JP2003534313A - ジフェニルメタン誘導体 - Google Patents

ジフェニルメタン誘導体

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JP2003534313A JP2001586243A JP2001586243A JP2003534313A JP 2003534313 A JP2003534313 A JP 2003534313A JP 2001586243 A JP2001586243 A JP 2001586243A JP 2001586243 A JP2001586243 A JP 2001586243A JP 2003534313 A JP2003534313 A JP 2003534313A
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シユメク，カルステン
ベーリンガー，ベレナ
ボルテリング，ミヒヤエル
クレチユマー，アクセル
フエステ，クリステイアネ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は新規なジフェニルメタン誘導体、それらの製造法ならびに特に動脈硬化症及び高コレステロール血症の適応症のための薬剤としてのそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は新規なジフェニルメタン誘導体、それらの製造法ならびに特に動脈硬
化症及び高コレステロール血症の適応症のための薬剤におけるそれらの使用に関
する。
【０００２】 ヨーロッパ出願５８０ ５５０ Ａは、哺乳類においてコレステロールを下げ
る性質を有するオキサミン酸誘導体を記載している。この出願は甲状腺ホルモン
細胞レセプター（Ｔ3核レセプターと呼ばれる）の結合に基づく試験管内試験を
記載している。そこに記載されている化合物のいくつかは、Ｌ−トリヨードサイ
ロニン（ＬＴ3）核レセプター試験において０．２ｎＭ及び０．１ｎＭのＩＣ−
５０値を有することが述べられている。強調されている薬理学的性質は血漿コレ
ステロール、特にＬＤＬ−コレステロールにおける低下である。コレステロール
−低下効果はヨーロッパ出願ＥＰ−Ａ−１８８ ３５１においても、甲状腺ホル
モン−様効果を有するある種のジフェニルエーテルに関して記載されている。
【０００３】 Ｔｒｉｐｐ ｅｔ ａｌ．はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３，１６（１），
６０−６４において、ヨードサイロニンのメチレン−及びカルボニル−架橋類似
体の合成を記載している。彼らはそれらの甲状腺疑似活性（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅ
ｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）が対応するＯ−もしくはＳ−架橋化合物のそれより
低いことを見いだした。
【０００４】 Ｐｓｙｃｈｏｙｏｓ ｅｔ ａｌ．もまたＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １９
７３，９２（１），２４３−２５０において、メチレン−架橋甲状腺ホルモン類
似体の甲状腺疑似活性を研究した。彼らは同様にメチレン−架橋化合物がＯ−架
橋化合物より効力が低いと結論した。
【０００５】 ＷＯ ９８／５７９１９はジフェニルメタン基本構造を有する選択的甲状腺ホ
ルモンアゴニスト及び薬剤におけるそれらの使用を開示している。
【０００６】 ＷＯ ９９／２６９６６は、ある種のレセプター（「核レセプター」と呼ばれ
る）に結合するリガンドを設計するための新規な方法を記載している。甲状腺レ
セプター（ｔｈｙｒｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）の調節（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ
）に適した分子はある三次元的必要条件に従わなければならないことが特に報告
されている。
【０００７】 本発明は一般式（Ｉ）
【０００８】
【化８】
【０００９】 ［式中、 ＸはＣＨ2、ＣＨＦ又はＣＦ2であり、 Ｒ1は式 −Ａ−（ＣＨ2）n−［Ｃ（Ｏ）］m−Ｒ7 の基であり、 ここで ＡはＣＨ2、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲ8であり、 ｎは数０、１、２又は３であり、 ｍは数１又は２であり、 ここでＲ2及びＲ3がハロゲンである場合、ｍは数２であり、 Ｒ7は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は式−ＮＲ9Ｒ10もしくは−ＯＲ11の基であり
、 ここで Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一もしくは異なり且つ互いに独立して水素、（
Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、 Ｒ2及びＲ3は同一もしくは異なり、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3
−Ｃ7）−シクロアルキル、ビニル、ＣＦ3、ＣＨＦ2又はＣＨ2Ｆであり、 Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）−アシルであり、 Ｒ5は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシであり、 Ｒ6は式 −（Ｄ）p−Ｒ12 の基であり、 ここで Ｄは式
【００１０】
【化９】
【００１１】 の基であり、 ここで Ｒ13及びＲ14は一緒になってオキソ基であるか又は同一もしくは異なり、水
素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコ
キシ又は式−ＮＲ15Ｒ16の基であり、 ここで Ｒ15及びＲ16は同一もしくは異なり、水素、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）−ア
ルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、 ｐは数０又は１であり、 Ｒ12は水素、ＯＲ17、ＮＲ18Ｒ19、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−
シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はＳ、Ｏ及び／又はＮの系列から
の最高で３個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香
族５−〜１０−員複素環であり、 ここで 上記の炭化水素基及び複素環は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ
、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−
アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ20、−Ｃ（Ｏ
）−Ｏ−Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ22Ｒ23又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ24の群か
らの置換基により１〜３回、同一にもしくは異なって置換されていることができ
、 且つ ここで Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一もしくは異なり
且つそれぞれ互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−
シクロアルキルであり、それらのそれぞれはそれら自身がヒドロキシル、アミノ
、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、フェニル、Ｓ、Ｏ及び／
又はＮの系列からの最高で３個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和、不
飽和もしくは芳香族５−〜１０−員複素環により置換されていることができる］
のジフェニルメタン誘導体及びそれらの塩に関する。
【００１２】 Ｒ12及びＲ17〜Ｒ24の定義において好適に挙げることができる複素環は： Ｓ、Ｎ及び／又はＯの系列からの最高で４個の複素原子を有する５−〜８−員飽
和、部分的不飽和もしくは芳香族の、場合によりベンゾ−縮合していることがで
きる複素環、すなわち１個もしくはそれより多い二重結合を含有していることが
でき且つ環炭素原子又は環窒素原子を介して結合している複素環である。挙げる
ことができる例は：テトラヒドロフル−２−イル、テトラヒドロフル−３−イル
、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロ
リン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、１，２−ジヒ
ドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、ピペラジン−
１−イル、モルホリン−１−イル、アゼピン−１−イル、１，４−ジアゼピン−
１−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピロール−１−イル、ピロー
ル−２−イル、ピロール−３−イル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イ
ミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル
、ピリミジノニル、ピリダジノニルである。
【００１３】 このリストから以下のものが好ましい：ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル
、ピリミジノニル、ピリダジノニル。
【００１４】 （Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル 及び（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル は、本発明の目的のために、それぞれ１〜８個、１
〜６個、１〜４個及び１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル基である。１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基
が好ましい。挙げることができる例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルである。
【００１５】 （Ｃ6−Ｃ10）−アリールは、本発明の目的のために、６〜１０個の炭素原子
を有する芳香族基である。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルである。
【００１６】 （Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7）−シクロアルキル及び（Ｃ3−
Ｃ6）−シクロアルキルは、本発明の目的のために、それぞれ３〜８個、３〜７
個及び３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。好ましいとして挙
げることができるものは：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル及びシクロヘプチルである。
【００１７】 （Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシは、本発明の目的のために、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基である。１〜３個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基が好ましい。挙げることができる例は：
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペ
ントキシ及びｎ−ヘキソキシである。
【００１８】 （Ｃ1−Ｃ6）−アシルは、本発明の目的のために特に、１位に二重結合してい
る酸素原子を有し且つ１位を介して結合している、１〜６個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基である。挙げることができる例は：ホルミル
、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ｉ−ブチリル、ピバロイル、ｎ−ヘ
キサノイルである。
【００１９】 ハロゲンは、本発明の目的のために、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
フッ素、塩素又は臭素が好ましい。
【００２０】 本発明に従う化合物は、置換パターンに依存して、像と鏡像として関連するか
（エナンチオマー）又は像と鏡像として関連しない（ジアステレオマー）立体異
性体において存在し得る。本発明はエナンチオマー又はジアステレオマーならび
にそれらのそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ体は、ジアステレオマーと
全く同様に、既知の方法で立体異性体的に純粋な成分に分離され得る。
【００２１】 ある化合物はさらに互変異性体において存在し得る。これは当業者に既知であ
り、そのような化合物は同様に本発明の範囲内に包含される。
【００２２】 本発明に従う化合物は塩の形態にもあり得る。本発明の目的のためには、生理
学的に許容され得る塩が好ましい。
【００２３】 生理学的に許容され得る塩は、無機もしくは有機酸との本発明に従う化合物の
塩であることができる。無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸との
塩あるいは有機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、マ
レイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又はメタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もし
くはナフタレンジスルホン酸との塩が好ましい。
【００２４】 生理学的に許容され得る塩は、同様に、塩基との本発明に従う化合物の塩、例
えば金属もしくはアンモニウム塩であることができる。好ましい例はアルカリ金
属塩（例えばナトリウムもしくはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばマ
グネシウムもしくはカルシウム塩）ならびにアンモニア又は有機アミン類、例え
ばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン
、エタノールアミン、ジ−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ジメチルアミノエタノール、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
ジヒドロアビエチルアミン、１−エフェナミン、メチルピペリジン、アルギニン
、リシン、エチレンジアミンもしくは２−フェニルエチルアミンから誘導される
アンモニウム塩である。
【００２５】 本発明に従う化合物はそれらの溶媒和物の形態に、特にそれらの水和物の形態
にあることもできる。
【００２６】 ＸがＣＨ2、ＣＨＦ又はＣＦ2であり、 Ｒ1が式 −Ａ−（ＣＨ2）n−［Ｃ（Ｏ）］m−Ｒ7 の基であり、 ここで ＡはＣＨ2、Ｃ（Ｏ）又はＮＲ8であり、 ｎは数０、１又は２であり、 ｍは数１又は２であり、 ここでＲ2及びＲ3がハロゲンであるか又はＡがＣＨ2である場合、ｍは数２
であり且つ ＡがＮＨであり、ｍが数１である場合、ｎは数１ではなく、 Ｒ7は式−ＮＲ9Ｒ10もしくは−ＯＲ11の基であり、 ここで Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一もしくは異なり且つ互いに独立して水素、（
Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、 Ｒ2及びＲ3が同一もしくは異なり、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロ
プロピル、ビニル、ＣＦ3、ＣＨＦ2又はＣＨ2Ｆであり、 Ｒ4が水素、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）−アシルであり、 Ｒ5が水素、ハロゲン、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）−アル
コキシであり、 Ｒ6が式 −（Ｄ）p−Ｒ12 の基であり、 ここで Ｄは式
【００２７】
【化１０】
【００２８】 の基であり、 ここで Ｒ13及びＲ14は一緒になってオキソ基であるか又は同一もしくは異なり、水
素、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、 ｐは数０又は１であり、 Ｒ12は水素、ＯＲ17、ＮＲ18Ｒ19、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−
シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はＳ、Ｏ及び／又はＮの系列から
の最高で３個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香
族５−〜６−員複素環であり、 ここで 上記の炭化水素基及び複素環は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ
、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−
アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ20、−Ｃ（Ｏ
）−Ｏ−Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ22Ｒ23又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ24の群か
らの置換基により１〜３回、同一にもしくは異なって置換されていることができ
、 且つ ここで Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一もしくは異なり
且つそれぞれ互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−
シクロアルキルであり、それらのそれぞれはそれら自身がヒドロキシル、アミノ
、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、フェニル、Ｓ、Ｏ及び／
又はＮの系列からの最高で３個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和、不
飽和もしくは芳香族５−〜６−員複素環により置換されていることができる 一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩が好ましい。
【００２９】 特に重要なものは、 ＸがＣＨ2、ＣＨＦ又はＣＦ2であり、 Ｒ1が式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ11の基であり、ここで Ｒ11は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、 Ｒ2及びＲ3が同一もしくは異なり、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロ
プロピル、ＣＦ3、ＣＨＦ2又はＣＨ2Ｆであり、 Ｒ4が水素又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、 Ｒ5が水素であり、 Ｒ6が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであるかある
いは式
【００３０】
【化１１】
【００３１】 の基であり、 ここで Ｒ12はフェニル、ピリミジニル、ピリジル又は３（２Ｈ）−ピリダジノニルで
あり、それらのそれぞれはハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ1 −Ｃ3）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシにより最高で３回、同一にも
しくは異なって置換されていることができるか、あるいは式−ＮＲ18Ｒ19の基で
あり、 ここで Ｒ18及びＲ19は同一もしくは異なり且つ互いに独立して（Ｃ1−Ｃ4）−アル
キルであり、それはヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）−
アルキルアミノにより、あるいはそれぞれ場合によりヒドロキシル、ハロゲン、
トリフルオロメチル、メトキシもしくは（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルで最高で３回置
換されていることができるフェニル、ピリジル又はピリミジニルにより置換され
ていることができ、 Ｒ13及びＲ14は一緒になってオキソ基であるか又は同一もしくは異なり、水素
、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである 一般式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩である。
【００３２】 好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2及びＲ3がメチルである化合物である。好ま
しい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ5が水素である化合物である。好ましい式（Ｉ）の
化合物は、Ｒ4がメチル又は水素である化合物である。
【００３３】 一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物は、一般式（ＩＩ）の反応性フェノール誘
導体を一般式（ＩＩＩ）の反応性フェニル誘導体と、
【００３４】
【化１２】
【００３５】 ［式中、置換基Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ4’、Ｒ5’及びＲ6’は上記でＲ1〜Ｒ6 に関して記載した意味を有し、 Ｚ及びＹはそれぞれ反対の反応性の基であり、例えば、Ｚが求核性Ｙ置換基と反
応する求電子性基であること及びその逆が可能であり、 Ｘ’はＸに関して記載した意味を有するかあるいは
【００３６】
【化１３】
【００３７】 である］ 適宜不活性溶媒及び触媒の存在下で反応させ、適宜Ｘ’が−ＣＨ（ＯＨ）−であ
る一般式（Ｉａ）の中間体を単離し又は直接に式（Ｉ）の化合物を得ることによ
り製造することができる。
【００３８】 挙げることができる触媒の例はカップリング触媒、例えばＰｄ化合物及び／又
はＣｕ化合物である。
【００３９】 挙げることができる反応性基Ｚ及びＹの例は：ホルミル、ＣＨ2Ｈａｌ（Ｈａ
ｌ＝ハロゲン、特にＣｌ、Ｂｒ又はＩ）、ＣＨ2Ｏトシル、Ｌｉ、ＭｇＨａｌ及
びＣｕ、Ｐｄ、Ｓｎ又はホウ素の誘導体である。
【００４０】 本発明に従って用いることができる一般式（ＩＩ）のフェノール誘導体は既知
であるか又は既知の方法により製造することができる（例えば、Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９８，５，２９９−３０６、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．１９５６，２１，１４５８を参照されたい）。
【００４１】 一般式（ＩＩＩ）のフェニル誘導体は同様に既知であるか又は既知の方法によ
り製造することができる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，３
５４２−３５５０及び式（ＩＩ）のフェノール誘導体に関して上記で記載した参
照文献を参照されたい）。
【００４２】 出発化合物（ＩＩ）の（ＩＩＩ）との反応は一般に大気圧下で進行する。しか
しながら、加圧下もしくは減圧下で行うこともできる。
【００４３】 不活性溶媒の存在下に、−１００℃〜２００℃、好ましくは−７８℃〜１５０
℃の温度範囲内で反応を行うことができる。好ましいとして挙げることができる
不活性溶媒は：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルなどである。
【００４４】 特定の置換パターンに依存して、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の反応はまたＸ’が
ＣＨＯＨ基である式（Ｉａ）の中間体を生ずることがあり、これらの中間体を単
離して又は単離せずに、それを次いで通常の方法により対応するメチレン基に還
元することができる。
【００４５】 本発明に従う方法を例えば以下の式図により示すことができる：
【００４６】
【化１４】
【００４７】 置換基Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ4’、Ｒ5’及びＲ6’の意味に依存して、プロセスの
個々の段階にそれらを、記載した意味の範囲内で変えるのが良いか又は必要であ
り得る。通常の保護基を用いる中間の保護も特定の置換基のために必要であるこ
とがあり、それは後の段階に保護基の脱離により再び遊離される。
【００４８】 本出願において、保護基は、出発、中間及び／又は最終的生成物において、存
在する官能基、例えばカルボキシル、アミノ又はヒドロキシル基を保護する基を
意味し、それらは製造の有機化学において通例である。この方法で保護される基
は、次いで既知の条件下における簡単な方法で遊離の官能基に転換することがで
きる。
【００４９】 本発明は同様に、Ｘ’が−ＣＨ（ＯＨ）−であり、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の
反応において生ずる式（Ｉａ）の前駆体もしくは中間体にも関する。それらは式
（Ｉ）の本発明に従う化合物及びそれらのプロドラッグの本質的な構造的特徴を
有しており、かくして新規な中間体として特許を受けるためのすべての必要条件
を満たしている。
【００５０】 式（Ｉ）の本発明に従う化合物は、驚くべき且つ価値のある範囲の薬理学的作
用を示し、従って多様な薬剤として用いることができる。特に、それらを天然の
甲状腺ホルモンで処置することができるすべての適応症、例えば且つ好ましくは
