JPH0662651B2 - ４―アミノ―１―ヒドロキシブチリデン―１，ｉ−ビスホスホン酸又はその塩の製造方法及び前記酸の特定の塩 - Google Patents
４―アミノ―１―ヒドロキシブチリデン―１，ｉ−ビスホスホン酸又はその塩の製造方法及び前記酸の特定の塩Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸又はその塩の改良された製造方
法に関する。特に、一ポット方法で高純度かつ高収率で
最終生成物が得られる方法に関する。
１，１−ビスホスホン酸又はその塩の改良された製造方
法に関する。特に、一ポット方法で高純度かつ高収率で
最終生成物が得られる方法に関する。
米国特許4,407,761号によれば、アミノカルボン酸をホ
スホネート化試薬と反応させ、そしてその反応混合物を
加熱しつつ濃塩酸の添加によって加水分解することによ
り、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−
ビスホスホン酸を製造することが知られている。この反
応には、それが均一ではなくそして局所凝固が生ずると
いう問題が伴う。この凝固は一定しない収率の原因とな
る。これは、一部、熱スポットを発生させる反応の発熱
性から生ずるものである。更に、先行技術の方法を利用
してナトリウム塩を製造することは、４−アミノ−１，
１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸の
単離と、モノナトリウム塩への変換工程のための追加の
工程を必要としていた。
スホネート化試薬と反応させ、そしてその反応混合物を
加熱しつつ濃塩酸の添加によって加水分解することによ
り、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−
ビスホスホン酸を製造することが知られている。この反
応には、それが均一ではなくそして局所凝固が生ずると
いう問題が伴う。この凝固は一定しない収率の原因とな
る。これは、一部、熱スポットを発生させる反応の発熱
性から生ずるものである。更に、先行技術の方法を利用
してナトリウム塩を製造することは、４−アミノ−１，
１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸の
単離と、モノナトリウム塩への変換工程のための追加の
工程を必要としていた。
本発明は、この反応を流動性かつ均一な状態に保たせる
ことにより、前述の問題点を解決する。これにより、商
業的生産が可能となり、反応工程数が減少し、そして約
４５−５０％から８５−９０％へという単離収率の大き
な改善をもたらす。
ことにより、前述の問題点を解決する。これにより、商
業的生産が可能となり、反応工程数が減少し、そして約
４５−５０％から８５−９０％へという単離収率の大き
な改善をもたらす。
本発明によれば、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−１，１−ビスホスホン酸又はその塩の製造方法にお
いて、 （ａ）メタンスルホン酸の存在下、４−アミノ酪酸を亜
燐酸とＰＣｌ３との混合物と反応させ、そして （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１
−ビスホスホン酸又はその塩を回収することを含んでな
る製造方法を提供する。
ン−１，１−ビスホスホン酸又はその塩の製造方法にお
いて、 （ａ）メタンスルホン酸の存在下、４−アミノ酪酸を亜
燐酸とＰＣｌ３との混合物と反応させ、そして （ｂ）４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１
−ビスホスホン酸又はその塩を回収することを含んでな
る製造方法を提供する。
この反応は必要に応じて、反応生成物を溶解しない不活
性有機希釈剤の存在下、約４５℃乃至１２５℃の温度で
実施することができる。但し、メタンスルホン酸を使用
した場合には不必要である。
性有機希釈剤の存在下、約４５℃乃至１２５℃の温度で
実施することができる。但し、メタンスルホン酸を使用
した場合には不必要である。
