SU1491340A3

SU1491340A3 - Способ получени производных спартеина или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Info

Publication number: SU1491340A3
Application number: SU864027569A
Authority: SU
Inventors: Шен Уве; Кербах Вольфганг; Хахмайстер Бернд; Бушманн Герд; Готтфрид Кюль Ульрих
Original assignee: Кали-Хеми Фарма Гмбх (Фирма)
Priority date: 1985-06-22
Filing date: 1986-06-04
Publication date: 1989-06-30
Also published as: NO862494L; HU194236B; NO862494D0; ES556336A0; US4755520A; DE3666432D1; ES8802425A1; DE3522475A1; HU195816B; NZ216605A; EP0206155B1; DD263059A5; ZA864194B; DK290086D0; JPS62486A; GR861599B; JPH0662621B2; AU5891586A; EP0206155A1; PT82800A

Abstract

Изобретение касаетс гетероциклических соединений, в частности производных спартеина общей формулы 1 @ где N=0 или 1, A-2-фурил, при N=0 2-пиридил, 4-пиридил или замещенный фенил формулы 2 -C₆H₃R₁R₃- пара-R₂, где R₁-C₁-C₄- алкил, C₁-C₄-алкокси, OH, F, CL, BR, CF₃, CH(O)

R₂-H, C₁-C₄- алкил, C₁-C₄- алкокси, CL, F или R₁ и R₂ вместе образуют 1,3-диоксолан-2-ильную группу

R₃-H или R₁,R₂ и R₃-C₁-C₄ -алкокси, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, которые могут быть использованы в медицине, при ишемической болезни сердца и аритми х. Цель - создание веществ с активностью, не характерной дл данного класса. Синтез ведут взаимодействием 17-оксиспартеина или перхлората 17-дегидроспартеина с реактивом Гринь ра формулы 3 A₁-(CH₂)_NMGHAL, где N=0 или 1, A₁ имеет указанные дл A значени , кроме фенила, замещенного окси- или CH(O)-группой или фенила, замещенного 1,3-диоксолан-2-ильной группой. Полученное соединение выдел ют в свободном виде или в форме солей. При необходимости соединение формулы 2, где R₁-C₁-C₄ -алкокси, 2- или 4-бром, металлизируют алкиллитием и затем обрабатывают диметилформамидом с получением R₁-CH(O), или где R₁-OCH₃, обрабатывают HI с получением R₁-OH, или где R₁-1,3-диоксолан-2-ильна группа, подвергают кислотному гидролизу с получением R₁-CH(O), с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей. Новые соединени снижают частоту сердечных сокращений, удлин ют функциональный рефлекторный период и уменьшают силу сокращени сердечной мышцы при минимальной токсической дозе *98 100-300 мг/кг. 6 табл.

Description

3

Изобреп eiinc огиоситг. к с-поспбам получени новых лромлтнческих соединений р да снартеина, именно производных снлртеина общей формулы I

N

),г-А

1-де п-0 иди 1 ;

Л - 2-Лурил при

2-пиридил, 4-11ИРИДИЛ, HJ:H замещенный фенил общей формулы la г.- RI

-Кг Кз

где К( - С,-С4-л кил, С,-С -адкокси, гидрокси, фтор, хлор, бром, трифторметил, группа СНО; К. - водород, С,-С -адкил, алкокси, хлор, фтор, или RI и К вместе образуют 1,3-ди оксолан-2-ильную группу; Н,. - водород, или каждый R,,R

и R ,| -С -Сц.-алкокси, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, обладакнцих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретени - получение новых производных р да спартеина с измененным профилем действи в сравнении с и.звестными структурными аналогами подобного действи .

В примерах и в таблицах примен ют следующие сокращени : LSM - растворитель; THF - тетрагидрофуран; Et - простой циэтиловый эфир; Т - температура (С); Kat - катализатор; Р - пе хлорат 1 -дегидроспартеина; Н - 17- гидроксис партеин; ДВЕ - 1,2-дибром- этан; WS - соль винной кислоты; HFu соль фумаровой кислоты.

