる。ついで、プトレシンを選択的イオ
ン交換紙上に集める。乾燥後、過剰のトリチウム化及び
未標識の未転化オルニチンを０．１Ｍアンモニア水で３
回洗浄することにより除去する。イオン交換紙を乾燥
し、次いでアクアライトシンチレーション剤を添加した
後、放射能をカウントする。結果は、蛋白質１ｍｇ当た
り１時間で形成されたトリチウム化プトレシンのｆモル
数（１０-15 Ｍ）で表わされる。結果は、テストステロ
ンプロピオネートのみを与えられた対照例のＯＤＬの抑
止率％として表わされる。なお被検化合物は下記の経路
で投与した。 試験Ａ：化合物は１０μｌの容量で１．５ｍｇ／ｋｇの
薬量で経皮投与した。 試験Ｂ：化合物は１ｍｇ／ｋｇの薬量で経口投与した。 試験Ｃ：化合物は３ｍｇ／ｋｇの薬量で経口投与した。 下記の結果が得られた。
【０１０６】
【表２】
【０１０７】・結論 上記の試験は、本発明の被検化合物が強い抗男性ホルモ
ン活性を有し、作動活性を欠いていることを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/88 (72)発明者 ダニエル・フィリベール フランス国ラ・バレンヌ・サンイレール、 リュ・シュバリエ、16 (72)発明者 ジャンジョルジュ・トゥーチ フランス国パンタン、リュ・ラボワジエ、 ３

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、 Ｒ1 はシアノ若しくはニトロ基又はハロゲン原子を表わ
    し、 Ｒ2 はトリフルオルメチル基又はハロゲン原子を表わ
    し、 基−Ａ−Ｂ−は次式 【化２】 ｛ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、 Ｒ3 は下記の基： ・水素原子、 ・多くとも１２個の炭素原子を含有するアルキル、アル
    ケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキル基
    （これらの基は次の基：ヒドロキシ、ハロゲン、メルカ
    プト、シアノ、多くとも７個の炭素原子を含有するアシ
    ル若しくはアシルオキシ、アリール、Ｏ−アリール、Ｏ
    −アラルキル若しくはＳ−アリール（ここで、アリール
    基は多くとも１２個の炭素原子を含有し、置換されてい
    てもよく、また硫黄原子はスルホキシド又はスルホンの
    形で酸化されていてもよい）、遊離の、エステル化され
    た、アミド化された若しくは塩形成されたカルボキシ、
    アミノ、モノ若しくはジアルキルアミノ、又は硫黄、酸
    素若しくは窒素原子のうちから選択される１個以上の複
    素原子を含有する３〜６員の複素環式基のうちから選択
    される１個以上の置換基により置換されていてもよい。
    さらに、アルキル、アルケニル又はアルキニル基は１個
    以上の酸素、窒素又は硫黄原子（スルホキシド又はスル
    ホンの形で酸化されていてもよい）により中断されてい
    てもよく、またアリール及びアラルキル基はハロゲン原
    子、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、アル
    コキシ、アルケニルオキシ若しくはアルキニルオキシ基
    又はトリフルオルメチル基により置換されていてもよ
    い）、 ・トリアルキルシリル基（ここで、直鎖状又は分岐鎖状
    のアルキル基は多くとも６個の炭素原子を含有する）、 ・多くとも７個の炭素原子を含有するアシル又はアシル
    オキシ基のうちから選択される｝の基のうちから選択さ
    れ、 Ｙは酸素若しくは硫黄原子又は＝ＮＨ基を表わす］の化
    合物［ただし、基−Ａ−Ｂ−が次式 【化３】 （ここで、Ｘは酸素原子を表わし、Ｒ3 は水素原子を表
    わす）の基を表わし、Ｙが酸素原子又はＮＨ基を表わ
    し、Ｒ2 がハロゲン原子又はトリフルオルメチル基を表
    わし、Ｒ1 がニトロ基又はハロゲン原子を表わす化合物
    は除く］。
  2. 【請求項２】 Ｙが酸素原子を表わす請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物［ただし、基−Ａ−Ｂ−が次式 【化４】 （ここで、Ｘは酸素原子を表わし、Ｒ3 は水素原子を表
    わす）の基を表わし、Ｒ2 がハロゲン原子又はトリフル
    オルメチル基を表わし、Ｒ1 がニトロ基又はハロゲン原
    子を表わす化合物は除く］。
  3. 【請求項３】 基−Ａ−Ｂ−が次式 【化５】 （ここで、Ｘは硫黄原子を表わし、Ｒ3 は請求項１に記
    載の意味を有する）の基を表わす請求項１又は２記載の
    式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3 が水素原子又は多くとも４個の炭素
    原子を含有するアルキル基（ヒドロキシ又はメトキシ基
    で置換されていてもよい）を表わす請求項３記載の式
