JP3845455B2 - 新規な置換フェニルイミダゾリジン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
この発明は、新規な置換フェニルイミダゾリジン、それらの製造法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
3−フェニル−2−チオヒダントイン類が特開昭48−87030号に記載され、これらはある種の植物の発芽を抑制するものとして説明されている。
また、イミダゾリン類も仏国特許第2329276号に記載され、抗アンドロゲン活性を有するものとして説明されている。しかし、この特許の化合物は本発明の化合物とは異なるものである。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の主題は、前記の知られた化合物とは異なる次式(I)
【化5】
の4−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−(4−ヒドロキシブチル)−1−イミダゾリジニル)−2−(トリフルオルメチル)ベンゾニトリルを提供することである。
【0004】
さらに、本発明の主題は前記のような式(I)の化合物を製造法にあり、これは次式( II )
【化6】
(ここで、Halはハロゲン原子を表わし、Pはヒドロキシル基の保護基を表わす)
の反応剤を次式 (III)
【化7】
の化合物に反応させて次式( IV )
の化合物を得、この化合物に保護基の除去剤を作用させることを特徴とする。
【0005】
【発明の具体的な説明】
式( II )の反応剤のヒドロキシ基の保護基としては、ホルミル、クロルアセチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリルのような基が挙げられる。
前記のリストは限定的でないこと、その他の保護基も使用できることを理解されたい。このような保護基のリストは仏国特許第2499995号に記載されている。
【0006】
式( III )の化合物に対する式( II )の反応剤の作用は、水素化ナトリウム又はカリウムのような強塩基の存在下に行われる。操作は、t−ブチルアンモニウムのような第四アンモニウム塩の存在下に相移動反応により行うことができる。
【0007】
保護基の除去反応は、上記仏国特許第2499995号に記載のように行われる。好ましい除去方法は、塩酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ぎ酸又はトリフルオル酢酸のような酸を使用する酸加水分解である。塩酸が好ましい。
塩酸によってt−ブチルジメチルシリル基を除去する例を実験の部に示す。
【0008】
本発明の主題をなす式(I)の化合物は、有用な薬理学的性質を持っている。特に、それらは末梢受容体に対するアンドロゲン(男性ホルモン)作用を抑制することが観察された。
実験の部に示す試験は、この抗アンドロゲン活性を例示する。
この抗アンドロゲン活性の故に、本発明の化合物はある種の薬剤による去勢作用の恐れなく成人のために治療上使用することができる。
【0009】
これらの性質は、本発明の化合物を前立腺の腺腫及び新形成の治療に並びに前立腺の良性肥大の治療に使用するための薬剤として有用ならしめるものである。
また、これらの性質は、式(I)の化合物を、その細胞が特にアンドロゲン受容体を含有する良性又は悪性の腫瘍を治療するのに有用ならしめる。特に、胸部、脳、皮膚及び卵巣の癌のみならず、膀胱、リンパ系、腎臓、肝臓の癌が挙げられる。
【0010】
また、本発明の式(I)の化合物は、多毛症、ざ瘡、脂漏、男性ホルモン性脱毛症、過多毛症又は粗毛症などの治療に使用することができる。
従って、式(I)の化合物は、皮膚科において使用することができる。それらは単独でまたは組合せて使用することができる。特に、それらは、ざ瘡を治療するためにアゼライン酸の誘導体、フシド酸、エリトロマイシンのような抗生物質と又はレチノイドの誘導体と組合せて、或いはざ瘡、脱毛症又は粗毛症を治療するために(5α,17β)−1,1−ジメチルエチル−3−オキソ−4−アザアンドロスタ−1−エン−17−カルボキサミド(即ち、フィナステリド。Merck 第11版)若しくはアザライン酸のような5α−レダクターゼ阻害剤と又はアンドロゲン受容体の遮断剤と組合せて、或いは脱毛症を治療するためにミノキシジルのような育毛刺激物質と組合せて使用することができる。
【0011】
また、式(I)の化合物は獣医学の分野でも使用することができる。
