CN103965112A - 一种具有抗雄激素活性的化合物、制备方法及其应用 - Google Patents

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赵来春
闵辉
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin

Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体为一种具有抗雄激素活性的化合物、制备方法及其应用。本发明中化合物化学名称为4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧-1-咪唑基)丁基乙酸酯；其通过在催化剂催化下，将中间体化合物Ⅳ与4-溴丁基乙酸酯，在10-60℃反应制备得到。其可以用于制备抗雄激素药物本发明制备方法简单，得到的化合物生物利用度高、抗雄激素活性高。

Description

一种具有抗雄激素活性的化合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种具有抗雄激素的活性物质。
背景技术
雄激素源性脱发(AGA)是很常见的一种脱发形式，男性和女性都可能发生这种类型的脱发症状。女性也会有AGA的原因是，女性体内也有雄激素。并非所有人都会有AGA症状，表明没有家族遗传背景的人发生机率会小一些。这是一种雄激素依赖性的遗传性毛发脱落病，是一种进行性疾病，如果放任不管，脱发症状会趋于严重。AGA是最常见的脱发症状之一，各年龄段均可发病，男女两性均可受累，尽管患者无明显不适，但因影响美观而迫切要求治疗。
人体细胞质中含有5α-还原酶，会和睾酮发生反应变为双氢睾酮(DHT)。DHT进入细胞核，对于代谢***产生作用，尤其具有细胞能量作用的ATP物质的制造会因此而受阻。当作为热量源的ATP无法产生出来，因此无法进行毛发的蛋白合成，毛母细胞失去活力，开始角质化，成为休止期毛发。而进入休止期的毛发，大约3个月内就会脱发。总而言之，DHT是AGA的真正元凶，可对毛囊产生毒性作用，使毛囊逐渐萎缩，导致毛发的生长周期缩短，从而引发男性型脱发的进程。
治疗此种症状的方法之一是通过抑制5α-还原酶活性，从而降低睾酮转化为5α-双氢睾酮；可以通过诸如***或者5α-还原酶抑制剂来达到此目的。***如米诺地尔和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺均证明对都AGA有一定疗效。
法国专利2693461和美国专利US5411981提出了一种新的化合物(4(3-(4-羟丁基)-4,4-二甲基-2,5-二氧-1-咪唑基)-2-(三氟甲基)苯甲腈)(结构式Ⅰ)来治疗AGA，但目前尚未普遍用于治疗的目的。美国专利2003/229129认为上述结构还未被普遍使用的原因，可能是在生物利用度上不够理想，因此对该结构进行了改进，提出了一种新的化合物4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧-1-咪唑基)丁基肉豆蔻酸酯(结构式Ⅱ)。此结构因为酯溶性大为增加而提高了生物利用度。但是在我们进行的研究中发现，结构式Ⅱ在乙醇中的溶解度只有0.01％，这严重限制了 它的普遍应用，因此我们对该结构做了进一步的改进。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种具有高生物利用度、高抗雄激素活性的化合物。其制备方法简单。
本发明提供的一种具有抗雄激素活性的化合物，其化学名称为4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧-1-咪唑基)丁基乙酸酯，结构式如下式(Ⅲ)所示：
本发明还提供上述具有抗雄激素活性的化合物的制备方法，其具体步骤包括：在催化剂催化下，将中间体化合物与4-溴丁基乙酸酯，在10-60℃反应得到具有抗雄激素活性的化合物；其中所述催化剂选自金属钠、钠氢、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中任一种；所述中间体化合物如结构式Ⅳ所示：
本发明制备方法的反应方程式如下所示：
本发明中得到的化合物的药效实验表明本发明化合物具有较好的抗雄激素活性，因此可进一步用于制备抗雄激素药物。
本发明的有益效果在于：该化合物在乙醇中的溶解度达到2.5g/100g。在初步的药物试验中也显示出了良好的生物利用度和疗效。该化合物很可能成为一种新的可以普遍使用的5α-还原酶抑制剂。
附图说明
图1为本发明得到的化合物的1HNMR谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细阐述。
本发明中按照文献资料(Cogan,Peter S.；Koch,Tad H.；Journal of Medicinal Chemistry；vol.46；nb.24；(2003)；p.5258-5270)所述方法得到中间体化合物Ⅳ。
实施例1
10g化合物Ⅳ(33.6mmol)和10g化合物Ⅴ(51mmol)在20℃到25℃之间加入到搅拌中的50ml的DMF之中，搅拌至溶清后，向反应液中加入2.5g金属钠(0.1mol)。反应液室温搅拌反应24小时，然后向反应液中加入2.5ml饱和氯化铵溶液淬灭金属钠。所得反应液倾倒入250ml冰水中，搅拌析出沉淀，抽滤，滤饼真空干燥后在200ml乙醇中重结晶，得到产物化合物Ⅲ3.73g，收率27％。
