JPH0657660B2 - 血液凝固を溶解する薬剤学的製剤およびその製造方法 - Google Patents
血液凝固を溶解する薬剤学的製剤およびその製造方法Info
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- JPH0657660B2 JPH0657660B2 JP3501251A JP50125191A JPH0657660B2 JP H0657660 B2 JPH0657660 B2 JP H0657660B2 JP 3501251 A JP3501251 A JP 3501251A JP 50125191 A JP50125191 A JP 50125191A JP H0657660 B2 JPH0657660 B2 JP H0657660B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ヒトの組織−プラスミノーゲンアクチベータ（ｔ−Ｐ
Ａ）は凝血の解消において、例えば心臓梗塞の際に大き
な治療的意義を有する。ｔ−ＰＡはプラスミノーゲンを
プラスミンに活性化することにより血液凝固に作用す
る。プラスミンは、凝固した血液のプロティンマトリッ
クスの主要成分であるフィブリンを再び溶解する。
Ａ）は凝血の解消において、例えば心臓梗塞の際に大き
な治療的意義を有する。ｔ−ＰＡはプラスミノーゲンを
プラスミンに活性化することにより血液凝固に作用す
る。プラスミンは、凝固した血液のプロティンマトリッ
クスの主要成分であるフィブリンを再び溶解する。
天然のｔ−ＰＡは多様の機能のドメインＦ，Ｇ，Ｋ１，
Ｋ２およびＰから構成されている。ドメインＰは、プラ
スミノーゲンのプラスミンの分解を惹起するタンパク質
分解の活性中心を含んでいる。真核および原核細胞内
の、ドメインＦ，Ｇ，Ｋ１およびＫ２の若干が欠失され
ているｔ−ＰＡおよび種々のｔ−ＰＡ突然異変タンパク
質の遺伝子工学的製造は既に公知である。その際、原核
生物からのｔ−ＰＡ−誘導体は、天然のｔ−ＰＡに対照
的に非グリコシル化形で合成される。
Ｋ２およびＰから構成されている。ドメインＰは、プラ
スミノーゲンのプラスミンの分解を惹起するタンパク質
分解の活性中心を含んでいる。真核および原核細胞内
の、ドメインＦ，Ｇ，Ｋ１およびＫ２の若干が欠失され
ているｔ−ＰＡおよび種々のｔ−ＰＡ突然異変タンパク
質の遺伝子工学的製造は既に公知である。その際、原核
生物からのｔ−ＰＡ−誘導体は、天然のｔ−ＰＡに対照
的に非グリコシル化形で合成される。
ｔ−ＰＡ活性を有するタンパク質は、普通タンパク質の
可溶化のために使用される例えばＮａ−クエン酸塩５０
mmol／、リン酸塩５０mmol／または生理食塩水のよ
うな緩衝液内で僅かな濃度でしか溶けるにすぎない。そ
れにもかかわらず、治療作用物質として使用するために
は、ｔ−ＰＡ活性を有するタンパク質はそれより高い酵
素活性、少なくとも０．２５ＭＵ／ｍｌ、有利には０．
２５ＭＵ／ｍｌ〜１０ＭＵ／ｍｌで存在すべきである。
可溶化のために使用される例えばＮａ−クエン酸塩５０
mmol／、リン酸塩５０mmol／または生理食塩水のよ
うな緩衝液内で僅かな濃度でしか溶けるにすぎない。そ
れにもかかわらず、治療作用物質として使用するために
は、ｔ−ＰＡ活性を有するタンパク質はそれより高い酵
素活性、少なくとも０．２５ＭＵ／ｍｌ、有利には０．
２５ＭＵ／ｍｌ〜１０ＭＵ／ｍｌで存在すべきである。
ヨーロッパ特許公開第０２１７３７９号明細書から、ｔ
−ＰＡの溶解度を中性のまたは弱アルカリ性のアルギニ
ン製剤によって向上することは公知である。しかし、こ
の方法の欠点は中性又は弱アルカリ性の条件下では高濃
度のｔ−ＰＡの安定性が低いことである。
−ＰＡの溶解度を中性のまたは弱アルカリ性のアルギニ
ン製剤によって向上することは公知である。しかし、こ
の方法の欠点は中性又は弱アルカリ性の条件下では高濃
度のｔ−ＰＡの安定性が低いことである。
米国特許第４７７７０４３号明細書は、ヒトのｔ−ＰＡ
および薬剤学的に認容されるアルギニニウムイオンを含
