EA000347B1

EA000347B1 - Способ уменьшения риска невертебральных переломов костей

Info

Publication number: EA000347B1
Application number: EA199700183A
Authority: EA
Inventors: Артур К. II Сантора; Дэвид Б. Карпф; Дебора Р. Шапиро; Уилльям Дж. Полвино; Десмонд Е. Томпсон; Эшли Дж. Уэйтс
Original assignee: Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date: 1995-02-17
Filing date: 1996-02-13
Publication date: 1999-04-29
Also published as: SK111797A3; AU690431B2; WO1996025165A1; PL321835A1; US5804570A; KR19980702210A; EP0809502A4; JPH10504839A; CA2212996A1; AU4922796A; CN1181012A; HUP9802066A2; EP0809502A1; NZ303022A; HUP9802066A3; EA199700183A1; MX9706277A

Description

Настоящее изобретение относится к способу уменьшения риска невертебральных переломов костей у женщин, находящихся в постклимактерическом периоде путем введения эффективного количества алендроната, бисфосфоната.

Остеопороз является метаболическим заболеванием, характеризующимся связанным с возрастом уменьшением массы и прочности костей. Это заболевание прежде всего поражает женщин, находящихся в постклимактерическом периоде, хотя оно также может поражать пожилых мужчин. Наиболее частыми клиническими проявлениями остеопороза являются переломы позвонков, бедра и запястья.

Переломы, связанные с остеопорозом, встречаются очень часто: приблизительно у 27% женщин старше 65 лет и у 60% женщин старше 80 лет. Наиболее часто у женщин, страдающих остеопорозом, происходят переломы бедра - у 20% женщин, находящихся в постклимактерическом периоде. Переломы бедра могут иметь очень серьезные последствия - наблюдаемый уровень смертности составляет до 20% в течение 6 месяцев после госпитализации.

Для предупреждения и лечения остеопороза в настоящее время используются различные терапевтические методы, включая гормональное замещение (эстроген), кальцитонин, этидронат (бисфосфонат), иприфлавон, фторид, витамин D и кальций. Степень лечения варьируется в различных частях мира.

Несмотря на сообщения о том, что некоторые из вышеупомянутых лекарственных средств могут увеличивать минеральную плотность костей (МПК), связь между повышенной МПК и снижением невертебральных переломов не была установлена. В то время как низкую МПК связывают с увеличением числа переломов, более высокая МПК не обязательно связана со снижением числа переломов, в особенности, невертебральных переломов. Например, было установлено, что фторид повышает МПК, однако, при этом число переломов бедра также увеличивается.

В соответствии с настоящим изобретением было установлено, что введение алендроната (4амино-1 -гидрокси-бутилиден-1,1 -бисфосфоната) снижает риск невертебральных переломов у женщин, страдающих остеопорозом и находящихся в постклимактерическом периоде. Более того, такое снижение риска поддерживается и даже уменьшается после длительного введения алендроната. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ снижения риска невертебральных переломов путем введения эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли женщинам, страдающим остеопорозом. Другой целью настоящего изобретения является снижение риска переломов бедра и/или запястья путем введения эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли в течение значительного периода времени.

Было неожиданно обнаружено, что уровень частоты невертебральных переломов может быть снижен при введении эффективного количества алендроната в течение значительного периода времени. Снижение риска невертебральных переломов составляет, по крайней мере, приблизительно 20%, предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 25% и наиболее предпочтительно, по крайней мере, 29% по сравнению с плацебо. Особенно неожиданным является то, что степень риска невертебральных переломов (по сравнению с плацебо) меньше после трех лет его введения, чем после одного или двух лет.

В соответствии с настоящим изобретением было также установлено, что увеличение минеральной плотности костей, наблюдаемое в результате введения алендроната, положительно влияет на снижение числа невертебральных переломов. Это означает, что при введении в течение значительного периода времени, алендронат не только снижает уровень резорбции костей, но и играет положительную роль в их укреплении.

Женщина, получающая алендронат в соответствии с настоящим изобретением, страдает от остеопороза, т.е. имеет минеральную плотность костей (МПК), по крайней мере, приблизительно в 2-2,5 раза меньше нормы для женщин в предклимактерическом периоде.

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий временную функцию кумулятивного выживания до первого случая невертебральных переломов, подсчитанную на основе метода показателя продолжительности жизни, как описано в примере 2. Данные представляют собой результаты пяти отдельных клинических испытаний. По прошествии трех лет, различия, вызванные лечением, приобретают статистически значимый характер.