实施例2
0℃到5℃之间，2.5g钠氢(0.1mol)分批加入到搅拌中的20ml的DMF中，将10g化合物Ⅳ(33.6mmol)和30ml的DMF所形成的溶液滴加到钠氢和DMF形成的悬浮液中，滴加完毕后再将10g化合物Ⅴ(51mmol)加入进去。反应液室温搅拌反应24小时，然后向反应液中加入2.5ml饱和氯化铵溶液淬灭钠氢。所得反应液倾倒 入250ml冰水中，搅拌析出沉淀，抽滤，滤饼真空干燥后在200ml乙醇中重结晶，得到产物化合物Ⅲ4.05g，收率29.3％。
实施例3
10g化合物Ⅳ(33.6mmol)和10g化合物Ⅴ(51mmol)在20℃到25℃之间加入到搅拌中的50ml的DMF之中，搅拌至溶清后，向反应液中加入10g碳酸钾(72.4mmol)。反应液室温搅拌反应72小时。所得反应液倾倒入250ml冰水中，搅拌析出沉淀，抽滤，滤饼真空干燥后在500ml乙醇中重结晶，得到产物化合物Ⅲ11.29g，收率81.6％。熔点：99℃～101℃。核磁证实结构。H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.54(s，6H，CH3)，1.77(m，4H，CH2)，2.06(s，3H，CH3)，3.39(m，2H，CH2)，4.12(m，4H，CH2)，7.91(d，1H，CH)，8.01(dd，1H，CH)，8.16(d，1H，CH)。化合物Ⅲ在乙醇中的溶解度达到2.5g/100g。
实施例4抗雄激素活性实验(Hershberger试验)
一、动物模型制作及分组给药方法
SPF级6周龄SD雄性大鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)，适应性饲养4天后，确认动物已经***分离后进行去势手术(摘除双侧睾丸和附睾)，术后给予青霉素抗感染，继续饲养7天。
剔除感染及不健康大鼠，选取30只鼠，按体重随机分为5组，分别为阴性对照组、阳性对照组和待测试药物低、中、高剂量组。待测试药物为本发明得到的4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧-1-咪唑基)丁基乙酸酯。
每只大鼠所给丙酸***[100μg/(kg.d)]溶于0.5ml花生油，经左侧腹部皮下注射，各组大鼠均给药，连续注射7天。
阴性对照组大鼠给予0.5ml花生油，皮下注射连续7天。
阳性对照为氟他胺，溶解于乙醇中，用花生油稀释至乙醇终浓度为2.5wt％，给药量为每只大鼠给予0.5ml，皮下注射连续7天。
待测药物组每只大鼠给予溶于0.5ml花生油的相应剂量的受试物，皮下注射连续7天。
二、性腺和肝肾重量及血清中激素的测定
大鼠在最后一次给药后24小时，用***麻醉后剪开胸腔，心脏采血，置试管内，离心，取上清，-70℃下保存待测。取大鼠的性腺附属组织(包括腹侧***、背侧***、***与凝固腺、提肛肌)，分离肝脏和肾脏。肝脏、肾脏和提肛肌在固定前称中，而腹侧前略显、背侧***、***和凝固腺在经10wt％***固定过夜后，仔细的整理和去除其他组织和周围的脂肪，称重，记录。应用I-血清睾酮(T)放射免疫分析试剂盒、人血清促卵泡生成激素(FSH)放射分析试剂盒和促黄体(LH)放射免疫分析药盒，采用竞争性放射免疫分析方法，测量大鼠血清中T、FSH和LH水平。
三、待测药物(本发明目标化合物)对大鼠性附属器官重量的影响
表1为待测药物对大鼠性附属器官重量的比较。
由表1中看出，本发明化合物使得大鼠性腹侧***、背侧***、***和提肛肌的重量均降低。也就是说，本发明化合物的体内注入，能有效抑制由雄激素引起的性附属机关的生长。
四、待测药物(本发明目标化合物)对大鼠血清激素的影响
表2为待测药物(本发明目标化合物)对大鼠血清激素的影响。由表2可以看出本发明化合物的LH水平和阳性对照一样，明显增加。因此也进步说明，本发明的化合物具有抗***活性。
表2
组别 剂量(mg/kg) T(ng/ml) FSH(mIU/ml) LH(IU/L)
阴性对照 0 0.95 0.93 0.71
待测试药物低剂量组 45 0.91 0.77 1.24
待测试药物中剂量组 90 0.94 0.75 1.29
待测试药物高剂量组 180 0.92 0.91 1.49
阳性对照 20 0.97 0.80 1.69

Claims (3)

1.一种具有抗雄激素活性的化合物，其特征在于，其分子结构如下所示：
2.一种具有抗雄激素活性的化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤包括在催化剂催化下，将中间体化合物与4-溴丁基乙酸酯，在10-60℃反应，得到具有抗雄激素活性的化合物；其中：所述催化剂选自金属钠、钠氢、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中任一种；所述中间体化合物的分子结构式如下：
3.如权利要求1所述的具有抗雄激素活性的化合物于制备抗雄激素药物中的应用。
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