、うつ病、甲状腺腫又は甲状腺ガンのために用いることができる。動脈硬化症、
高コレステロール血症及び異脂肪血症の処置に式（Ｉ）の本発明に従う化合物を
用いることができ且つそれは好ましい。さらに肥満症（ａｄｉｐｏｓｉｔｙ）及
び多肉症（ｃｏｒｐｕｌｅｎｃｅ）（肥満（ｏｂｅｓｉｔｙ））ならびに心不全
を処置することができ、食後にトリグリセリドを減少させることができる。
【００５１】 化合物はある種の気道障害、特に肺気腫の処置のため及び肺の成熟を医学的に
促進するためにも適している。
【００５２】 化合物はアルツハイマー病の処置にも適している。
【００５３】 化合物はさらに骨粗鬆症、不整脈、甲状腺機能低下症及び皮膚障害の処置に適
している。
【００５４】 さらに毛髪成長の促進及び再生に化合物を用いることができる。
【００５５】 本発明に従う活性物質はさらに別の処置変法（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｌｔｅ
ｒｎａｔｉｖｅ）を開発し、製薬術を豊かにする。既知の及び以前に用いられて
いた甲状腺ホルモン製品と比較すると、本発明に従う化合物は向上した範囲の作
用を示す。それらは好ましくは大きな特異性、優れた許容性及び特に心臓血管領
域におけるより少ない副作用により傑出している。
【００５６】 それらの活性を、例えば、Ｔ３プロモーターアッセイ細胞試験に従って試験管
内で調べることができる： この試験は、甲状腺ホルモン−調節プロモーターの調節下でルシフェラーゼ遺
伝子を発現する、安定してトランスフェクションされたヒトＨｅｐＧ２肝ガン細
胞を用いて行われる。トランスフェクションに用いられるベクターは、ルシフェ
ラーゼ遺伝子の上流に、甲状腺ホルモン−応答要素（ＴＲＥ）を有する最小チミ
ジンキナーゼプロモーターを有しており、それはそれぞれ１２ｂｐ及び８ｂｐス
ペーサーの２個の逆方向パリンドロームから成る。
【００５７】 試験のために、細胞培養を以下の添加物：グルタミン、トリシン、ピルビン酸
ナトリウム、非必須アミノ酸、インスリン、セレン及びトランスフェリンと一緒
に、９６−ウェルプレートにおいてＥａｇｌｅ’ｓ最少必須培地中に接種する。
培養を３７℃において１０％ＣＯ2雰囲気を用い、４８時間成長させる。次いで
試験物質の系列希釈液又は参照化合物（Ｔ３、Ｔ４）及び補助刺激剤（ｃｏｓｔ
ｉｍｕｌａｔｏｒ）レチノイン酸を試験培養に加え、後者を以前の通りにさらに
４８時間又は７２時間インキュベーションする。それぞれの物質濃度を４重に調
べる。Ｔ３又は他の物質により誘導されるルシフェラーゼの決定のために、続い
てトリトン−及びルシフェリン−含有緩衝液を加えることにより細胞をライシス
し、すぐにルミノメーターで測定する。各化合物に関するＥＣ50値を算出する（
表１を参照されたい）。
【００５８】
【表１】
【００５９】 本発明に従う化合物は、下記に記載する生体内試験においても驚くほど有利な
性質を示す： マウスにおいて血清コレステロールを下げる薬理学的に活性な物質を見いだすた
めの試験の記述： 生体内においてそれらの血清コレステロール−低下効果に関して調べられるべ
き物質を、２５〜３５ｇの体重を有する雄のマウスに経口的に投与する。試験の
開始の１日前に、同じ数の動物を含む群に動物を分け、通常はｎ＝７〜１０であ
る。試験の間ずっと、飲料水及び餌は随意に動物の手に入る。７日間、１日に１
回、物質を経口的に投与する。この目的のために、１＋１＋８の比率におけるＳ
ｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５＋エタノール＋食塩水（０．９％）の溶液又は２＋８
の比率におけるＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５＋食塩水（０．９％）の溶液中に試
験物質を溶解する。溶解された物質を体重のｋｇ当たり１０ｍｌの容積で胃管強
制栄養法により投与する。正確に同じ方法で処置され、しかし試験物質を含まな
い溶媒のみ（体重のｋｇ当たり１０ｍｌ）を与えられる動物が標準群となる。
【００６０】 物質の第１回の投与の前に、血清コレステロール（初期値）の決定のために、
眼窩後静脈叢の穿刺によって各マウスから血液を採取する。次いで胃管強制栄養
法により初めて試験物質を動物に投与する。物質の最後の投与（処置の開始から
後８日目に）から２４時間後に、血清コレステロールの決定のために、眼窩後静
脈叢の穿刺によって各動物から血液を再び採取する。血液試料を遠心し、血清を
得た後、ＥＰＯＳアナライザー５０５０（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ−Ｇｅｒａｅｔｅ
ｂａｕ，Ｎｅｔｈｅｌｅｒ ＆ Ｈｉｎｚ ＧｍｂＨ，Ｈａｍｂｕｒｇ）を用い
て測光法によりコレステロールを決定する。決定は商業的に入手可能な酵素アッ
セイ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を用いて
行われる。
【００６１】 血清コレステロール濃度への試験物質の効果は、第２血液試料におけるコレス
テロールレベル（処置後）から第１血液試料におけるコレステロールレベル（初
期値）を引き去ることにより決定される。１つの群におけるすべてのコレステロ
ールレベルの差を平均し、標準群における差の平均と比較する。
【００６２】 統計学的分析は、あらかじめ変数を同次性（ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）に関し
て調べた後にＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ試験を用いて行われる。
【００６３】 標準群と比較して、処置された動物において血清コレステロールを統計学的に
有意に（ｐ＜０．０５）少なくとも１０％減少させる物質を薬理学的に活性であ
ると判断する。
【００６４】 一般式（Ｉ）の化合物の投与のために適した投与形態はすべての通常の投与形
態、すなわち経口的、非経口的、吸入、鼻的、舌下、直腸的又は外部的、例えば
経皮的投与形態であり、特に好ましくは経口的又は非経口的投与形態である。非
経口的投与と関連して、静脈内投与、筋肉内投与、例えば皮下デポ剤としての皮
下投与を特に挙げなければならない。経口的投与は極めて特に好ましい。
【００６５】 本発明に関し、活性物質を単独で又は調剤の形態で投与することができる。経
口的投与に適した調剤は、中でも錠剤、カブセル、ペレット、コーティング錠、
丸薬、顆粒剤、固体及び液体エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液であ
る。活性物質は、治療効果が達成されるような量で存在しなければならない。一
般に活性物質は０．１〜１００重量％、特に０．５〜９０重量％、好ましくは５
〜８０重量％の濃度で存在することができる。活性物質の濃度は、特に０．５〜
９０重量％でなければならず、すなわち活性物質は記載される投薬量範囲に達す
るのに十分な量で存在しなければならない。
【００６６】 この目的のために、活性物質をそれ自体既知の方法で通常の調剤に転換するこ
とができる。これは不活性、無毒性の製薬学的に許容され得る担体、賦形剤、溶
媒、ビヒクル、乳化剤及び／又は分散剤を用いることにより行われる。
【００６７】 挙げることができる賦形剤の例は：水、無毒性有機溶媒、例えばパラフィン類
、植物油（例えばゴマ油）、アルコール類（例えばエタノール、グリセロール）
、グリコール類（例えばポリエチレングリコール）、固体担体、例えば天然もし
くは合成の粉砕された鉱石（例えばタルク又は珪酸塩）、糖類（例えばラクトー
ス）、乳化剤、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）及び滑沢剤（例えば硫酸
マグネシウム）である。
【００６８】 経口的投与の場合、錠剤はもちろん、澱粉、ゼラチンなどのような添加剤と一
緒にクエン酸ナトリウムのような添加剤も含有することができる。経口的投与の
ための水性調剤はさらに風味向上剤又は着色剤を含むことができる。
【００６９】 経口的投与の時に投与される投薬量は好ましくは２４時間毎に体重のｋｇ当た
り０．００１〜５ｍｇ、好ましくは０．００５〜３ｍｇである。
【００７０】 新規な活性物質を単独で及び必要なら、好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、抗糖尿病
薬、酸化防止剤、細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃｓ）、カルシウム拮抗
薬、血圧−低下剤、甲状腺ホルモン、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の
阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡ
Ｔ阻害剤、潅流−促進剤、血小板凝集阻害剤、抗凝血薬、アンギオテンシン−Ｉ
Ｉレセプター拮抗薬、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、フィブレート