II р и м е р 1. 0,1 моль магниевых стружек помещают в 50 мл растворител ( абсолютного). В случае необходимост добавл ют катализатор (йод). После закапывани 0,1 моль A-(GH)n-Hal в 50 мл растворител выдерживают исходную смесь до растворени магни при флегме.

Реакционную исходную смесь примен ют как таковую дл превращени в примере 2.

Данные условий реакции приведены в табл. 1 .

9

И р и м е р 2. В полученную согласно примеру исходную смесь ввод т 0,05 моль 17-гидроксис11артеина или

J перхлората 17-дегидроспартеина в 100 SU1 растворител и нагревают до полного превра1цени нри флегме. После осторожного подкислени разбавленной сол ной кислотой и последующего отде10 лени кислотой основанием и хроматографии на нейтральной окиси алюмини или силикагел со смесью простого эфира-гексана в качестве растворител вьщел ют соединение (I). В одном

15 варианте это соединение превращают до его кислой аддитивной соли. Специальные услови реакции и полученные продукты приведены в табл. 2.

Пример 2а. Получение 17-(320 метоксибензил)-спартеина-вещество № 218.

Аналогично примеру 1 в 0,6 г магниевых стружек в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана при перемешивании

5 медленно закапывают раствор 3,4 мл 3-гметоксибензилхлорида в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана. При этом, как только реакци ускорилась, реакционный сосуд охлаждают таким обра30 зом, чтобы внутренн температура оставалась между 20 и 25 С. По окончании добавки перемещивают enje в течение 30 мин. Затем полученный таким путем 3-метоксибензилмагнийхлоридсо-

35 держащую реакционную исходную смесь перерабатывают дальше в следующей стадии реакции.

Аналогично примеру 2 к полученной исходной реакционной смеси добавл ют

40 по капл м раствор 2,6 г 17-гидрокси- спартеина в 5 мл абсолютного тетрагидрофурана , а затем перемешивают реакционную смесь в течение 2 ч при 20- 2Ь°С.

45 Дл обработки содержащей образованный 17-(3-метоксибензил)-спартеин реакционной смеси к последней добавл ют 20 мл насыщенного водного раствора хлористого аммони и отдел ют

CQ содержащую реакционный продукт органическую фазу. Водную фазу экстрагируют еще дважды, соответственно 10мл третичного простого бутилметиловогр эфира и эти экстракты соедин ют с оргг ганической фазой. Содержащую заглавное соединение в качестве основани , соединенную органическую фазу встр хивают дважды соответственно с 20 мл водного раствора 0,5 н. сол ной кисt

лоты. При П( М ч ,11 м;И1 Ml Ч ;()ix:unieHMf как соль р.чстиорнют и нолиоГг солино- кислой фазе. З тем соединенные водны фазы подщелачннают разбавленным раствором гидроокиси натри (рИ 8-9), причем заглавное основание снова освобождаетс . Его экстрагируют четыре раза по 10 мл третич 1ого простого бутилметилового эфира. Соединенные эфирные экстракты, которые содержат свободное заглавное основание, сушат над сульфатом натри и сгущают. В качестве остатка получают 2,65 г заглавного соединени . Сырое заглавное соединение дл дальнейшей очистки подвергают хроматографии на АЦОз колонке с применением простого диэтиловог эфира в качестве растворител . Пйсле ОТГОНК.И растворител заглавное соединение остаетс как желтое масло, ко- торое.медленно кристаллизуетс , т.п. 51-52 С, выход 2,5 г заглавного основани .

В случае необходимости полученное свободное заглавное основание перевод т в дегидрохлорид. Дл этого -2,4 г основани 17-(3-метоксибензил)- спартеина раствор ют в 2,5 мл изопро- панола и добавл ют к этому раствору при перемешивании раствор 2,1 эквивалентной хлористо-водородной кислоты в изопропаноле, (например, 1,8 мл раствора НС1 в изопропаноле, который содержит 285 г газообразной НС1 на 1 л). Раствор перемешивают в течение ночи и затем добавл ют 20 мл третичного простого бутилметилового эфира осажденный дегидрохлорид отфильтровывают и сушат при 60 С в вакуумном сушильном шкафу. Выход 2 г, точка плавлени дегидрохлорида заглавного соединени 230-233°С (с разложением ) .