純粋な結晶の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸又はその塩は、本発明の方法の
使用により、驚くべき程の高収率で得ることができる。
本発明は、メタンスルホン酸の存在下、アミノアルカン
カルボン酸をホスホナート化試薬との反応と、４−アミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホンホン
酸又はその塩の回収を含む。この化合物は、反応の停
止、加水分解及びＰＨ約4.3への調整の後、約９０％収
率で反応混合物から直接結晶化され、これ以上の精製は
不必要である。
１，１−ビスホスホン酸又はその塩は、本発明の方法の
使用により、驚くべき程の高収率で得ることができる。
本発明は、メタンスルホン酸の存在下、アミノアルカン
カルボン酸をホスホナート化試薬との反応と、４−アミ
ノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホンホン
酸又はその塩の回収を含む。この化合物は、反応の停
止、加水分解及びＰＨ約4.3への調整の後、約９０％収
率で反応混合物から直接結晶化され、これ以上の精製は
不必要である。
使用することのできるアミノアルカンカルボン酸は４−
アミノ酪酸である。ホスホニル化反応は、一般に４５乃
至１２５℃、好ましくは約６５℃の温度で起こる。
アミノ酪酸である。ホスホニル化反応は、一般に４５乃
至１２５℃、好ましくは約６５℃の温度で起こる。
好ましくは、１乃至２モル、特に1.5モルのＨ３ＰＯ４
と１乃至2.5モル、好ましくは2.4モルのＰＣｌ３とがア
ミノカルボン酸１モル当たりに使用される。必要に応じ
て、反応生成物を溶解しない不活性有機希釈剤、特にヘ
キサンあるいはクロル化炭化水素、例えばクロロベンゼ
ン、テトラクロロベンゼン、テトラクロロエタン、テト
ラクロロエチレン及びトリクロロエチレンを反応で使用
することができる。反応でメタンスルホン酸を使用した
場合には、希釈剤を使用する必要はない。
と１乃至2.5モル、好ましくは2.4モルのＰＣｌ３とがア
ミノカルボン酸１モル当たりに使用される。必要に応じ
て、反応生成物を溶解しない不活性有機希釈剤、特にヘ
キサンあるいはクロル化炭化水素、例えばクロロベンゼ
ン、テトラクロロベンゼン、テトラクロロエタン、テト
ラクロロエチレン及びトリクロロエチレンを反応で使用
することができる。反応でメタンスルホン酸を使用した
場合には、希釈剤を使用する必要はない。
一般に加水分解は、反応液のクロマトグラフィック試験
によって示されるように、還流下、約３時間沸騰の後、
完了する。
によって示されるように、還流下、約３時間沸騰の後、
完了する。
反応は、以下に概略的に示される。
ここで記載される４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデ
ン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム塩トリハイ
ドレートは、医薬組成物、特に固体状医薬組成物、好ま
しくは錠剤形態の組成物としてそして骨吸収を伴う疾病
の治療及び予防のために有用である。悪性の高カルシウ
ム血症、ページェット症、骨粗鬆症のような疾病は、本
発明の方法により製造された４−アミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−１，１−ビスホスホン酸ナトリウム塩ト
リハイドレートで有効に治療される。
ン−１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム塩トリハイ
ドレートは、医薬組成物、特に固体状医薬組成物、好ま
しくは錠剤形態の組成物としてそして骨吸収を伴う疾病
の治療及び予防のために有用である。悪性の高カルシウ
ム血症、ページェット症、骨粗鬆症のような疾病は、本
発明の方法により製造された４−アミノ−１−ヒドロキ
シブチリデン−１，１−ビスホスホン酸ナトリウム塩ト
リハイドレートで有効に治療される。
他の薬学的に許容される塩、例えばカルシウム塩、カリ
ウム塩は、本発明の方法により製造することができ、そ
してこれらも本発明の範囲である。