В описании и формуле изобретения используются следующие определения:

Эффективное количество означает, по крайней мере, количество алендроната, необходимое для обеспечения уровня снижения риска переломов, но ниже токсического количества.

Значительный период времени означает период времени, достаточно долгий для обеспечения повышенной минеральной плотности и прочности костей пациента таким образом, чтобы они стали более устойчивы к переломам. Типичный значительный период времени представляет собой длительный период времени, превышающий 2 года, предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 3 года.

По существу, ежедневно означает, что прием должен быть ежедневным, однако пациент может иногда нечаянно пропустить его, при этом общий результат не изменяется по сравнению с результатом, наблюдаемым у пациента, получающего ежедневную дозу.

Пожилой означает возраст, равный 65 годам и выше.

Не пожилой означает возраст менее 65 лет.

PYR означает погодовой, персональный показатель группы риска, который определяется путем умножения числа пациентов в группе на число лет, в течение которых проводилось испытание.

Алендронат может быть приготовлен в соответствии с одним из способов, описанных в Патентах США 5 019 651, 4 992 007 и в Заявке США SN 08/286 151, поданной 4 августа 1994 г., приводимых здесь в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли алендроната включают соли щелочных металлов (например, Na, К), щелочно-земельных металлов (например, Са), соли неорганических кислот, таких как НС1, и соли органических кислот, таких как лимонная кислота и аминокислоты. Предпочтительными являются соли натрия, особенно трехгидратная форма моносоли натрия.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в виде пероральных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы (продолжительного действия или действия через определенный промежуток времени), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, пасты, настойки, суспензии, сиропы, растворимые формы и эмульсии. Они также могут быть введены внутривенно (болюс или вливание), интраперитонеально, подкожно или внутримышечно, т.е. всеми способами, известными специалистам-фармацевтам. Эффективное, но нетоксичное количество желаемого соединения может быть использовано в качестве средства, предупреждающего переломы.

Для получения заметного эффекта, пациенты предпочтительно должны получать алендронат, по существу, ежедневно в течение значительного периода времени. Это означает, что пациент получает алендронат, по крайней мере, на протяжении половины периода лечения, составляющего, по крайней мере, один год, предпочтительно, дольше: до и свыше трех или более лет. При предпочтительном осуществлении изобретения, пациент получает алендронат, по существу, ежедневно в течение, по крайней мере, трех лет для достижения наилучшего результата. Допускается, что пациент, получающий такое долгосрочное лечение, может иногда иметь периоды, свободные от приема алендроната; однако, поскольку алендронат сохраняет свою активность в костях в течение длительного периода времени, это входит в объем данного изобретения при условии, что пациент получает алендронат, по крайней мере, на протяжении половины предшествующего шестимесячного периода. Объем данного изобретения также включает введение алендроната в циклическом режиме, т.е. пациент может получать алендронат в течение данного периода времени, например, одного месяца, затем не получать алендронат (и получать или не получать дополнительные средства, способствующие укреплению или ингибированию абсорбции костей, и/или гормональное лечение) на протяжении второго периода времени и вновь возвращаться к приему алендроната.

Режим дозировки с использованием заявленного способа выбирается в зависимости от многих факторов, включая тип, возраст, вес, пол и состояние здоровья пациента, а также от тяжести заболевания, способа введения, функционирования почек и печени пациента и от конкретного используемого соединения или его соли. Обычный врач или клиницист может легко определить и назначить эффективное количество лекарственного препарата, необходимого для профилактики перелома костей.

Пероральные дозы в соответствии с настоящим изобретением, используемые для профилактики перелома костей, составляют от 0,05 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день) до приблизительно 1,0 мг/кг/день. Предпочтительные суточные пероральные дозы для людей могут быть в интервале приблизительно 2,5-50 мг/день в течение эффективного периода лечения, предпочтительно, 2,5, 5, 10 или 20 мг/день. Дозировки могут варьироваться в течение периода лечения таким образом, что пациент может получать высокую дозу, например, 20 мг/день, в течение периода лечения, составляющего два года, а затем меньшую дозу, например, 5 мг/день. Альтернативно, небольшая доза (т.е. приблизительно 5 мг) может также вводиться в течение более длительного периода времени с таким же успешным результатом.