有し、かつ塩素イオン濃度０．３mol／までを有する
緩衝液を有する薬剤学的組成物を開示している。ヨーロ
ッパ特許公開第０１５６１６９号、同第０３０３３５１
号および同第０２９７２９４号明細書は、緩衝液中でｔ
−ＰＡ活性を有するタンパク質をアミノ酸、その塩、誘
導体ならびに同族体により可溶化する別の手段を開示し
ている。さらに、ｔ−ＰＡはヨーロッパ特許公開第０１
２３３０４号明細書によればゼラチンの添加で、ヨーロ
ッパ特許公開第０１１２９４０号明細書によればアルブ
ミンの添加でまたはヨーロッパ特許公開第０１９８３２
１号明細書によればサッカリッドの多硫酸エステルまた
は硫酸化した砂糖の添加で安定化することができる。Ｐ
ＣＴ／ＵＳ８８／０４４０２はｔ−ＰＡ溶解度を向上さ
せる方法を開示している。そこでは塩基性アミノ酸、特
にアルギニンを濃度０．０２〜０．２mol／で有する
水性媒体と共にクエン酸類と０．０２〜０．０８mol／
の濃度でｐＨ値５〜８で使用する。
および薬剤学的に認容されるアルギニニウムイオンを含
有し、かつ塩素イオン濃度０．３mol／までを有する
緩衝液を有する薬剤学的組成物を開示している。ヨーロ
ッパ特許公開第０１５６１６９号、同第０３０３３５１
号および同第０２９７２９４号明細書は、緩衝液中でｔ
−ＰＡ活性を有するタンパク質をアミノ酸、その塩、誘
導体ならびに同族体により可溶化する別の手段を開示し
ている。さらに、ｔ−ＰＡはヨーロッパ特許公開第０１
２３３０４号明細書によればゼラチンの添加で、ヨーロ
ッパ特許公開第０１１２９４０号明細書によればアルブ
ミンの添加でまたはヨーロッパ特許公開第０１９８３２
１号明細書によればサッカリッドの多硫酸エステルまた
は硫酸化した砂糖の添加で安定化することができる。Ｐ
ＣＴ／ＵＳ８８／０４４０２はｔ−ＰＡ溶解度を向上さ
せる方法を開示している。そこでは塩基性アミノ酸、特
にアルギニンを濃度０．０２〜０．２mol／で有する
水性媒体と共にクエン酸類と０．０２〜０．０８mol／
の濃度でｐＨ値５〜８で使用する。
しかし、これらの種々異なる組成物は、ｔ−ＰＡ特性を
有するすべてのタンパク質には全般的には適切ではな
い。特に非グリコシル化ｔ−ＰＡ、非グリコシル化のｔ
−ＰＡ−突然異変タンパク質およびグリコシル化された
ｔ−ＰＡは互いに著しく相違する溶解特性を持つことが
確認された。
有するすべてのタンパク質には全般的には適切ではな
い。特に非グリコシル化ｔ−ＰＡ、非グリコシル化のｔ
−ＰＡ−突然異変タンパク質およびグリコシル化された
ｔ−ＰＡは互いに著しく相違する溶解特性を持つことが
確認された。
従って、本発明の課題は活性度０．２５ＭＵ／ｍｌより
大のグリコシル化および非グリコシル化ｔ−ＰＡないし
はｔ−ＰＡ突然異変タンパク質を含有し、その際該ｔ−
ＰＡが長期間にわたって安定であるべき薬剤学的製剤を
開発することであった。
大のグリコシル化および非グリコシル化ｔ−ＰＡないし
はｔ−ＰＡ突然異変タンパク質を含有し、その際該ｔ−
ＰＡが長期間にわたって安定であるべき薬剤学的製剤を
開発することであった。
前記本発明の課題は、ｔ−ＰＡ活性を濃度少なくとも
０．４ＭＵ／ｍｌで有し、ｐＨ値４．５〜９を有し、そ
の際この組成物が、アスコルビン酸、２−オキソグルタ
ル酸、フマール酸、トリスおよびＥＤＴＡの群から選択
される物質を濃度少なくとも０．２mol／で含有する
タンパク質の薬剤学的製剤によって解決される。
０．４ＭＵ／ｍｌで有し、ｐＨ値４．５〜９を有し、そ
の際この組成物が、アスコルビン酸、２−オキソグルタ
ル酸、フマール酸、トリスおよびＥＤＴＡの群から選択
される物質を濃度少なくとも０．２mol／で含有する
タンパク質の薬剤学的製剤によって解決される。
有利には、上述の物質の濃度は０．２〜１mol／、特
に有利には０．３〜１mol／である。
に有利には０．３〜１mol／である。
本発明による組成物に適切であるのは、ｐＨ値４．５お
よび９の間で、特に有利であるのはｐＨ値６から７．５
である。
よび９の間で、特に有利であるのはｐＨ値６から７．５