Пример 2Ь. Получение 17-(3- метоксибензилспартеина) (вещество № 218).

Аналогично примеру 2а ввод т 204 г магниевых стружек и несколько крошек йода в 50 мл абсолютного простого диэтилового эфира. Дл этого 15,6 г З-метоксибензилхлорида закапывают в 50 мл абсолютного простого диэтилойого эфира с такой скоростью, чтобы реакционна исхолна смесь слегка кипела. Как только магний полностью растворилс , перерабатывают содержащую обра чванный 3-метокси1 (АО6

.чмлг11иГ1хло1111д исходную ре а к пи (Ш- пую смесь дальше в следую1чей стадии.

К полученной исходной смеси добавл ют 16,65 г 17-дегидросПгЭртеип-пер- хлората Р 100 мл абсолютного простого диэтилоного эфира. Реакционную смесь наг ревают при флегме до iiojiiioro превращени .

Q Дл переработки по окончании реакции к содержащей в качестве основани заглавное соединение реакционной смеси добавл ют разбавленный водный раствор сол ной кислоты. Водную фазу,

5 котора в качестве соли содержит заглавное соединение в растворенном виде , отдел ют и снова подщелачивают разбавленным водным раствором гидроокиси натри . При этом заглавное

Q соединение снова освобождают как основание и экстрагируют четыре раза соответственно 40 мл простого диэтилового эфира из водной фазы. Соединенные эфирные экстракты, содержащие

5 в качестве основани заглавное сое- ,динение, сушат над сульфатом магни и сгущают. Полученное сырое заглавное соединение снова очищают, как описано в примере 2аЬ и аналогично примеру

Q 2ас перевод т в дегидрохлорид. Получают 12,7 г дегидрохлорида заглавного соединени , т.пл. 230-233 С (с разложением ) .

I t П р и м е р 2с. Получение 17-фенилспартеина (вещество № 201). .

В трехгорлую колбу с капельной воронкой, мешалкой и термометром ввод т 2,4 г магни в атмосфере аргона.

о Затем добавл ют 20 мл хлорбензола,

сначала 8-10 мл хлорбензола по капл м в реакционную колбу и активируют реакционную смесь добавкой 2 капель 1,2-дибромэтана. Быстро нагревают

5 до наружной температуры С. При сильном перемешивании хлорбензол кипит . Медленно наступающее окрашивание в желтый цвет показывает начало реакции. Когда содержимое колбы стаQ новитс кашеобразным, быстро добавл ют остальной хлорбензол. Через 30 мин исходную реакционную смесь разбавл ют 15 мл абсолютного ксилола и перемешивают 12 ч при температуре раствос ра 150 С, причем магниевые стружки полностью раствор ютс . Затем содержащую полученныГ таким путем фенил- магнийхлорид исходную реакционную смесь охлаждают до 60 С и перерабатывают дальше п следую1 1е11 стадии реакции .

Аналогично примеру 2 к полученной выше исходной peaKiuioHHoft смеси до- бавл ют 10,А г гидроксиспартеина в 50 Ш1 абсолютного тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 60°С. После чего содержащую образованный 17-фенилспар теин реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 2аЬ. Получают 3,2 17-фенилспартеина с т.пл. 105-107 С.

П р и м е р 2d. Получение 17-(2- метоксифенил)-спартеина (вещество № 202).

В трехгорлую колбу с термометром, .капельной воронкой и конечный холодильником под давлением ввод т 2,4 г магниевых стружек. В атмосфере аргон переслаивают стружки 5 мл толуола и 6,8 мл тетрагидрофурана. В капельную воронку добавл ют раствор 13,1 г 2-метоксибензола в 70 мл толуола, 5 мл этого раствора ввод т в реакци- онную колбу. Реакцию начинают осторожным нагреванием реакционной смеси до 70°С. После этого остальной раст- вор 2-метоксибромбензола добавл ют из капельной воронки с такой скорое- тью, чтобы температура реакции оста- Biuiacb при 40-50 С. По окончании реакции содержащую образованный 2-ме- токсифенилмагнийбромид исходную смес перерабатывают дальше в следующей стадии реакции.