（ｆｉｂｒａｔｅｓ）、ナイアシン及びＰＰＡＲアゴニストの群からの他の活性
物質と組み合わせても投与することができる。
【００７１】 以下の実施例は例により本発明を示すことを目的としており、保護の範囲への
制限の効果はない。
【００７２】
【実施例】実施例 （出発化合物）実施例Ｉ トリフルオロメタンスルホン酸２，６−ジメチル−４−ニトロフェニル
【００７３】
【化１５】
【００７４】 ７００ｍｌのジクロロメタン中の１５０ｇ（０．９モル）のジメチルニトロフ
ェノールの溶液を−１５℃に冷却する。１８１ｍｌのピリジンを加える。次いで
３０８．８ｇ（１．０９モル）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、反応
温度が−５℃を越えないようなやり方で２時間かけて滴下して量り込む。次いで
−５℃の温度で１５０ｍｌの水を加える。有機相をそれぞれ３〜５℃においてＨ
Ｃｌ（１モル、約３００ｍｌ）及び水（２回）を用いて連続して抽出する。溶媒
を真空中で除去し、残留物を石油エーテルと一緒に撹拌する。沈殿を吸引濾過す
る。母液の冷却によりさらに別の画分が得られる。収量：２３２ｇ（８５％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５０，ｓ，６Ｈ；８．０４（ｓ
，２Ｈ。実施例ＩＩ ２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−ニトロベンゼン
【００７５】
【化１６】
【００７６】 １２０℃において１０．７ｇ（３５．８ミリモル）のトリフルオロメタンスル
ホン酸２，６−ジメチル−４−ニトロフェニル（実施例Ｉ）及び４．８４ｇ（５
５．８ミリモル）のＬｉＢｒを１２０ｍｌのＮ−メチルピロリジノン中で４１時
間撹拌する。（溶媒：酢酸エチル／シクロヘキサン １：４）。冷却後、８０ｍ
ｌの水をゆっくり加え、混合物を氷浴中で冷却しながら１時間撹拌する。沈殿を
吸引濾過し、２００ｍｌの石油エーテルと一緒に撹拌する。溶媒を真空中で除去
する。７．２３ｇ（８５％）の固体が得られる。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）：２．５２，ｓ，６Ｈ；８．０２
，ｓ，２Ｈ。実施例ＩＩＩ ４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリン
【００７７】
【化１７】
【００７８】 １５３ｇの二塩化錫二水和物（６７８ミリモル）を１．７リットルの濃ＨＣｌ
に加え、約５０℃に加熱する。２６ｇ（１１３ミリモル）の２−ブロモ−１，３
−ジメチル−５−ニトロベンゼン（実施例ＩＩ）を加える。懸濁液を約７０℃で
２０分間加熱する。次いでそれをゆっくり室温に冷ます。沈殿する白色の固体を
濾過し、冷アセトンで洗浄する。得られる塩酸塩を１Ｎ ＮａＯＨ中に取り上げ
、短時間撹拌し、酢酸エチルで５回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）：２．１９，ｓ，６Ｈ；５．２１
，ｓ，ブロード，２Ｈ；６．３９，ｓ，２Ｈ。実施例ＩＶ ４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００７９】
【化１８】
【００８０】 ４ｇ（１４．９ミリモル）の４−ブロモ−３，５−ジメチルアニリン（実施例
ＩＩＩ）及び４．２ｇ（１９．４ミリモル）のピロカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−
ブチルを１５０ｍｌのＴＨＦ中で還流下に、５時間加熱する。溶媒を真空中で除
去し、残留物をエーテル中に取り上げ、溶液を１０％濃度クエン酸溶液、重炭酸
ナトリウム溶液及び水で連続して洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、溶媒を真空中で除去する。４．３ｇ（９５％）の４−ブロモ−３，５−ジメチ
ルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られる。1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１．４７，ｓ，９Ｈ；２．２８
，ｓ，６Ｈ；７．２９，ｓ，２Ｈ；９．３９，ｓ，１Ｈ。実施例Ｖ ４−［ヒドロキシ（４−メトキシ−３−イソプロピルフェニル）メチル］−３， ５−ジメチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００８１】
【化１９】
【００８２】 ９７０ｍｇ（３．２３ミリモル）の４−ブロモ−３，５−ジメチルフェニルカ
ルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例ＩＶ）を、−７８℃に冷却された３ｍｌの
シクロヘキサン及び３ｍｌのエーテル中に溶解し、−７８℃でエーテル中の１．
６Ｍメチルリチウムの２．５３ｍｌに滴下する。この温度で１０分間撹拌した後
、ペンタン中の１．７Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの３．８ｍｌを滴下する。
混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１ｍｌのエーテル／シクロヘキサン（１／１
）中に溶解された５１８ｍｇ（２．９ミリモル）の３−イソプロピル−４−メト
キシベンズアルデヒドを加えた後、−７８℃で３０分間及び室温で１時間撹拌す
る。それを水及びエーテルで希釈し、有機相を１０％濃度クエン酸溶液、重炭酸
ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除
去する。クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１）による精
製は、０．７６ｇ（５３％）の４−［ヒドロキシ（４−メトキシ−３−イソプロ
ピルフェニル）メチル］−３，５−ジメチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルを与える。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．１６，ｄ，３Ｈ；１．２０，ｄ
，３Ｈ；１．５２，ｓ，９Ｈ；２．０５，ｄ，１Ｈ；２．２５，ｓ，６Ｈ；３．
２８，ｈｅｐｔ，１Ｈ；３．８１，ｓ，３Ｈ；６．２６，ｄ，１Ｈ；６．４０，
ｓ，１Ｈ；６．７２，ｍ，１Ｈ；６．９０，ｄｄ，１Ｈ；７．０６，ｓ，２Ｈ；
７．２２，ｍ，１Ｈ。実施例ＶＩ ４−（４−メトキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェニル カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００８３】
【化２０】
【００８４】 ７３０ｍｇ（１．６６ミリモル）の４−［ヒドロキシ（４−メトキシ−３−イ
ソプロピルフェニル）メチル］−３，５−ジメチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチル（実施例Ｖ）を、７００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）及び１バールの水
素を用い、室温で４時間水素化する。キーゼルグールを介して混合物を濾過し、
溶媒を真空中で除去し、クロマトグラフィーによる精製は５７８ｍｇ（９１％）
の４−（４−メトキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチルフェニ
ルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与える。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．１８，ｄ，６Ｈ；１．５２，ｓ
，９Ｈ；２．２１，ｓ，６Ｈ；３．２６，ｈｅｐｔ，１Ｈ；３．７８，ｓ，３Ｈ
；３．９２，ｓ，２Ｈ；６．３８，ｓ，１Ｈ；６．６３，ｍ，２Ｈ；６．９５，
ｍ，１Ｈ；７．０８，ｓ，２Ｈ。実施例ＶＩＩ ４−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジル）−３，５−ジメチルアニリン
【００８５】
【化２１】
【００８６】 ５７８ｍｇ（１．３６ミリモル）の４−（４−メトキシ−３−イソプロピルベ
ンジル）−３，５−ジメチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例Ｖ
Ｉ）をジクロロメタン中の５％トリフルオロ酢酸の１０ｍｌ中に０℃で溶解し、
４時間撹拌する。重炭酸ナトリウム溶液を用いて混合物を中和し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。溶媒の除去の後、生成物をそれ以上精製することなくさらに反
応させる。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．１６，ｄ，６Ｈ；２．１６，ｓ
，６Ｈ；３．２６，ｈｅｐｔ，１Ｈ；３．７８，ｓ，３Ｈ；３．８９，ｓ，２Ｈ