である。
当該発明によるｔ−ＰＡ活性を有するタンパク質には、
原核生物および真核生物からの変更されていないｔ−Ｐ
Ａ、ならびにｔ−ＰＡ、突然異変タンパク質が解される
べきである。ｔ−ＰＡ突然変異タンパク質のための例
は、例えばHarris著(Protein Engineering １（１９８
７）、４４９〜４５８）に記載されている。
原核生物および真核生物からの変更されていないｔ−Ｐ
Ａ、ならびにｔ−ＰＡ、突然異変タンパク質が解される
べきである。ｔ−ＰＡ突然変異タンパク質のための例
は、例えばHarris著(Protein Engineering １（１９８
７）、４４９〜４５８）に記載されている。
有利には、本発明による組成物は、例えばＣＨＯ細胞由
来の生のグリコシル化ｔ−ＰＡを含有する。本発明によ
る製剤が生のグリコシル化ｔ−ＰＡを含有するときは、
その酵素の活性度は有利には少なくとも１．４ＭＵ／ｍ
ｌであるべきである。
来の生のグリコシル化ｔ−ＰＡを含有する。本発明によ
る製剤が生のグリコシル化ｔ−ＰＡを含有するときは、
その酵素の活性度は有利には少なくとも１．４ＭＵ／ｍ
ｌであるべきである。
単位Ｕは、ＷＨＯ、生物学的製剤規格および管理国立研
究所（National Intitute for Biological Standards a
nd Control）の定義によるｔ−ＰＡのための活性の単位
である。
究所（National Intitute for Biological Standards a
nd Control）の定義によるｔ−ＰＡのための活性の単位
である。
さらに有利であるのは、西ドイツ特許第３５３７７０８
号明細書により得られる原核生物からの非グリコシル化
ｔ−ＰＡ（ｔ−ＰＡｐｒｏ）である。ｔ−ＰＡｐｒｏと
は、アミノ酸−３（Ｇｌｙ）〜＋（ｓｅｒ）で始まり、
５２７（Ｐｒｏ）で終わる（Harris、protein Engineeri
ng、第１巻（１９８７）４４９〜４５８による命名法）
ｔ−ＰＡと解されるべきである。本発明による薬剤がｔ
−ＰＡｐｒｏを含有するときは、その酵素の活性は少な
くとも０．２５ＭＵ／ｍｌであるべきである。
号明細書により得られる原核生物からの非グリコシル化
ｔ−ＰＡ（ｔ−ＰＡｐｒｏ）である。ｔ−ＰＡｐｒｏと
は、アミノ酸−３（Ｇｌｙ）〜＋（ｓｅｒ）で始まり、
５２７（Ｐｒｏ）で終わる（Harris、protein Engineeri
ng、第１巻（１９８７）４４９〜４５８による命名法）
ｔ−ＰＡと解されるべきである。本発明による薬剤がｔ
−ＰＡｐｒｏを含有するときは、その酵素の活性は少な
くとも０．２５ＭＵ／ｍｌであるべきである。
さらにまた有利であるのは、Ｋ１Ｋ２Ｐｐｒｏと表示さ
れる、ドメインＫ１，Ｋ２およびＰを有する非グリコシ
ル化ｔ−ＰＡ突然異変タンパク質である（西ドイツ特許
出願第３９２３３３９１．１号明細書により製造）。Ｋ
１Ｋ２Ｐｐｒｏはアミノ酸８５−９２で始り、５２７
（ｐｒｏ）で終る。本発明による製剤がＫ１Ｋ２Ｐｐｒ
ｏを含有するときは、その酵素の活性は有利には少なく
とも０．４ＭＵ／ｍｌであるべきである。
れる、ドメインＫ１，Ｋ２およびＰを有する非グリコシ
ル化ｔ−ＰＡ突然異変タンパク質である（西ドイツ特許
出願第３９２３３３９１．１号明細書により製造）。Ｋ
１Ｋ２Ｐｐｒｏはアミノ酸８５−９２で始り、５２７
（ｐｒｏ）で終る。本発明による製剤がＫ１Ｋ２Ｐｐｒ
ｏを含有するときは、その酵素の活性は有利には少なく
とも０．４ＭＵ／ｍｌであるべきである。
さらにまた有利であるのは、Ｋ２Ｐとして表示される、
ドメインＫ２およびＰを有する非グリコシル化ｔ−ＰＡ
−突然異変タンパク質である（ヨーロッパ特許公開第０
３８２１７４号明細書）。Ｋ２Ｐｐｒｏは、アミノ酸１
７４−１７９で始まり、５２７（ｐｒｏ）で終わる。場
合によりＫ２ＰｐｒｏもまたＫ１Ｋ２ＰｐｒｏもＨａｒ
ｒｉｓによれば部分的にまたは全くアミノ酸−３（Ｇｌ
ｙ）〜＋５（Ｉｌｅ）ｓｕｐｒａを含有することができ
る。本発明による製剤がＫ２Ｐｐｒｏを含有するとき