Алендронат можно принимать в виде разовой суточной дозы или в виде разделенной дозы. Желательно принимать препарат между приемами пищи, предпочтительно за 0,5-2 ч до еды, например, до завтрака, для обеспечения адекватной абсорбции.

В соответствии со способами по настоящему изобретению, активный ингредиент обычно вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (в дальнейшем обозначаемыми общим термином носители), выбранными с учетом предполагаемой формы введения, например, пероральные таблетки, капсулы, эликсиры, сиропы и т.п., соответствующие традиционной фармацевтической практике. Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный ингредиент может быть соединен с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в жидкой форме компоненты перорального лекарственного препарата могут быть соединены с любым пероральным, нетоксичным фармацевтически при5 емлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Более того, при желании или необходимости, в смесь активного ингредиента(ов) и инертных носителей можно также добавлять подходящие связующие, смазывающие, дезинтегрирующие агенты и красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза, безводная лактоза, свободнотекучая лактоза, бета-лактоза и кукурузные подслащиватели, натуральные и синтетические смолы, такие как акация, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воск, поперечносшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза и т.п. Смазывающими агентами, используемыми в этих лекарственных формах, являются олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Особо предпочтительным составом для таблеток является состав, описанный в Патенте США 5 358 941, приводимый здесь в качестве ссылки.

Соединения, используемые в настоящем способе можно также смешивать с растворимыми полимерами, используемыми в качестве целевых носителей лекарственного препарата. Такими полимерами являются поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропил-метакриламид и т.п.

Общий анализ пяти клинических испытаний показывает, что алендронат, после введения на протяжении значительного периода времени, может снижать риск невертебральных переломов. Например, у пациентов, получающих алендронат, подсчитанная кумулятивная частота переломов по прошествии трех лет составляла 9,0%, а общий уровень частоты невертебральных переломов составил 3.26 на 100 PYR. У пациентов же, получавших плацебо, подсчитанная кумулятивная частота переломов через три года составила 12,6%, а общий уровень частоты невертебральных переломов на 100 PYR составил 4,45. Расчет общего снижения риска для невертебральных переломов, основанный на показателе продолжительности жизни (пропорциональной модели риска), составил 29% с интервалом доверия 95% (0,3%, 49,8%). Величина р, ассоциируемая с наблюдаемым снижением риска, составила р = 0,048. Анализ результатов показал идентичную величину р и такой же интервал доверия.

Было также неожиданно обнаружено, что эффект снижения риска невертебральных переломов является одинаковым для пожилых (65 лет и старше) и не пожилых (моложе 65 лет) пациентов. Таким образом, другим аспектом настоящего изобретения является способ снижения риска невертебральных переломов у пожилых женщин, страдающих остеопорозом, путем введения эффективного количества алендроната в течение значительного периода времени.

Далее было найдено, что снижение риска невертебральных переломов благодаря лечению алендронатом увеличивается со временем.

Следующие неограничивающие примеры приводятся с целью более полной иллюстрации изобретения.

Пример 1. Женщины, находящиеся в постклимактерическом периоде и имеющие низкую пояснично-спинальную минеральную плотность, определяемую как минеральная плотность костей (МПК), величина которой меньше или равна 0,92 г/см² (+ или - 0,02 г/см²), как установлено с помощью метода Lunar DPX, или же меньше или равна 0,80 г/см² (+ или - 0,02 г/см²), как установлено с помощью метода Hologic QDR, рассматриваются как больные остеопорозом. Это определение соответствует МПК, приблизительно на 2,5 стандартные величины отклонения меньше средней величины МПК зрелых женщин кавказского (южного) типа в США, находящихся в предклимактерическом периоде. Помимо этого, на основании медицинской карты, физического осмотра и лабораторных исследований, пациенты обладают хорошим здоровьем.

Были получены данные от 1602 пациентов, составлявших 5 обследуемых групп. 1012 пациентов принимали алендронат по одной из следующих схем пероральных дозировок: А) по 5 мг ежедневно в течение двух или трех лет; В) по 10 мг ежедневно в течение двух или трех лет; С) по 20 мг в течение двух лет, а затем по 5 мг в течение одного года; D) по 2,5 мг ежедневно в течение двух лет; Е) по 40 мг ежедневно в течение трех месяцев, а затем по 2,5 мг ежедневно в течение 21 месяца; или F) по 20 мг ежедневно в течение двух лет. 590 пациентов получали плацебо. Кроме того, все пациенты получили рекомендации по диете и по приему кальция. Почти все получали кальциевые добавки для обеспечения 500 мг элементарного кальция (в виде карбоната), необходимого для полноценного питания.