    （Ｉ）の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 がシアノ基又はハロゲン原子を表わ
    す請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 が塩素原子を表わす請求項５記載の
    式（Ｉ）の化合物。
  7. 【請求項７】 基−Ａ−Ｂ−が次式 【化６】 の基又は次式 【化７】 の基（これらの基において、Ｒ3 は多くとも６個の炭素
    原子を含有するアルキル又はアルケニル基（置換されて
    いてもよく、また１個以上の酸素又は酸化されていても
    よい硫黄原子により中断されていてもよい）を表わす
    か、或いはＲ3 は置換されていてもよいアラルキル基、
    アシル基又はトリアルキルシリル基を表わす）を表わす
    請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3 が多くとも６個の炭素原子を含有す
    るアルキル基（これはハロゲン原子、遊離の若しくはエ
    ステル化されたヒドロキシ基、遊離の若しくはエステル
    化されたカルボキシ基、複素環式基、Ｏ−アラルキル基
    又はＳ−アリール基（ここで、アリール基は１個以上の
    ハロゲン原子又はアルコキシ基により置換されていても
    よく、硫黄原子はスルホキシド又はスルホンの形で酸化
    されていてもよい）により置換されていてもよい）を表
    わす請求項７記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3 が、塩素原子により又は次の基：エ
    トキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、シクロペ
    ンチルオキシカルボニル、４−フルオルフェニルチオ
    （スルホキシド又はスルホンの形で酸化されていてもよ
    い）、モルホリノ、フェニルメトキシ、トリフェニルメ
    トキシ若しくはメチルスルホニルオキシの一つにより置
    換された２〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表
    わす請求項８記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3 がアセチル、ベンゾイル又は
    （１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル基を表わす
    請求項７記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. 【請求項１１】 化合物名が下記の通りの請求項１〜５
    のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物： ・４−（４，４−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチ
    ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
    ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル、 ・４−（４，４−ジメチル−３−（４−ヒドロキシブチ
    ル）−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ
    ル）−２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル。
  12. 【請求項１２】 化合物名が下記の通りの請求項１、
    ２、７、８及び９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合
    物： ・３−（４−シアノ−３−（トリフルオルメチル）フェ
    ニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１−イ
    ミダゾリジンブタン酸、 ・４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−
    （４−ヒドロキシブチル）−１−イミダゾリジニル）−
    ２−（トリフルオルメチル）ベンゾニトリル。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物
    を製造するにあたり、（１）第三塩基の存在下に次式
    （II） 【化８】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前記の意味を有する）の
    化合物を次式(III) 【化９】 （ここで、Ｒ'3はＲ3 について前記した意味（ただし、
    存在し得る反応性官能基は保護されていてもよい）を有
    する。なお、Ｒ1 がニトロ基又はハロゲン原子を表わす
    場合、Ｒ2 がハロゲン原子又はＣＦ3 基を表わし且つＸ
    が酸素原子を表わす場合には、Ｒ'3は水素原子を表わし