は、その酵素の活性は有利には少なくとも１．４ＭＵ／
ｍｌであるべきである。しかしまた原核生物または真核
生物由来のすべてのほかのｔ−ＰＡ変形も適当である。
ドメインＫ２およびＰを有する非グリコシル化ｔ−ＰＡ
−突然異変タンパク質である（ヨーロッパ特許公開第０
３８２１７４号明細書）。Ｋ２Ｐｐｒｏは、アミノ酸１
７４−１７９で始まり、５２７（ｐｒｏ）で終わる。場
合によりＫ２ＰｐｒｏもまたＫ１Ｋ２ＰｐｒｏもＨａｒ
ｒｉｓによれば部分的にまたは全くアミノ酸−３（Ｇｌ
ｙ）〜＋５（Ｉｌｅ）ｓｕｐｒａを含有することができ
る。本発明による製剤がＫ２Ｐｐｒｏを含有するとき
は、その酵素の活性は有利には少なくとも１．４ＭＵ／
ｍｌであるべきである。しかしまた原核生物または真核
生物由来のすべてのほかのｔ−ＰＡ変形も適当である。
次に当該発明による特に有利な一連の製剤を挙げる。
１つの処方はアスコルビン酸３００ｍｍｏｌ／、ｐＨ
６を含有する。別の処方は２−オキソグルタル酸３００
ｍｍｏｌ／、ｐＨ６を含有する。さらに別の処方はＥ
ＤＴＡ３００ｍｍｏｌ／、ｐＨ６を含有する。さらに
別の処方はＮａＯＨでｐＨ６に調整したフマール酸３０
０ｍｍｏｌ／を含有する。さらに別の処方はＨＣｌで
ｐＨ７．２に調整したトリス１ｍｍｏｌ／を含有す
る。
６を含有する。別の処方は２−オキソグルタル酸３００
ｍｍｏｌ／、ｐＨ６を含有する。さらに別の処方はＥ
ＤＴＡ３００ｍｍｏｌ／、ｐＨ６を含有する。さらに
別の処方はＮａＯＨでｐＨ６に調整したフマール酸３０
０ｍｍｏｌ／を含有する。さらに別の処方はＨＣｌで
ｐＨ７．２に調整したトリス１ｍｍｏｌ／を含有す
る。
最後に、本発明の対象は、溶液でまたは凍結乾燥物とし
て作用物質としてのｔ−ＰＡ−活性を有する１種のタン
パク質をベースとし、所定の作用物質および場合により
なおさらに薬剤学的に認容される添加物、補助剤、担持
物および充填剤を有する医薬品である。
て作用物質としてのｔ−ＰＡ−活性を有する１種のタン
パク質をベースとし、所定の作用物質および場合により
なおさらに薬剤学的に認容される添加物、補助剤、担持
物および充填剤を有する医薬品である。
本発明による薬剤学的製剤は、有利に注射および注入液
として使用される。このことは、本発明による組成物を
有するすでに注射可能な溶液が提供されることにより行
うことができる。しかしまた、凍結乾燥物の形の薬剤学
的製剤を提供することも可能である。その際には、該製
剤は自体公知の、注射用に適した薬剤または溶液で再構
成される。注射用媒体としては有利には水が使用され、
該水は注射液において常用の添加物、例えば安定化剤、
溶解助剤、緩衝液およびアイソトロニック添加剤、例え
ば生理的食塩水を含有する。この種の添加物は、例えば
マンニット、酒石酸塩またはクエン酸緩衝液、エタノー
ル、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸およびその無毒
性塩のような錯生成剤、ならびに、粘度制御のための液
状ポリエチレンオキシドのような高分子のポリマーであ
る。注射液のための液状賦形剤は無菌でなければならず
アンプルに充填するのが有利でである。
として使用される。このことは、本発明による組成物を
有するすでに注射可能な溶液が提供されることにより行
うことができる。しかしまた、凍結乾燥物の形の薬剤学
的製剤を提供することも可能である。その際には、該製
剤は自体公知の、注射用に適した薬剤または溶液で再構
成される。注射用媒体としては有利には水が使用され、
該水は注射液において常用の添加物、例えば安定化剤、
溶解助剤、緩衝液およびアイソトロニック添加剤、例え
ば生理的食塩水を含有する。この種の添加物は、例えば
マンニット、酒石酸塩またはクエン酸緩衝液、エタノー
ル、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸およびその無毒
性塩のような錯生成剤、ならびに、粘度制御のための液
状ポリエチレンオキシドのような高分子のポリマーであ