Аналогично примеру 2а полученную исходную реакционную смесь превращают с раствором 10,4 г 17-гидрокси- спартеина в 50 мл тетрагидрофурана. Содержапсую образованный 17-(2-меток- сифеншО-спартеин реакционную смесь обрабатывают а-налогично примеру 2аЬ. Получают 4,2 г 17-(2-метоксифенил)- спартеина. Последний аналогично при- меру 2ас перевод т в его дигидрохло- рид с т.пл. 220 С.

П р и м е р За . Получение 17-(4- формилбензил)-спартеина.

0,013 моль 17-(4-бромбензил)- спартеина (вещество № 230) раствор ю в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана Исходную реакционную смесь охлаждают до -30°С и к охлажденной смеси добавл ют 0,026 моль п-бутиллити (15%-ный раствор в гексане), реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем к содержащей 17-(4- литийбенэил)-сг1ар

0 5 д

О j

-.

5

теин реакционной смеси добавл ют раствор 0,04 моль N,N-димeтилфopмaмидa в 0 М.Ч абсолютного тетрагидрофурана и смесь оставл ют дл реакции на 4 ч. После этого смесь разбавл ют водой. Дл дальнейшей обработки содержащей в качестве основани заглавное соединение исходной реакционной смеси и отделени заглавного соединени провод т согласно примеру 2аЬ, в результате разделени водным раствором разбавленной сол ной кислоты, отделени водной кислой фазы и последующего подщелачивани кислой фазы раствором гидроокиси натри разделение кислоты основани . Получают 4 г сырого заглавного соединени , которое согласно примеру 2аЬ очищают хроматографией на с применением эфира и гексана 1:1 в качестве растворител . Получают 1,2 г чистого 17- (4-формилбензил)-спартеина с т.пл. .

П р и м е р 4. Получение 17-(4- формил-3-метоксибензил)-спартеина.

1 7-(4-Бром- 3-метоксибензил) -спар- теин превращают сначала по описанному в примере За методу с абсолютным тетрагидрофураном при О С при добавке каталитических количеств тетра- этилендиамина с п-бутиллитием и затем дальше с Ы,Ы-диметилформамидом. Содержащую 17-(4-формил-3-метокси- бензил)-спартеин исходную реакционную смесь обрабатывают так же, как в примере За. Затем заглавное соединение , аналогично описанному в примере 2ас методу, перевод т в его винно-кислую соль. Точка пл-авлени ,1 7-(4-формил-3-метоксибензил) -спартеина X 2,3 WS 117-120 с.

П р и м е р 5. Пропись последующего вьщелени гидрокси из метоксигруп- пы. Получение 17-(3-гидроксибензил)- спартеина (соединение № 501) в соединении формулы I.

В 0,017 моль 17-(3-метоксибензш1)- спартеина в 14 мл уксусного ангидрида медленно закапывают 30 мл 57%-ной йодисто-водородной кислоты. Исходную смесь нагревают в течение 4 ч при флегме, Реакционную смесь осторожно помещают на лед ную воду и далее поступают аналогично примеру 2.

Полученный 17-(3-гидроксибензил)- спартеин имеет т.пл. 74-76 С.

Аналогично примеру 5 получают из 17-(4-метоксифенил)-спартеина 17-(4

i-MAllilKCHlb -Hll. l) -СГМрТСЯИ и В1.1ДСЛИЮ1

в fiHjio . iMOpi iiioi-o де1 идрг,х:;орида (соединение № 500) .

И р и м е р 6, Получение (1,3-диоксолап-2-ил)-фенил -спартен- на и его дальнейшее преврагиение в 17- (3-формилфенил)-спартеин,

Аналогично примеру 1а ввод т 0,02 моль магниевых стружек в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана и добавл ют дл активировани 0,2 мл 1,2- дибромэтана. Затем добавл ют по капл м раствор 0,02 моль 2-(3-бромфе- нил)-1,3-диоксолана в 10 мд абсолют- ного тетрагидрофурана и исходную реакционную смесь в течение 1 ч нагревают при флегме и татем разбавл ют 100 мл абсолютного тетрагидрофурана. Содержащую 3-(1,З-диоксолан-2-ил)- фенилмагнийбромид исходную реакционную смесь сразу перерабатывают дальше в следующей стадии реакции.