ウム塩は、本発明の方法により製造することができ、そ
してこれらも本発明の範囲である。
以下の実施例は、本発明の実施の態様を説明するもので
あるが、これらに限定されるものではない。
あるが、これらに限定されるものではない。
実施例１ ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸モノナトリウム塩トリハイドレート ２５０ｍｌフラスコに機械的スターラー、熱電対、添加
漏斗及び−２０℃の塩水を循環させた還流濃縮器を取り
付けた。この系を、系に於ける戻り圧0.5−0.7kg/cm
2（７−１０ｐｓｉ）に合わせる苛性洗浄器(caustic sc
rubber)に接続した。系に窒素を流し、アミノ酪酸２０
ｇ（0.19mol）、メタンスルホン酸８０ｍｌ及びホスホ
ン酸２４ｇ（0.29mol）を仕込んだ。より大規模な操作
のためには、メタンスルホン酸を最初に仕込むことが出
来、４−アミノ酪酸とホスホン酸を続ける。混合し、中
和の熱で溶液は反応温度が７５℃に上昇した。懸濁液を
７０−７５℃で１５分間ねかし、澄んだ無色の溶液とな
った。その溶液を３５℃に冷やし、三塩化リン（ＰＣｌ
３）４０ｍｌ(0.46mol)を２０分かけて注意深く加え
た。反応物をそれから６５℃に加熱し、その温度で２０
時間ねかした。反応物は６５℃を大きく上回ることを許
容されるべきではない。反応物は８５℃以上に発熱し断
熱条件下で温度は着実に上昇するであろう。約１５０℃
で大きな圧の放出に伴なって発熱が起こる。したがっ
て、若し温度が８５℃に達するなら反応物を直ちに冷水
中に注ぐことが推奨される。反応物を２５℃に冷やし、
脱イオン水２００ｍｌを５分間かけて加えた。フラスコ
をさらなる１００ｍｌの水で濯ぎ、合わせた溶液を９５
−１００℃で５時間ねかした。反応物を２０℃に冷却
し、２０−２５℃に維持し同時にpHを５０％ＮａＯＨ約
８０ｍｌで4.3に調節した。得られた白色の懸濁液を０
−５℃に冷却し１時間ねかした。必要に応じてpHを4.3
に調節し、懸濁液を０−５℃でさらに２時間ねかした。
生成物を過により集め、冷水（０−５℃）２×５０ｍ
ｌ及び９５％EtＯＨ１００mlで洗浄した。恒量に至るま
での４０℃での空気乾燥後の収率は56.4ｇ（９０％）で
あった。
ホスホン酸モノナトリウム塩トリハイドレート ２５０ｍｌフラスコに機械的スターラー、熱電対、添加
漏斗及び−２０℃の塩水を循環させた還流濃縮器を取り
付けた。この系を、系に於ける戻り圧0.5−0.7kg/cm
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ｇ（0.19mol）、メタンスルホン酸８０ｍｌ及びホスホ
ン酸２４ｇ（0.29mol）を仕込んだ。より大規模な操作
のためには、メタンスルホン酸を最初に仕込むことが出
来、４−アミノ酪酸とホスホン酸を続ける。混合し、中
和の熱で溶液は反応温度が７５℃に上昇した。懸濁液を
７０−７５℃で１５分間ねかし、澄んだ無色の溶液とな
った。その溶液を３５℃に冷やし、三塩化リン（ＰＣｌ
３）４０ｍｌ(0.46mol)を２０分かけて注意深く加え
た。反応物をそれから６５℃に加熱し、その温度で２０
時間ねかした。反応物は６５℃を大きく上回ることを許
容されるべきではない。反応物は８５℃以上に発熱し断
熱条件下で温度は着実に上昇するであろう。約１５０℃
で大きな圧の放出に伴なって発熱が起こる。したがっ
て、若し温度が８５℃に達するなら反応物を直ちに冷水
中に注ぐことが推奨される。反応物を２５℃に冷やし、
脱イオン水２００ｍｌを５分間かけて加えた。フラスコ
をさらなる１００ｍｌの水で濯ぎ、合わせた溶液を９５
−１００℃で５時間ねかした。反応物を２０℃に冷却
し、２０−２５℃に維持し同時にpHを５０％ＮａＯＨ約
８０ｍｌで4.3に調節した。得られた白色の懸濁液を０
−５℃に冷却し１時間ねかした。必要に応じてpHを4.3
に調節し、懸濁液を０−５℃でさらに２時間ねかした。
生成物を過により集め、冷水（０−５℃）２×５０ｍ
ｌ及び９５％EtＯＨ１００mlで洗浄した。恒量に至るま
での４０℃での空気乾燥後の収率は56.4ｇ（９０％）で
あった。