また、式(I)の化合物は、放射性物質の形で、アンドロゲン受容体の特異的標識物として診断学上使用することができる。放射性物質としては、例えば、トリチウム、炭素14又は沃素125で標識付けした化合物を使用することができる。
【0012】
薬剤は、非経口的に、経口的に、系舌的に、直腸経路で又は局所経路で投与することができる。
また本発明の主題は、式(I)の薬剤の少なくとも1種を活性成分として含有することを特徴とする製薬組成物にある。
これらの製薬組成物は、固体でも液体でもよく、人の医薬として慣用されている製剤形状で、例えば溶液又は注射用懸濁液、無味の若しくは糖衣錠剤、カプセル、顆粒、シロップ、座薬、軟膏、クリーム、ローションの剤形で提供できる。これらは、通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えば水性若しくは非水性のビヒクル、タルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、動物性若しくは植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤、保存剤と配合することができる。
通常の薬用量は、使用化合物、治療患者及び疾病によって変わるが、例えば成人について経口投与で1日当たり10〜500mgであってよい。
【0013】
【実施例】
下記の実施例は本発明を例示するためのものであって、これを何ら制限するものではない。
【0014】
例1:4−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−(4−ヒドロキシブチル)−1−イミダゾリジニル)−2−(トリフルオルメチル)ベンゾニトリル
a)縮合
600mgの4−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−1−イミダゾリジニル)−2−(トリフルオルメチル)ベンゾニトリル(ヨーロッパ特許出願第0494819号の実施例8に記載のように得た)を5ccのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液を、104mgの水素化ナトリウムを0.8ccのジメチルホルムアミドに加えてなる懸濁液に、温度を20℃以下に保持しながら、添加する。10分間撹拌した後、445mgの4−クロル−1−ブタノールt−ブチルジメチルシリルエーテルと300mgの沃化ナトリウムを添加する。生じた混合物を50℃に16時間加熱し、次いで周囲温度に撹拌し、87mgの水素化ナトリウムを添加し、次いでさらに400mgの塩素化エーテル及び267mgの水素化ナトリウムを添加し、全体をさらに1時間加熱する。周囲温度に戻し、600mgの燐酸モノカリウムを含有する60ccの水中に注ぐ。エーテルで抽出し、有機相を水洗し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラフィーし(溶離剤:塩化メチレン−アセトン99−1)、526mgの生成物を集めた。これはそのまま次の工程に使用する。
b)解裂
上で得た化合物を5ccのメタノール及び1.5ccの2N塩酸と混合する。周囲温度で40分間撹拌し、混合物を30ccの水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラフィー(溶離剤:塩化メチレン−アセトン9−1)した後、Rf=0.15の画分を回収し、イソプロピルエーテルで再結晶した後、307mgの所期化合物を得た。Mp=102−103℃。
分析:C17H18F3N3O3=369.35
計算:C% 55.28 H% 4.91 F% 15.43 N% 11.38
実測:C% 55.2 H% 4.9 F% 15.3 N% 11.1
IRスペクトル(CHCl3)
OH:3628cm-1
C≡N:2236cm-1
C=O:1778−1724cm-1
芳香族:1615−1575−1505cm-1
例1の開始時で使用した4−クロル−1−ブタノールt−ブチルジメチルシリルエーテルの製造
9.9ccの4−クロル−1−ブタノールと24.3gのイミダゾールを50ccのテトラヒドロフラン中で撹拌混合する。2.82gの塩化t−ブチルジメチルシリルを20ccのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液を20℃以下の温度で滴下し、全体を周囲温度で18時間撹拌し、次いで分離し、テトラヒドロフランですすぎ、溶媒を減圧下に除去する。残留物をシリカでクロマトグラフィーし(溶離剤:シクロヘキサン−酢酸エチル95−5)、17.5gの所期化合物を集めた。