；６．４５，ｍ，１Ｈ；６．６８，ｍ，１Ｈ；６．９５，ｓ，１Ｈ。実施例ＶＩＩＩ ４−［［３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェニル］（ヒドロキシ ）メチル］−３，５−ジメチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００８７】
【化２２】
【００８８】 １．３ｍｌのメチルリチウム（２．１ミリモル、ジエチルエーテル中の１．６
Ｍ）を１ｍｌのジエチルエーテル中に導入し、−７８℃において２ｍｌのジエチ
ルエーテル／１ｍｌのＴＨＦ中の６００ｍｇ（１．９９ミリモル）の４−ブロモ
−３，５−ジメチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例ＩＶ）を加
える。２０分後、１．５３ｍｌのｔ−ＢｕＬｉ（２．６ミリモル、ペンタン中の
１．７Ｍ）を滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌する。３ｍｌのＴＨＦ中
に溶解された３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシベンズアルデヒドを
滴下する。−７８℃で１時間撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加える。混合物を
ジエチルエーテルで希釈し、水で抽出し、有機相を乾燥し、回転蒸発器中で濃縮
する。クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝６：１）は４９３ｍ
ｇ（４６％）の４−［［３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェニル
］（ヒドロキシ）メチル］−３，５−ジメチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルを与える。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．５２，ｓ，９Ｈ；２．２１，ｓ
，６Ｈ；３．７８，ｓ，３Ｈ；３．９０，ｄ，２Ｈ；６．２０，ｄ，ブロード，
１Ｈ；６．３８，ｓ，ブロード，１Ｈ；６．７７，ｄ，１Ｈ；６．９０，ｍ，４
Ｈ；７．０５，ｓ，２Ｈ；７．１０，ｍ，３Ｈ。実施例ＩＸ ４−［３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシベンジル］−３，５−ジメ チルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００８９】
【化２３】
【００９０】 ５９０ｍｇの４−［［３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシフェニル
］（ヒドロキシ）メチル］−３，５−ジメチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（実施例ＶＩＩＩ）、２４ｍｇのＰｄ／炭素（１０％）及び１滴の酢酸を
１０ｍｌのメタノール中で水素を用い、大気圧において４時間水素化する。キー
ゼルグールを用いて懸濁液を濾過する。濾液を回転蒸発器中で濃縮する。クロマ
トグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝６：１）は４４９ｍｇ（７７％）
の４−［３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシベンジル］−３，５−ジ
メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを与える。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．５２，ｓ，９Ｈ；２．１９，ｓ
，６Ｈ；３．７２，ｓ，３Ｈ；３．８５，ｄ，４Ｈ；６．７２，ｍ，３Ｈ；６．
９２，ｍ，２Ｈ；７．０５，ｍ，４Ｈ。実施例Ｘ ４−［３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシベンジル］−３，５−ジメ チルアニリン
【００９１】
【化２４】
【００９２】 ４６０ｍｇ（１．０２ミリモル）の４−［３−（４−フルオロベンジル）−４
−メトキシベンジル］−３，５−ジメチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチ
ル（実施例ＩＸ）を１０ｍｌのトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１０％濃度
溶液）中で、室温において終夜撹拌する。ＮａＨＣＯ3溶液を用いて中和した後
、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器中で濃縮する。クロ
マトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝６：１）は２１８ｍｇ（５５％
）の４−［３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシベンジル］−３，５−
ジメチルアニリンを与える。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．２２，ｓ，６Ｈ；３．５６，ｓ
，ブロード ２Ｈ；３．７４，ｓ，３Ｈ；３．８２，ｓ，２Ｈ；３．８５，ｓ，
２Ｈ；代表的態様 実施例１ ２−［４−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジル）−３，５−ジメチルア ノリノ］−２−オキソ酢酸エチル
【００９３】
【化２５】
【００９４】 ２４６ｍｇ（０．８６ミリモル）の４−（３−イソプロピル−４−メトキシベ
ンジル）−３，５−ジメチルアニリン（実施例ＶＩＩ）を９７ｍｇ（０．９６ミ
リモル）のトリエチルアミンと一緒に１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、１
６０ｍｇ（１．１７ミリモル）の塩化エトキサリルを滴下する。混合物を室温で
４時間撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、溶媒を真空中で除去する。クロマトグラフィーによる精製は１２８ｍｇ（３
８％）の２−［４−（３−イソプロピル−４−メトキシベンジル）−３，５−ジ
メチルアノリノ］−２−オキソ酢酸エチルを与える。 Ｒf＝０．６３（トルエン／アセトニトリル＝９：１）。実施例２ ２−［４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，５−ジメチル アニリノ］−２−オキソ酢酸
【００９５】
【化２６】
【００９６】 ５ｍｌのジクロロメタン中の１２８ｍｇ（０．３３ミリモル）の２−［４−（
３−イソプロピル−４−メトキシベンジル）−３，５−ジメチルアノリノ］−２
−オキソ酢酸エチル（実施例１）を−７８℃においてアルゴン下に、１６７ｍｇ
（０．６６ミリモル）の三臭化ホウ素を滴下して処理する。反応混合物を室温で
２．５時間撹拌する。それをｐＨ７の緩衝液中に注ぎ、相を分離し、ｐＨ４の緩
衝液を用いて水相を酸性化し、ジクロロメタンを用いる抽出の後、有機相を合わ
せる。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空中で除去する。１１２ｍｇ
（９８％）の２−［４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンジル）−３，
５−ジメチルアニリノ］−２−オキソ酢酸が得られる。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２１，ｄ，６Ｈ；２．２６，ｓ
，６Ｈ；３．１５，ｈｅｐｔ，１Ｈ；３．９５，ｓ，２Ｈ；４．５２，ｓ，ブロ
ード，１Ｈ；６．５７，ｍ，２Ｈ；６．９１，ｍ，１Ｈ；７．３２，ｓ，２Ｈ；
８．８３，ｓ，ブロード，１Ｈ。実施例３ （｛４−［３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシベンジル］−３，５− ジメチルフェニル｝アミノ）（オキソ）酢酸エチル
【００９７】
【化２７】
【００９８】 ３３５ｍｇ（０．９６ミリモル）の４−［３−（４−フルオロベンジル）−４
−メトキシベンジル］−３，５−ジメチルアニリン（実施例Ｘ）及び１０７ｍｇ
（１．０６ミリモル）のトリエチルアミンをｍｌのジクロロメタン中に導入し、
０℃において１７７ｍｇ（１．２９ミリモル）の塩化エトキサリルを滴下する。
混合物を４時間撹拌する。それをＮａＨＣＯ3溶液及びＮａＣｌ溶液と一緒に振
り、有機相を乾燥し、回転蒸発器中で濃縮する。クロマトグラフィー（シクロヘ
キサン／酢酸エチル＝７：１）による精製は２３１ｍｇの（｛４−［３−（４−
フルオロベンジル）−４−メトキシベンジル］−３，５−ジメチルフェニル｝ア