К полученной исходной реакционной смеси, аналогично примеру 2Ь, добавл ют 0,01 моль 17-дегидроспартеин- -перхлората и нагревают реакционную смесь в течение 5 ч при флегме. Содержащую в качестве основани образованный (1,З-диоксолан-2-ил фенилП-спартеин исходную реакционную смесь перерабатывают дальше без выделени заглавного соединени .

Содержащую полученный выше 17-(3- (1,З-диоксолан-2-ил)-фeнилJ-cпapтeин исходную реакционную смесь дл превращени 3-(1,З-диоксолан-2-ил)-фе- нилового заместител в 3-Формилфенио

левый заместитель смешивают с водным раствором разбавленной сол ной кисло ты и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. llfiH обработки содержащую в качестве соли образованный 17-(3-формилфенил)-спартеин водную фазу реационной смеси про- мывают дважды соответственно 30 мл простого эфира, чтобы отделить неос- новные части. Затем водную фазу подщелачивают разбавленным водным раствором натриевого щелока, причем 17- (З-формилфенил)-спартеин снова освобождаетс как основание. Его экстрагируют дважды, каждый раз 30 мл простого диэтилового эфира. Соединенные эфирные экстракты, содержащие свободное основание 17-(3-формилфенил)спар- теина, сушат над сульфатом магни и сгущают. Как остаток получают 2,1 г сырого 17-(3-формилфенил)-спартеина.

0

5

0

5

0 5

Этот сырой продукт дл дальнейшей очистки подвергают хроматографии па AljO колонке с применением простого диэтилового эфира и гексана в качестве растворител . После отгонки растворител получают 0,8 г 17-(3-формилфенил ) -спартеина в масл нистой форме. Последний, аналогично описанному в примере 2ас методу, перевод т в его винно-кислую соль с 3 эквивалентами винных кислот. Т.пл. 126-130°С.

Определ ли снижающее частоту сердечных сокращений действие веществ, указанных в табл. 3, в которой указана , эта доза в/и мол/кг при внутривенном назначении, котора вызывает снижение частоты сердечных сокращений (FRQ) с 25 до 75% ее предыдущей величины. Номера примеров соответствуют номерам в нижеследующих примерах или таблицах.

Определение минимальной токсической дозы. Мышам мужского пола весом 20-25 г назначают через рот максимальные дозы 300 мг/кг испытываемого вещества. В течение 3 ч тщательно наблюдают за животными относительно симптомов токсичности. За период через 2Л ч после назначени дополнительно регистрируют все симптомы и смертельные случаи. Наблюдают и регистрируют также побочные симптомы, Если наблюдаетс смерть или сильные токсические симптомы, остальным мышам назначают более маленькие дозы, пока не по вл етс больше токсических симптомов. Сама низка доза, котора вызывает смерть или сильные токсические симптомы, указываетс как минимальна токсическа доза.

Введен как дигидрохлорид. Введен как винно-кисла соль.

Обнаружение антиаритмическпго дей с 1 ви новых активных веществ проводили экспериментально определением фунционального рефрактерного периода левого предсерди морской свинки женскго пола Albino I irbright-Wliite весом 300 - 400 г при помощи спаренной электрической стимул ции, руководству сь методом Govier (W.C.Govier, I.PharmacoL, Exp. Ther, (1965), 148(1), 100-1 Ob. Kce примен емые в насто щее врем в терапии противо- аритмические средства различной химической структуры отличаютс у|Ц1Ине- нием функционального рефрактерного периода. Метод позвол ет определ ть .дополнительно воздействи ве1честв на силу сокра1цени сердечной мьшщы. Поэтому Б табл. 5 как НКР 125% указана така концентраци в шмол/л, при которой через 18 мин после введени вещества происходит удлинение функционального рефракторного периода на 125% или как F 75% указана соответ- ствуки и концентраци , котора вызывает уменьшение силы сокращени сердечной мышцы на 75% исходной величины . I

Пр мое вли ние активного вещества на частоту сердечных сокращений (FR() испытывали на самопроизвольно бьющихс , изолированных правых предсерди х морских свинок женского пола Albino Pirbright-White весом 300- 400 г. К табл. 3 как КК( 75% указана така концентраци в мол/л, при которой через 20 мин после дачи вещества наступает снижение частоты на 75% исходной величины.