Табл. 1 показывает количество пациентов, количество невертебральных переломов и PYR в каждой обследуемой группе. Общее число невертебральных переломов составляет 133: 60 в группе плацебо и 73 в группе алендроната. Общее число PYR составляет 3597: 1347 в группе плацебо и 2240 в группах алендроната.

Таблица 1 Объединенные испытания. Невертебральные переломы и PYR

Группа	N	Плацебо	PYR	N	Алендронат	PYR
№ 1	31	3	49	93	8	161
№2	192	21	486	286	28	720
№3	205	17	529	311	17	805
№4	71	3	128	140	2	256
№5	91	16	154	182	18	298
Итого	590	60	1347	1012	73	2240

Нижеследующая табл. 2 показывает коэффициент невертебральных переломов на 100 PYR в каждой обследуемой группе. В группе плацебо коэффициент составляет от 2,34 до 10,38 невертебральных переломов на 100 PYR. Коэффициент в группе алендроната составляет

Таблица 2. Объединенные испытания.

Невертебральные переломы на 100 PYR

Группа	Плацебо	Алендронат	Отношение коэффициентов алендроната/плацебо
№ 1	6,07	4,97	0,82
№2	4,32	3,89	0,90
№3	3,21	2,11	0,66
№4	2,34	0,78	0,33
№5	10,38	6,04	0,58
Итого	4,45	3,26	0,73

не являлся важным фактором как при определении непрерывной переменной, так и безусловПроводился анализ данных с целью определения, имеются ли различия между результатами лечения пожилых (возраст 65 лет и старше) и не пожилых (возраст младше 65 лет) женщин. Также изучалась пропорциональная модель риска Кокса, включающая возраст и вид лечения в качестве модели действия, и протокол в качестве показателя стратификации. Возраст от 0,78 до 6,04. Последняя колонка табл. 2 показывает эти коэффициенты в виде отношений против плацебо в группах. Эти отношения составляют от 0,33 до 0,90 и подтверждают, что в каждой группе указанный коэффициент неизменно ниже.

ной величины в обеих моделях. Относительный риск, определяемый в обеих моделях, был практически равен 1. Это означает, что результат лечения как пожилых, так и не пожилых пациентов, является одинаковым. Результаты представлены в нижеследующих табл. 3 и 4.

Таблица 3. Невертебральные переломы у пожилых женщин

	Плацебо	Алендронат	Снижение риска
N	284	479
Случаи	34	37
PYR	636	1036
Кумулятивная распространенность	14,6%	9,4%	36%
Коэффициент переломов на 100 PYR	5,35	3,57	33%

Таблица 4. Невертебральные переломы у не пожилых женщин

	Плацебо	Алендронат	Снижение риска
N	306	533
Случаи	26	36
PYR	711	1204
Кумулятивная распространенность	10,8%	8,5%	21%
Коэффициент переломов на 100 PYR	3,66	2,99	18%

Также анализировалось влияние количества лет лечения. Результаты представлены в нижеследующей табл. 5.

Таблица 5. Число невертебральных переломов в год

Обследуемый год	Плацебо	Алендронат	Отношение коэффициентов алендроната/плацебо
1	4,88	3,53	0,72
2	4,09	3,60	0,88
3	4,27	2,12	0,50

Таблица 6. Только группы, принимавшие алендронат Сравнение с ожидаемым количеством невертебральных

пе	зеломов в течение определенного срока обследования
Обследуемый год	Наблюдаемое	Ожидаемое*	Наблюдаемое/ ожидаемое
1	33	46,8	0,71
2	30	41,5	0,72
3	10	15,2	0,66

* Количество переломов, ожидаемое в группах, принимающих алендронат при допущении, что лечение является неэффективным.

Пример 2. Расчеты на основе показателя продолжительности жизни.