    得ないものとする）の化合物と反応させて次式（IV） 【化１０】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ及びＲ'3は前記の意味を有す
    る）の化合物を得、式（IV）の化合物に、必要ならば又
    は所望ならば、下記の反応： ａ）Ｒ'3が有し得る保護基の除去反応、 ｂ）＞Ｃ＝ＮＨ基のケトン官能基への加水分解反応及び
    適当ならば＞Ｃ＝Ｓ基の＞Ｃ＝Ｏ基への転化反応、 ｃ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応、 ｄ）Ｒ'3が水素原子を表わす式（IV）の化合物に、その
    ＞Ｃ＝ＮＨ基をケトン官能基に加水分解した後に、式Ｈ
    ａｌ−Ｒ"3（ここで、Ｒ"3は水素原子を除いてＲ'3の意
    味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤を
    作用させて、基−Ａ−Ｂ−が次式 【化１１】 （ここで、Ｒ"3は前記の意味を有する）の基を表わす式
    （Ｉ）の化合物を得る反応、次いで所望ならばこれらの
    化合物にそのＲ"3が有し得る保護基の除去剤を作用させ
    ること又は適当ならばエステル化、アミド化又は塩形成
    剤を作用させることの一つ又は二つ以上の反応を任意の
    順序で行うか、或いは（２）第三塩基の存在下に次式
    （II） 【化１２】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＸは前記の意味を有する）の
    化合物を次式(III') 【化１３】 （ここで、Ｒ' 3 は前記の意味を有し、Ｑはアルカリ金
    属原子、例えばナトリウム又は１〜６個の炭素原子を含
    有するアルキル基を表わす）の化合物と反応させて次式
    （IVａ） 【化１４】 （ここで、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ'3は前記の意味を有す
    る）の化合物を得、式（IVａ）の化合物に、所望なら
    ば、下記の反応： ａ）Ｒ'3が有し得る保護基の除去反応、 ｂ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応又は適当なら
    ば＞Ｃ＝Ｓ基の＞Ｃ＝Ｏ基への転化反応、 ｃ）Ｒ'3が水素原子を表わす式（IVａ）の化合物に、式
    Ｈａｌ−Ｒ"3（ここで、Ｒ"3は水素原子を除いてＲ'3の
    意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の反応剤
    を作用させて、基−Ａ−Ｂ−が次式 【化１５】 （ここで、Ｒ"3は前記の意味を有する）の基を表わす式
    （Ｉ）の化合物を得る反応、次いで所望ならばこれらの
    化合物にそのＲ"3が有し得る保護基の除去剤を作用させ
    ること又は適当ならばエステル化、アミド化又は塩形成
    剤を作用させることの一つ又は二つ以上の反応を任意の
    順序で行うか、或いは（３）式Ｈａｌ−Ｒ"3（ここで、
    Ｈａｌ及びＲ"3は前記の意味を有する）の反応剤を次式
    （IV') 【化１６】 （ここでＲ1 及びＲ2 は前記の意味を有する）の化合物
    に反応させて次式（IV") 【化１７】 の化合物を得、式（IV")の化合物に、必要ならば又は所
    望ならば、下記の反応： ａ）Ｒ'3が有し得る保護基の除去反応、次いで適当なら
    ばエステル化、アミド化又は塩形成剤を作用させること ｂ）＞Ｃ＝Ｏ基の＞Ｃ＝Ｓ基への転化反応の一つ以上の
    反応を任意の順序で行うことを特徴とする式（Ｉ）の化
    合物の製造法。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１０のいずれかに記載の式
    （Ｉ）の製薬上許容できる化合物からなる薬剤。
  15. 【請求項１５】 請求項１１又は１２記載の式（Ｉ）の
    化合物からなる薬剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１４又は１５記載の薬剤の少な
    くとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。
  17. 【請求項１７】 新規な工業用化合物としての次式（IV
    ｉ） 【化１８】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 及びＹは前記の意味を有し、基−
    Ａｉ−Ｂｉ−が次式 【化１９】 （ここで、Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、Ｒ3iは反応
    性保護基を含有するＲ3の意味のうちから選択される）
    の基のうちから選択される）の化合物。
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