る。注射液のための液状賦形剤は無菌でなければならず
アンプルに充填するのが有利でである。
最後に本発明はまたｔ−ＰＡ活性を有するグリコシル化
タンパク質を発明による薬剤学的製剤の製造のために使
用することを含む。
タンパク質を発明による薬剤学的製剤の製造のために使
用することを含む。
以下の例は本発明の具体例をさらに詳細に説明する。
例１ ドメイン構成Ｋ２Ｐを有する非グリコシル化ｔ−ＰＡ突
然異変タンパク質の溶解度に及ぼす種々の物質の影響 本例では、Ｋ２Ｐｐｒｏ（ヨーロッパ特許公開第０３８
２１７４号明細書に基づき製造）の種々の緩衝溶液にお
ける溶解度を記載する。表１から分るように、Ｋ２Ｐｐ
ｒｏは列記した緩衝溶液に１．４ＭＵ／ｍｌよりも明ら
かに高い活性で溶解する。
然異変タンパク質の溶解度に及ぼす種々の物質の影響 本例では、Ｋ２Ｐｐｒｏ（ヨーロッパ特許公開第０３８
２１７４号明細書に基づき製造）の種々の緩衝溶液にお
ける溶解度を記載する。表１から分るように、Ｋ２Ｐｐ
ｒｏは列記した緩衝溶液に１．４ＭＵ／ｍｌよりも明ら
かに高い活性で溶解する。
実 施 精製したＫ２Ｐｐｒｏ（アルギニン／リン酸０．５ｍｏ
ｌ／、ｐＨ７．２に溶解）１７０ｍｌをアミコン（Am
icon）ＹＭ１０膜を介しての限外濾過により濃縮した。
濃縮液の各１ｍｌを表１に挙げた緩衝液に対して透析し
た。試料を遠心分離した後、透明の上澄液内で酵素の活
性度を測定した。
ｌ／、ｐＨ７．２に溶解）１７０ｍｌをアミコン（Am
icon）ＹＭ１０膜を介しての限外濾過により濃縮した。
濃縮液の各１ｍｌを表１に挙げた緩衝液に対して透析し
た。試料を遠心分離した後、透明の上澄液内で酵素の活
性度を測定した。
酵素の活性度は容量活性としてＭＵ／ｍｌでおよび全活
性度としてＭＵで示されている。
性度としてＭＵで示されている。
その際、ｔ−ＰＡ活性の測定は、常法で色素形成基の分
解により行うことができる（Ｈ．Ｌｉｌｌ、ＺＧＩＭＡ
Ｌ４２、（１９８７）、４７８−４８６）。単位Ｕは、
ＷＨＯ、生理学的製剤規格および管理国立研究所の定義
によるｔ−ＰＡのための活性の単位である。
解により行うことができる（Ｈ．Ｌｉｌｌ、ＺＧＩＭＡ
Ｌ４２、（１９８７）、４７８−４８６）。単位Ｕは、
ＷＨＯ、生理学的製剤規格および管理国立研究所の定義
によるｔ−ＰＡのための活性の単位である。
例２ Ｋ１Ｋ２Ｐｐｒｏの溶解度 精製したＫ１Ｋ２Ｐｐｒｏ（アルギニン／Ｈ3ＰＯ4０．
５ｍｏｌ／に溶解）をＹＭ１０−膜（アミコン）を介
し限外濾過により濃縮した。濃縮液（活性度：３．５Ｍ
Ｕ／ｍｌ）の各０．５ｍｌを表２に挙げた緩衝液に対し
透析した。試料の遠心分離の後、透明な上澄液で酵素の
活性度を測定した。
５ｍｏｌ／に溶解）をＹＭ１０−膜（アミコン）を介
し限外濾過により濃縮した。濃縮液（活性度：３．５Ｍ
Ｕ／ｍｌ）の各０．５ｍｌを表２に挙げた緩衝液に対し
透析した。試料の遠心分離の後、透明な上澄液で酵素の
活性度を測定した。
酵素の活性度は容量単位としてＭＵ／ｍｌでおよび全活
性度としてＭＵで示されている。
性度としてＭＵで示されている。
その際、ｔ−ＰＡ活性度は、常法で色素形成基の分解に
より決定した（Ｈ．Ｌｉｌｌ、ＺＧＩＭＡＬ４２、（１
９８７）、４７８−４８４）。単位Ｕは、ＷＨＯ、生物
学的製剤規格および管理国立研究所の定義によるｔ−Ｐ
Ａのための活性化の単位である。
より決定した（Ｈ．Ｌｉｌｌ、ＺＧＩＭＡＬ４２、（１
９８７）、４７８−４８４）。単位Ｕは、ＷＨＯ、生物
学的製剤規格および管理国立研究所の定義によるｔ−Ｐ
Ａのための活性化の単位である。
例３ ｔ−ＰＡｐｒｏの溶解度 精製したｔ−ＰＡｐｒｏ（アルギニン／Ｈ3ＰＯ4０．５
ｍｏｌ／に溶解）をＹＭ１０−膜（アミコン）を介し
限外濾過により濃縮した。濃縮液（活性度：２．４ＭＵ
／ｍｌ）の各１ｍｌを表３に挙げた緩衝液に対し透析し
た。試料を遠心分離した後、透明の上澄液で酵素の活性
度を測定した。
ｍｏｌ／に溶解）をＹＭ１０−膜（アミコン）を介し
限外濾過により濃縮した。濃縮液（活性度：２．４ＭＵ
／ｍｌ）の各１ｍｌを表３に挙げた緩衝液に対し透析し