ミノ）（オキソ）酢酸エチルを与える。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）：１．２１，ｔ，３Ｈ；２．２１
，ｓ，６Ｈ；３．４２，ｑｕａｒｔ，２Ｈ；３．７４，ｓ，４Ｈ；６．７１，ｍ
，２Ｈ；６．９２，ｍ，３Ｈ；７．１０，ｍ ２Ｈ；７．３１，ｓ，２Ｈ；８．
７３，ｓ，１Ｈ。実施例４ （｛４−［３−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシベンジル］−３，５ −ジメチルフェニル｝アミノ）（オキソ）酢酸
【００９９】
【化２８】
【０１００】 ５ｍｌのジクロロメタン中の１０２ｍｇ（０．２２ミリモル）の（｛４−［３
−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシベンジル］−３，５−ジメチルフェ
ニル｝アミノ）（オキソ）酢酸エチル（実施例３）を−７８℃においてアルゴン
下に、６５ｍｇ（０．２５ミリモル）のＢＢｒ3を用いてゆっくり処理する。反
応混合物を終夜撹拌し、その間に室温に達する。それを再び−７８℃に冷却し、
さらに６５ｍｇ（０．２５ミリモル）のＢＢｒ3を加える。混合物を室温で２時
間撹拌する。氷−水中に注ぎ、２時間撹拌し、ジクロロメタン及び酢酸エチルを
用いて抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて回転蒸発器中で濃縮する。残
留物をエーテルと一緒に撹拌し、固体を吸引濾過する。５１ｍｇ（４８％）の（
｛４−［３−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシベンジル］−３，５−
ジメチルフェニル｝アミノ）（オキソ）酢酸が得られる。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ6）：２．１２，ｓ，６Ｈ；３．７８
，ｓ，４Ｈ；６．６１，ｍ，４Ｈ；７．０５，ｍ ２Ｈ；７．１８，ｍ，２Ｈ；
７．４９，ｓ，２Ｈ；９．２０，ｓ，１Ｈ；９．９１，ｓ，１Ｈ。実施例５ （｛４−［３−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシベンジル］−３，５− ジメチルフェニル｝アミノ）（オキソ）酢酸
【０１０１】
【化２９】
【０１０２】 ８ｍｌのジクロロメタン中の２９０ｍｇ（０．６４ミリモル）の（｛４−［３
−（４−フルオロベンジル）−４−メトキシベンジル］−３，５−ジメチルフェ
ニル−｝アミノ）（オキソ）酢酸エチル（実施例３）を−７８℃においてアルゴ
ン下に、３５６ｍｇ（１．４１ミリモル）のＢＢｒ3を用いてゆっくり処理する
。混合物を室温に達せしめ、２．５時間撹拌する。反応混合物をｐＨ７の緩衝液
中に注ぎ、有機相を分離し、水相のｐＨをｐＨ７に調節し、次いでそれを抽出す
る。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、回転蒸発器中で濃縮
する。残留物をジエチルエーテルと一緒に撹拌し、吸引濾過し、乾燥する。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．２２，ｓ，６Ｈ；３．７５，ｓ
，３Ｈ；３．８５，ｓ，２Ｈ；３．９２，ｓ，２Ｈ；６．６１，ｍ，３Ｈ；６．
９１，ｍ，２Ｈ；７．０９，ｍ，２Ｈ；７．３０，ｓ，２Ｈ；８．８２，ｓ，１
Ｈ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 231/12 231/12 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ペルネルシユトルフアー，ヨゼフ ドイツ42103ブツペルタール・アルゼンシ ユトラーセ19 (72)発明者 ビシヨフ，ヒルマー ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 シユメク，カルステン ドイツ42119ブツペルタール・グラフ−ア ドルフ−シユトラーセ36 (72)発明者 ベーリンガー，ベレナ ドイツ42113ブツペルタール・アムホーホ ジツツ17 (72)発明者 ボルテリング，ミヒヤエル ドイツ42113ブツペルタール・フアルケン ベルク151 (72)発明者 クレチユマー，アクセル ドイツ42113ブツペルタール・アムアカー 23 (72)発明者 フエステ，クリステイアネ ドイツ42781ハーン・ツビルネルベーク15 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 FA31 GA13 GA31 HA22 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC06 ZC33 ZC75 4H006 AA01 AA02 AB20 AB27 AC53 BJ50 BM30 BM71 BN30 BP30 BS10 BT12 4H039 CA19 CD30

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 ＸはＣＨ2、ＣＨＦ又はＣＦ2であり、 Ｒ1は式 −Ａ−（ＣＨ2）n−［Ｃ（Ｏ）］m−Ｒ7 の基であり、 ここで ＡはＣＨ2、Ｓ、Ｃ（Ｏ）又はＮＲ8であり、 ｎは数０、１、２又は３であり、 ｍは数１又は２であり、 ここでＲ2及びＲ3がハロゲンである場合、ｍは数２であり、 Ｒ7は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は式−ＮＲ9Ｒ10もしくは−ＯＲ11の基であり
    、 ここで Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一もしくは異なり且つ互いに独立して水素、（
    Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、 Ｒ2及びＲ3は同一もしくは異なり、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ3
    −Ｃ7）−シクロアルキル、ビニル、ＣＦ3、ＣＨＦ2又はＣＨ2Ｆであり、 Ｒ4は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）−アシルであり、 Ｒ5は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル
    又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシであり、 Ｒ6は式 −（Ｄ）p−Ｒ12 の基であり、 ここで Ｄは式 【化２】 の基であり、 ここで Ｒ13及びＲ14は一緒になってオキソ基であるか又は同一もしくは異なり、水
    素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコ
    キシ又は式−ＮＲ15Ｒ16の基であり、 ここで Ｒ15及びＲ16は同一もしくは異なり、水素、ベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）−ア
    ルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、 ｐは数０又は１であり、 Ｒ12は水素、ＯＲ17、ＮＲ18Ｒ19、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−
    シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はＳ、Ｏ及び／又はＮの系列から
    の最高で３個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香
    族５−〜１０−員複素環であり、 ここで 上記の炭化水素基及び複素環は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ
    、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−
    アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ20、−Ｃ（Ｏ
    ）−Ｏ−Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ22Ｒ23又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ24の群か
    らの置換基により１〜３回、同一にもしくは異なって置換されていることができ
    、 且つ ここで Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一もしくは異なり
    且つそれぞれ互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−
    シクロアルキルであり、それらのそれぞれはそれら自身がヒドロキシル、アミノ
    、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、フェニル、Ｓ、Ｏ及び／