Кумулятивные клинические пропорции без переломов и величина интервалов для суммарного числа пациентов в соответствии с протоколом определялись на основе метода с использованием показателя продолжительности жизни. Такое суммирование было сделано для большей наглядности. Между периодами лечения сравнение основывалось на статистике логарифмического ряда на данных модели показателя продолжительности жизни с использованием протокола в качестве показателя стратификации. Относительный риск подсчитывался на основе пропорциональной модели риска Кокса для объединенных данных по лечению, в качестве эффекта модели, и протокола, в качестве показателя стратификации. Фиг. 1 представляет собой Таблица 7. Расчеты по выжт график кумулятивных клинических пропорций без переломов. Отличия кумулятивных пропорций, связанных с лечением, увеличиваются на третий год.

Нижеследующие табл. 7 и 8 показывают суммарные данные модели показателя продолжительности жизни для групп алендроната и плацебо, соответственно. В конце трех лет врачебных наблюдений, кумулятивная часть пациентов с клиническими переломами составляла 0,090 в группе алендроната и 0,126 в группе плацебо. Снижение риска невертебральных переломов составило 29,3% с доверительным интервалом 95% (0,3%, 49,8%). Величина р, ассоциируемая с этим различием, составляет р = 0,047.

(сохранению жизнеспособности), основанные на показателе продолжительности жизни. Объединенные группы, получавшие алендронат

Период (месяцы)	Количество неверте- бральных переломов	Кол-во, подвергнутое цензуре	Эффективный размер образца	Кумулятивная вероятность неудачи	Кумулятивная вероятность выживания	Стандартная ошибка выживания
0-3	10	39	992,5	0	1,0000	0
3-6	8	22	952,0	0,0101	0,9899	0,00317
6-9	9	20	923,0	0,0184	0,9816	0,00430
9-12	6	18	895,0	0,0280	0,9720	0,00531
12-15	12	15	872,5	0,0345	0,9655	0,00590
15-18	9	8	849,0	0,0478	0,9522	0,00696
18-21	5	10	831,0	0,0579	0,9421	0,00765
21-24	4	147	747,5	0,0635	0,9365	0,00802
24-27	3	184	578,0	0,0685	0,9315	0,00835
27-30	4	10	478,0	0,0734	0,9266	0,00877
30-33	0	5	466,5	0,0811	0,9189	0,00951
33-36	3	283	322,5	0,0811	0,9189	0,00951
36-39	0	178	89,0	0,0897	0,9103	0,01060

Таблица 8. Расчеты по выживанию (сохранению жизнеспособности), основанные на показателе продолжительности жизни.

Объединенные группы, получавшие плацебо

Период (месяцы)	Количество неверте- бральных переломов	Кол-во, подвергнутое цензуре	Эффективный размер образца	Кумулятивная вероятность неудачи	Кумулятивная вероятность выживания	Стандартная ошибка выживания
0-3	7	7	586,5	0	1,0000	0
3-6	9	12	570,0	0,0119	0,9881	0,00448
6-9	7	14	548,0	0,0275	0,9725	0,00679
9-12	4	11	528,5	0,0400	0,9600	0,00817
12-15	5	13	512,5	0,0472	0,9528	0,00888
15-18	3	5	498,5	0,0565	0,9435	0,00971
18-21	4	9	488,5	0,0622	0,9378	0,01020
21-24	8	86	437,0	0,0699	0,9301	0,01080
24-27	4	69	351,5	0,0869	0,9131	0,01220
27-30	4	4	311,0	0,0973	0,9027	0,01310
30-33	3	0	305,0	0,1089	0,8911	0,01420
33-36	2	198	203,0	0,1177	0,8823	0,01490
36-39	0	102	51,0	0,1264	0,8736	0,01600

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ уменьшения риска невертебральных переломов костей у женщин, страдающих остеопорозом, включающий введение эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли в течение двух и более лет.
2. Способ по п.1, в котором алендронат вводят перорально.
3. Способ по п.2, в котором суточная доза составляет от 2,5 до 50 мг.
4. Способ по п.З, в котором суточная доза составляет 10 мг.
5. Способ по п.2, в котором алендронат вводят, по существу, ежедневно в течение более двух лет.
6. Способ по п.2, в котором алендронат вводят, по существу, ежедневно в течение, по крайней мере, приблизительно трех лет.
7. Способ по п.1, в котором пациентом является пожилая женщина.
8. Способ уменьшения риска невертебральных переломов костей у женщин, страдающих остеопорозом и находящихся в постклимактерическом периоде, включающий пероральное введение женщине от 2,5 до 50 мг алендроната или его фармацевтически приемлемой соли, по существу, ежедневно в течение двух и более лет.
9. Способ по п.8, в котором пациентом является пожилая женщина.