た。試料を遠心分離した後、透明の上澄液で酵素の活性
度を測定した。
酵素の活性度は容量単位としてＭＵ／ｍｌでおよび全活
性度としてＭＵで示されている。
性度としてＭＵで示されている。
その際、ｔ−ＰＡ活性度の測定は、常法で色素成形基質
の分解により決定した（Ｈ．Ｌｉｌｌ、ＺＧＩＭＡＬ４
２、（１９８７）、４７８−４８４）。単位Ｕは、ＷＨ
Ｏ、生物学的製剤規格および管理国立研究所の定義によ
るｔ−ＰＡのための活性化の単位である。
の分解により決定した（Ｈ．Ｌｉｌｌ、ＺＧＩＭＡＬ４
２、（１９８７）、４７８−４８４）。単位Ｕは、ＷＨ
Ｏ、生物学的製剤規格および管理国立研究所の定義によ
るｔ−ＰＡのための活性化の単位である。
例４ ＣＨＯ−ｔ−ＰＡの溶解度 精製したＣＨＯ−ｔ−ＰＡ（アルギニン／Ｈ3ＰＯ4０．
５ｍｏｌ／に溶解）をＹＭ１０−膜（アミコン）を介
し限外濾過により濃縮した。濃縮液（活性度：６．６Ｍ
Ｕ／ｍｌ）の各１ｍｌを表４に挙げた緩衝液に対し透析
した。試料を遠心分離の後、透明の上澄液で酵素の活性
度を測定した。
５ｍｏｌ／に溶解）をＹＭ１０−膜（アミコン）を介
し限外濾過により濃縮した。濃縮液（活性度：６．６Ｍ
Ｕ／ｍｌ）の各１ｍｌを表４に挙げた緩衝液に対し透析
した。試料を遠心分離の後、透明の上澄液で酵素の活性
度を測定した。
酵素の活性度は容量単位としてＭＵ／ｍｌでおよび全活
性度としてはＭＵで示されている。
性度としてはＭＵで示されている。
その際、ｔ−ＰＡ活性度の測定は、常法で色素形成基質
の分解により決定した（Ｈ．Ｌｉｌｌ、ＺＧＩＭＡＬ４
２、（１９８７）、４７８−４８６）。単位Ｕは、ＷＨ
Ｏ、生物学的製剤規格および管理国立研究所の定義によ
るｔ−ＰＡのための活性化の単位である。
の分解により決定した（Ｈ．Ｌｉｌｌ、ＺＧＩＭＡＬ４
２、（１９８７）、４７８−４８６）。単位Ｕは、ＷＨ
Ｏ、生物学的製剤規格および管理国立研究所の定義によ
るｔ−ＰＡのための活性化の単位である。
Claims (15)
- 【請求項１】酵素活性度少なくとも０．２５ＭＵ／ｍｌ
およびｐＨ値４．５〜９を有するｔ−ＰＡ活性度を有す
るタンパク質の薬剤学的製剤において、アスコルビン
酸、２−オキソグルタル酸、フマール酸、トリスおよび
ＥＤＴＡの群から選択される物質を濃度少なくとも０．
２ｍｏｌ／ｌで含有することを特徴とする血液凝固を溶
解する薬剤学的製剤。 - 【請求項２】前記物質の濃度が０．２〜１ｍｏｌ／ｌで
ある請求の範囲第１項記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項３】前記物質の濃度が０．３〜１ｍｏｌ／ｌで
ある請求の範囲第１項記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項４】ｔ−ＰＡ活性を有するタンパク質がドメイ
ン組成Ｋ２Ｐを有し、グシコシル化されておらずかつ酵
素活性度少なくとも１．４ＭＵ／ｍｌを有する請求の範
囲第１項から第３項までのいずれか１項記載の薬剤学的
製剤。 - 【請求項５】ｔ−ＰＡ活性を有するタンパク質がドメイ
ン組成Ｋ１Ｋ２Ｐを有し、グシコシル化されておらずか
つ酵素活性度少なくとも０．４ＭＵ／ｍｌを有する請求
の範囲第１項から第３項までのいずれか１項記載の薬剤
学的製剤。 - 【請求項６】ｔ−ＰＡ活性を有するタンパク質が非グリ
コシル化ｔ−ＰＡｐｒｏでありかつ酵素活性度少なくと
も０．２５ＭＵ／ｍｌを有する請求の範囲第１項から第
３項までのいずれか１項記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項７】ｔ−ＰＡ活性を有するタンパク質が酵素活
性度少なくとも１．４ＭＵ／ｍｌを有するグリコシル化
ｔ−ＰＡである、請求の範囲第１項から第３項までのい
ずれか１項記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項８】ＮａＯＨでｐＨ６に調整したアスコルビン
酸３００ｍｍｏｌ／ｌを含有する請求の範囲第１項から