    又はＮの系列からの最高で３個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和、不
    飽和もしくは芳香族５−〜１０−員複素環により置換されていることができる］
    の化合物及びそれらの塩。
  2. 【請求項２】 ＸがＣＨ2、ＣＨＦ又はＣＦ2であり、 Ｒ1が式 −Ａ−（ＣＨ2）n−［Ｃ（Ｏ）］m−Ｒ7 の基であり、 ここで ＡはＣＨ2、Ｃ（Ｏ）又はＮＲ8であり、 ｎは数０、１又は２であり、 ｍは数１又は２であり、 ここでＲ2及びＲ3がハロゲンであるか又はＡがＣＨ2である場合、ｍは数２
    であり且つ ＡがＮＨであり、ｍが数１である場合、ｎは数１ではなく、 Ｒ7は式−ＮＲ9Ｒ10もしくは−ＯＲ11の基であり、 ここで Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は同一もしくは異なり且つ互いに独立して水素、（
    Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、 Ｒ2及びＲ3が同一もしくは異なり、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、シクロ
    プロピル、ビニル、ＣＦ3、ＣＨＦ2又はＣＨ2Ｆであり、 Ｒ4が水素、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）−アシルであり、 Ｒ5が水素、ハロゲン、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）−アル
    コキシであり、 Ｒ6が式 −（Ｄ）p−Ｒ12 の基であり、 ここで Ｄは式 【化３】 の基であり、 ここで Ｒ13及びＲ14は一緒になってオキソ基であるか又は同一もしくは異なり、水
    素、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、 ｐは数０又は１であり、 Ｒ12は水素、ＯＲ17、ＮＲ18Ｒ19、（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−
    シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール又はＳ、Ｏ及び／又はＮの系列から
    の最高で３個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和、不飽和もしくは芳香
    族５−〜６−員複素環であり、 ここで 上記の炭化水素基及び複素環は場合によりハロゲン、ヒドロキシル、オキソ
    、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−
    アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ20、−Ｃ（Ｏ
    ）−Ｏ−Ｒ21、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ22Ｒ23又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ24の群か
    らの置換基により１〜３回、同一にもしくは異なって置換されていることができ
    、 且つ ここで Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一もしくは異なり
    且つそれぞれ互いに独立して水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）−
    シクロアルキルであり、それらのそれぞれはそれら自身がヒドロキシル、アミノ
    、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、フェニル、Ｓ、Ｏ及び／
    又はＮの系列からの最高で３個の同一もしくは異なる複素原子を有する飽和、不
    飽和もしくは芳香族５−〜６−員複素環により置換されていることができる 請求項１に従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩。
  3. 【請求項３】 ＸがＣＨ2、ＣＨＦ又はＣＦ2であり、 Ｒ1が式−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ11の基であり、ここで Ｒ11は水素又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、 Ｒ2及びＲ3が同一もしくは異なり、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、シクロ
    プロピル、ＣＦ3、ＣＨＦ2又はＣＨ2Ｆであり、 Ｒ4が水素又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、 Ｒ5が水素であり、 Ｒ6が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであるかある
    いは式 【化４】 の基であり、 ここで Ｒ12はフェニル、ピリミジニル、ピリジル又は３（２Ｈ）−ピリダジノニルで
    あり、それらのそれぞれはハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ1 −Ｃ3）−アルキル又は（Ｃ1−Ｃ3）−アルコキシにより最高で３回、同一にも
    しくは異なって置換されていることができるか、あるいは式−ＮＲ18Ｒ19の基で
    あり、 ここで Ｒ18及びＲ19は同一もしくは異なり且つ互いに独立して（Ｃ1−Ｃ4）−アル
    キルであり、それはヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ1−Ｃ4）−
    アルキルアミノにより、あるいはそれぞれ場合によりヒドロキシル、ハロゲン、
    トリフルオロメチル、メトキシもしくは（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルで最高で３回置
    換されていることができるフェニル、ピリジル又はピリミジニルにより置換され
    ていることができ、 Ｒ13及びＲ14は一緒になってオキソ基であるか又は同一もしくは異なり、水素
    、ヒドロキシル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである 請求項１に従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩。
  4. 【請求項４】 一般式（ＩＩ）の反応性フェノール誘導体を一般式（ＩＩＩ
    ）の反応性フェニル誘導体と、 【化５】 ［式中、置換基Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ4’、Ｒ5’及びＲ6’は請求項１でＲ1
    〜Ｒ6に関して記載した意味を有し、 Ｚ及びＹはそれぞれ反対の反応性の基であり、 Ｘ’は請求項１でＸに関して記載した意味を有するかあるいは 【化６】 である］ 適宜不活性溶媒及び触媒の存在下で反応させ、適宜Ｘ’が−ＣＨ（ＯＨ）−であ
    る一般式（Ｉａ）の中間体を単離し又は直接に式（Ｉ）の化合物とする ことを特徴とする請求項１で定義した一般式（Ｉ）の化合物の製造法。
  5. 【請求項５】 一般式（Ｉａ） 【化７】 ［式中、 Ｒ1’、Ｒ2’、Ｒ3’、Ｒ4’、Ｒ5’及びＲ6’は請求項１でＲ1〜Ｒ6に関して記
    載した意味を有し、 Ｘ’は−ＣＨ（ＯＨ）−である］ の化合物及びそれらの塩。
  6. 【請求項６】 請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含
    有する薬剤。
  7. 【請求項７】 請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を賦
    形剤及び担体を用いて適した投与形態に転換することを特徴とする薬剤の製造法
    。
  8. 【請求項８】 薬剤の製造のための請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の
    使用。
  9. 【請求項９】 動脈硬化症及び高コレステロール血症の処置及び／又は予防
    用の薬剤の製造のための請求項８に従う一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 天然の甲状腺ホルモンを用いて処置され得る型の障害の予
    防及び／又は処置用の薬剤の製造のための請求項８に従う一般式（Ｉ）の化合物
    の使用。
  11. 【請求項１１】 他の薬剤との組合わせにおける請求項９及び１０の少なく
    とも１つに従う一般式（Ｉ）の化合物の使用。
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