Лалее указано частное F 75% (FKQ 75%) из уменьшающей силу сокращени сердечной мышцы и снижающей частоту сердечных сокращений дозы. Это частное дает разъ снение о терапевтическом диапазоне веществ относительно сшгжающего частоту сердечных сокращений действи .

Из данных табл. 5 вытекает, что новые вещества не показывают никаких .заметных нежелательных отрицательных инотропнык эффектов, однако в очень низкой концентрации про вл ют снижающее частоту сердечных сокращений и цротивоаритмическое действие.

Данные табл. 5 показывают соединени перекисленного пентилспартеин- L (+)-тартр;)та. Сравнение отчетливо показывает огромный терапевтический

диапазон относительно снижающего ч;)с- тоту сердечных сокращений дейс1ви соединени согласно предлагаемому изобретению в противоположность действию известного вещества.

Действие ве1цестн согласно изобретению отличаетс комбинацией эффекта экономии кислорода, эффекта составлени ритма и эффекта вли ни на частоту сердечных сокращений, что обеспечивает применение при ищемичес- кой болезни сердца, например грудной жабе, и инфаркте миокарда, а также при опасных дл жизни аритми х.

Claims

Формула изобретени

Способ получе)1и производных спар- теина общей формулы I:

-N

25

.N

К

ССНг )гг-А

0

5

0

5

где или 1;

А - 2-фурил, при

2 пиридил, 4 пириди,п, шш замещенный фенил общей формулы 1а

RI

-Кг

С-(-алкил, С| -С -алкокси, гидроксил, фтор, хлор, бром, трифторметил, группа СНО; водород, С -С -алкил, С, алкокси, хлор, фтор, или U и К- вместе образуют 1,3- диоксолан-2-ильную группу; ьодород, или К,,Ил и Kg - С)-С4-алкокси,

или их фармакологически приемлв ш1Х кислотно-аддитивных солей, отличающийс тем, что, 17-окс ;- спартеин (Ьормулы II

где К, К , R ,

О

или перехлорат 17-дегидросг1артеина формулы III.

©ClOf

ввод т во взаимодействие с реактивом Гринь ра формулы IV А -(Crf,)n -MgHal, где или 1;

А имеет указанные ;UIH А значени , кроме фенил, замещенный окси или СНО-группой, или фенил, замещенный 1,3-диоксолан-2-ильной группой, получением соединени формулы 1а

-N

-N.

сен, }п.-А

(la)

где п и А имеют указанною значении, которое выдел ют в свободном виде или в форме солен, или при необходимости с соединение формулы 1а, где К, - алкокси или 2-, или 4-бром, металлизируют с помощью алкиллити с после- дуюрдим взаимодействием с диметилфор- мамидом с получением соединени фор-

0 мулы ia, где R - СНО-группа, или при необходимости соединение общей формулы 1а, где R - метоксигруппа, обрабатывают HJ с получением соединени формулы I, где К - гидроксиль5 на группа, или при необходимости соединение формулы ia, где R, - 1,3диоксалан-2-ильна группа, подвергают кислотному гидролизу дл получени соединени формулы 1а, где 1 0 СКО-группа, с последующим выделением целевых соединений в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Получение A-(CHj)n-MgHal из А-(СН4)п-На1

Таблица 1

llll JU M l PHHfI :l . l . 1

Т а б л и Ц а 3

Вли ние на частоту сердечных сокращений (FRQ), систолическое артериальное давление (PS) и двойное произведение (ДР) наход щихс под

наркозом крыс

применено в качестве дегидрохлорида.

Продолжение табл,2

Таблица4

19

ТаблицаЗ

Вли ние на частоту сердечных сокращений (FRQ) самопроизвольно бьющихс правых предсердий морских свинок, а также на силу сокращени сердечной мышцы (F) и на функциональный рефрактерный период (FRP) раздраженных электричеством левых предсердий морской свинки

1491340

20 Продолжение табл.4