第７項までのいずれか１項記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項９】ＮａＯＨでｐＨ６に調整した２−オキソグ
ルタル酸３００ｍｍｏｌ／ｌを含有する請求の範囲第１
項から第７項までのいずれか１項記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項１０】ＮａＯＨでｐＨ６に調整したＥＤＴＡを
含有する請求の範囲第１項から第７項までのいずれか１
項記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項１１】ＮａＯＨでｐＨ６に調整したフマール酸
３００ｍｍｏｌ／ｌを含有する請求の範囲第１項から第
７項までのいずれか１項記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項１２】ＨＣｌでｐＨ７．２に調整したトリス１
ｍｏｌ／ｌを含有する請求の範囲第１項から第１１項ま
でのいずれか１項記載の薬剤学的製剤。 - 【請求項１３】作用物質としてｔ−ＰＡ活性を有するタ
ンパク質をベースする薬剤学的製剤において、普通の薬
剤学的添加物、助剤または／および分散剤をも含む請求
の範囲第１項から第１２項までのいずれか１項記載の組
成物を有することを特徴とする血液凝固を溶解する薬剤
学的製剤。 - 【請求項１４】請求の範囲第１項から第１３項までのい
ずれか１項記載の血液凝固を溶解する薬剤学的製剤の製
造方法において、ｔ−ＰＡ活性を有するタンパク質を、
請求の範囲第１項記載の群から選択される物質と共に適
切な薬剤学的投与形に変えることを特徴とする血液凝固
を溶解する薬剤学的製剤の製造方法。 - 【請求項１５】薬剤学的投与形が注射液または凍結乾燥
物である請求の範囲１４記載の方法。
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|---|---|---|---|
| DE3942145A DE3942145A1 (de) | 1989-12-20 | 1989-12-20 | T-pa-solubilisierung |
| DE3942145.7 | 1989-12-20 | ||
| PCT/EP1990/002249 WO1991008764A1 (de) | 1989-12-20 | 1990-12-19 | t-PA-Solubilisierung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04503680A JPH04503680A (ja) | 1992-07-02 |
| JPH0657660B2 true JPH0657660B2 (ja) | 1994-08-03 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3501251A Expired - Lifetime JPH0657660B2 (ja) | 1989-12-20 | 1990-12-19 | 血液凝固を溶解する薬剤学的製剤およびその製造方法 |
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|---|---|
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| JP (1) | JPH0657660B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2046598C (ja) |
| DE (2) | DE3942145A1 (ja) |
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| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| US9060927B2 (en) | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6323629A (ja) * | 1986-05-27 | 1988-01-30 | マ−ズ ジ−ビ− リミテツド | 飲料用パック |