実施例２ ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸モノナトリウム塩トリハイドレートの分析 実施例１の反応生成物を分析し以下のような結果を得
た。
ホスホン酸モノナトリウム塩トリハイドレートの分析 実施例１の反応生成物を分析し以下のような結果を得
た。
実施例３ ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸の調製 このビスホスホン酸を分離するために、pHを以下のよう
にして4.32より1.8に調整した。
ホスホン酸の調製 このビスホスホン酸を分離するために、pHを以下のよう
にして4.32より1.8に調整した。
反応物を２０℃に冷却し２０−２５℃に保つと同時にpH
を５０％ＮａＯＨ約８０ｍｌで1.0に調整した。得られ
た白色の懸濁液をさらに０−５℃に１時間冷却した。pH
を1.8に調整し懸濁液をさらに２時間０−５℃にねかし
た。生成物を過によって集め２０℃の脱イオン水１０
０ｍｌで洗浄し、４０℃で空気乾燥した。白色の結晶生
成物44.0g（８６％収率）を得た。
を５０％ＮａＯＨ約８０ｍｌで1.0に調整した。得られ
た白色の懸濁液をさらに０−５℃に１時間冷却した。pH
を1.8に調整し懸濁液をさらに２時間０−５℃にねかし
た。生成物を過によって集め２０℃の脱イオン水１０
０ｍｌで洗浄し、４０℃で空気乾燥した。白色の結晶生
成物44.0g（８６％収率）を得た。
実施例４ ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビス
ホスホン酸の分析 実施例３の反応生成物を分析し、以下の結果を得た。
ホスホン酸の分析 実施例３の反応生成物を分析し、以下の結果を得た。
先の特定の態様は本発明の実施の実例となるものであ
る。しかしながら、当業者に知られる若しくはここに開
示されるその他の手段は発明の趣旨若しくは添付の特許
請求の範囲から離れることなしに用いられることが出来
る、と理解されるべきである。
る。しかしながら、当業者に知られる若しくはここに開
示されるその他の手段は発明の趣旨若しくは添付の特許
請求の範囲から離れることなしに用いられることが出来
る、と理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロナルド ビー．ジヤブソン アメリカ合衆国，08816 ニユージヤーシ イ，イースト ブランズウイツク，シエリ ダン アヴエニユー 25 (72)発明者 ジエラルド エス．ブレンナー アメリカ合衆国，19401 ペンシルバニア, ノリスタウン，オークウツド ドライヴ 3007 (56)参考文献 米国特許4407761（ＵＳ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸又はその塩の製造方法におい
て、 (a)メタンスルホン酸の存在下、４−アミノ酪酸を亜燐
酸とＰＣｌ３との混合物と反応させ、そして (b)４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−
ビスホスホン酸又はその塩を回収することを含んでなる
製造方法。 - 【請求項２】反応が４５℃乃至１２５℃の温度で実施さ
れる請求項１記載の方法。 - 【請求項３】反応が約６５℃の温度で実施される請求項
２記載の方法。 - 【請求項４】４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム塩トリハイドレ
ートが回収される請求項１記載の方法。 - 【請求項５】４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸が回収される請求項１記載の方
法。 - 【請求項６】４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−
１，１−ビスホスホン酸モノナトリウム塩トリハイドレ
ートを有効成分として含む、骨吸収を伴う疾病の治療及
び予防のための固体状医薬組成物。 - 【請求項７】錠剤である請求項６記載の固体状医薬組成
物。
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