【0015】
本発明の化合物の薬理学的研究
【0016】
1)アンドロゲン受容体に対する本発明の化合物の親和性の研究
・アンドロゲン受容体
24時間前に去勢した体重180〜200gの雄のスプラーグ・ダウレイEOPSラットを殺し、前立腺を切除し、秤量し、ポッターガラスフラスコを使用し、緩衝溶液(10mMトリス、0.25Mのシュクロース、0.1mMのPMSF(弗化フェニルメタンスルホニル)、20mMのモリブデン酸ナトリウム、HCl、pH7.4)(直ちに使用するためにこれに2mMのDTT(DL−ジチオトレイット)を添加する)中で、緩衝液8ml当たり1gの組織の割合で、0℃でホモジナイズする。
次いで、ホモジネートを0℃で209,000Gで30分間超遠心分離する。得られた上澄み液(シトゾル)の一定量を、一定濃度(T)のトリチウム化テストステロンと共に増大する濃度(0〜2500×10-9M)の未標識のテストステロンか又は被検化合物のいずれかの存在下に0℃で30分間及び24時間インキュベーションする。次いで、結合したトリチウム化テストステロンの濃度(B)を各インキュベートについて炭素−デキストランへの吸着法により測定する。
・相対的結合親和性(RBA)の計算
2本の曲線、即ち、未標識の参照ホルモンの濃度の対数の関数としての結合したトリチウム化ホルモンの%B/T及び未標識の被検化合物の濃度の対数の関数としてのB/Tをプロットする。方程式I50=(B/Tmax+B/Tmin)/2の直線を決定する。ここで、B/Tmaxはトリチウム化ホルモンのインキュベーションの間に濃度(T)において結合したこのトリチウム化ホルモンの%であり、B/Tminはトリチウム化ホルモンのインキュベーションの間に大過剰の未標識のホルモン(2500×10-9M)の存在下に濃度(T)において結合したこのトリチウム化ホルモンの%である。
直線I50と上記曲線との交点から、受容体に対するトリチウム化ホルモンの結合を50%まで抑止する未標識の参照ホルモンの濃度(CH)及び未標識の被検化合物の濃度(CX)を算定することができる。しかして、被検化合物の相対的結合親和性(RBA)は方程式RBA=100(CH)/(CX)により決定される。
RBAで表わした下記の結果が得られた。この研究では、参照化合物(テストステロン)=100とする。
【0017】
【表1】
【0018】
2)オルニチンデカルボキシラーゼの定量による本発明の化合物の男性ホルモン活性又は抗男性ホルモン活性の決定
・処理操作
生後6週間であって24時間前に去勢した雄のスイスマウスに被検化合物(0.5%メチルセルロース懸濁液)を経口又は経皮で投与すると同時にテストステロンプロピオネート3mg/kg(コーン油溶液)を皮下注射して抗男性ホルモン活性を決定する。作動活性はテストステロンプロピオネートの不存在下に決定される。
テストステロンプロピオネートは10ml/kgの容量で投与する。
処理して20時間後に、動物を殺し、腎臓を切除し、次いでテフロン/ガラスグラインダーにより、250μMのピリドキサールホスフェート、0.1mMのEDTA及び5mMのジチオトレイットを含有する10容の50mMトリス−HCl緩衝液(pH7.4)中で0℃でホモジナイズする。次いで、ホモジネートを209,000Gで30分間遠心分離する。
・測定の原理
37℃においては、腎臓オルニチンデカルボキシラーゼは未標識のオルニチンとトリチウム化オルニチンとの同位体混合物を未標識のプトレシン及びトリチウム化プトレシンに転化させる。
ついで、プトレシンを選択的イオン交換紙上に集める。乾燥後、過剰のトリチウム化及び未標識の未転化オルニチンを0.1Mアンモニア水で3回洗浄することにより除去する。イオン交換紙を乾燥し、次いでアクアライトシンチレーション剤を添加した後、放射能をカウントする。
結果は、蛋白質1mg当たり1時間で形成されたトリチウム化プトレシンのfモル数(10-15M)で表わされる。
結果は、テストステロンプロピオネートのみを与えられた対照例のODLの抑止率%として表わされる。
なお被検化合物は下記の経路で投与した。
試験A:化合物は10μlの容量で1.5mg/kgの薬量で経皮投与した。
試験B:化合物は1mg/kgの薬量で経口投与した。
下記の結果が得られた。
【0019】
【表2】
【0020】
・結論
上記の試験は、本発明の被検化合物が強い抗男性ホルモン活性を有し、作動活性を欠いていることを示す。
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