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|---|---|---|---|---|
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| US4777043A (en) * | 1985-12-17 | 1988-10-11 | Genentech, Inc. | Stabilized human tissue plasminogen activator compositions |
| US4830853A (en) * | 1986-10-20 | 1989-05-16 | Warner-Lambert Company | Drug compositions stabilized against oxidation |
| US4898826A (en) * | 1987-12-10 | 1990-02-06 | Invitron Corporation | Method to solubilize tissue plasminogen activator |
| US4980165A (en) * | 1989-01-27 | 1990-12-25 | Genetics Institute, Inc. | Pharmaceutical formulations of plasminogen activator proteins |
| DE3942142A1 (de) * | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierung von glykosyliertem t-pa |
-
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- 1989-12-20 DE DE3942145A patent/DE3942145A1/de not_active Withdrawn
-
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- 1990-12-19 AU AU69149/91A patent/AU625831B2/en not_active Ceased
- 1990-12-19 KR KR1019910700927A patent/KR920700683A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-12-19 JP JP3501251A patent/JPH0657660B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-07-12 EP EP91900785A patent/EP0458929B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-12 AT AT91900785T patent/ATE102046T1/de not_active IP Right Cessation
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|---|---|---|---|---|
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| KR920700683A (ko) | 1992-08-10 |
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| HU208630B (en) | 1993-12-28 |
| HU912740D0 (en) | 1992-01-28 |
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