JP2820699B2 - 血栓溶解剤 - Google Patents
血栓溶解剤Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Description
【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] この発明は、患者の血中フィブリンクロットの治療的
溶解に関するものである。
溶解に関するものである。
[従来の技術および発明が解決しようとする課題] 数種の天然酵素はフィブリンクロットの溶解に適して
いることが知られており、生命を脅かすクロットが形成
された患者特に心臓病患者におけるクロットを治療的に
溶解するのに使用されてきた。これらの酵素の内の2つ
はプロウロキナーゼ(pro−UK)およびウロキナーゼ(U
K)である。ウロキナーゼはインビボで単鎖であり、蛋
白分解開裂によって二重鎖形態(UK)に変わる酵素前駆
体(pro−UK)として合成されると信じられている。プ
ロウロキナーゼの別名は単鎖尿プラスミノーゲン活性化
因子(suc−PA)である。
いることが知られており、生命を脅かすクロットが形成
された患者特に心臓病患者におけるクロットを治療的に
溶解するのに使用されてきた。これらの酵素の内の2つ
はプロウロキナーゼ(pro−UK)およびウロキナーゼ(U
K)である。ウロキナーゼはインビボで単鎖であり、蛋
白分解開裂によって二重鎖形態(UK)に変わる酵素前駆
体(pro−UK)として合成されると信じられている。プ
ロウロキナーゼの別名は単鎖尿プラスミノーゲン活性化
因子(suc−PA)である。
プロウロキナーゼは、決定的な心筋壊死を制限するか
または妨げるために初期心筋梗塞症における血栓溶解に
使用し得る。しかしながら、プロウロキナーゼのみを使
用した場合、クロット溶解は、溶解がほとんどかまたは
全く起こらない遅滞期の後のみにおこり、よい結果を得
るためには比較的高い投与量、約6,500,000IUが必要と
なる。そのままかまたは二重鎖形態(UK)に変換した後
のプロウロキナーゼはプラスミノーゲン活性化因子であ
る。すなわち、それは不活性プラスミノーゲンをプラス
ミンに変換するが、プラスミンは血中クロットの主要構
成物であるフィブリンを解体する蛋白分解酵素である。
または妨げるために初期心筋梗塞症における血栓溶解に
使用し得る。しかしながら、プロウロキナーゼのみを使
用した場合、クロット溶解は、溶解がほとんどかまたは
全く起こらない遅滞期の後のみにおこり、よい結果を得
るためには比較的高い投与量、約6,500,000IUが必要と
なる。そのままかまたは二重鎖形態(UK)に変換した後
のプロウロキナーゼはプラスミノーゲン活性化因子であ
る。すなわち、それは不活性プラスミノーゲンをプラス
ミンに変換するが、プラスミンは血中クロットの主要構
成物であるフィブリンを解体する蛋白分解酵素である。
ひとプラズマ中に存在する天然形のプラスミノーゲン
は、アミノ末端にグルタミン酸残基を有する92kDの単鎖
蛋白である(glu−プラスミノーゲン)。この天然形
は、プラスミンの限定蛋白分解作用によって、8kD以下
のペプチドおよびアミノ末端にリジン残基を露出させた
低分子量形に変換し得る(lys−プラスミノーゲンまた
はlys−plg)。lys−プラスミノーゲンは、glu−プラス
ミノーゲンより高いフィブリンに対する親和性を有し、
二重鎖ウロキナーゼによってより迅速に活性化する。ly
s−プラスミノーゲンがgul−プラスミノーゲンよりもさ
らに効果的にプロウロキナーゼによって活性化されるこ
とが、最近分かった。
は、アミノ末端にグルタミン酸残基を有する92kDの単鎖
蛋白である(glu−プラスミノーゲン)。この天然形
は、プラスミンの限定蛋白分解作用によって、8kD以下
のペプチドおよびアミノ末端にリジン残基を露出させた
低分子量形に変換し得る(lys−プラスミノーゲンまた
はlys−plg)。lys−プラスミノーゲンは、glu−プラス
ミノーゲンより高いフィブリンに対する親和性を有し、
二重鎖ウロキナーゼによってより迅速に活性化する。ly
s−プラスミノーゲンがgul−プラスミノーゲンよりもさ
らに効果的にプロウロキナーゼによって活性化されるこ
とが、最近分かった。
[発明の記載] lys−プラスミノーゲンが存在する場合、インビトロ
モデルにおけるプロウロキナーゼによって、血中クロッ
トがさらに迅速に溶解されるのに対し、glu−プラスミ
ノーゲンは効果がないことが分かった。ヘパリンまたは
コンドロイチン硫酸のような硫酸多糖の存在はクロット
溶解において有益な効果を有し得る。
モデルにおけるプロウロキナーゼによって、血中クロッ
トがさらに迅速に溶解されるのに対し、glu−プラスミ
ノーゲンは効果がないことが分かった。ヘパリンまたは
コンドロイチン硫酸のような硫酸多糖の存在はクロット
溶解において有益な効果を有し得る。
したがって、この発明は、処置を必要とする患者にお
いて、有効量のlys−プラスミノーゲンおよびプロウロ
キナーゼを併用投与することから成る血中フィブリンク
ロットを溶解する方法を提供する。
いて、有効量のlys−プラスミノーゲンおよびプロウロ
キナーゼを併用投与することから成る血中フィブリンク
ロットを溶解する方法を提供する。
別法として、この発明は、自由なまたは固定の組み合
わせでのプロウロキナーゼと一緒になったlys−プラス
ミノーゲンの血栓溶解剤としての用途を提供する。さら
に別法しては、この発明は、プロウロキナーゼの血栓溶
解剤効果の薬効を増加する薬剤を製造するためのlys−
プラスミノーゲンの用途を提供する。
わせでのプロウロキナーゼと一緒になったlys−プラス
ミノーゲンの血栓溶解剤としての用途を提供する。さら
に別法しては、この発明は、プロウロキナーゼの血栓溶
解剤効果の薬効を増加する薬剤を製造するためのlys−
プラスミノーゲンの用途を提供する。
プロウロキナーゼは、最初ヨーロッパ特許第40238号
に記載されたように尿から、または天然細胞系または組
換え体DNA技術によって転換したセルラインの培養物か
ら入手し得、さらに糖付加の程度または他の点で異なる
形態で入手し得る。
に記載されたように尿から、または天然細胞系または組
換え体DNA技術によって転換したセルラインの培養物か
ら入手し得、さらに糖付加の程度または他の点で異なる
形態で入手し得る。
この発明で使用するプロウロキナーゼは、通常には、
ヨーロッパ特許出願第92182号の第A図のプロウロキナ
ーゼとして示されたようなアミノ酸配列を有する(但し
−20から−1までの導入配列を無視する)ひとプロウロ
キナーゼである。しかしながら、この発明で使用するプ
ロウロキナーゼは、基本的に同様の生物学的活性を保持
する限り、1つまたはそれ以上のアミノ酸残基における
置換、欠失または付加によってこの構造から変化し得
る。従って、たとえば、非ひとプロウロキナーゼまたは
PCT特許出願WO 86/04351号に記述されたような化合物
(これは、lysp135および/またはphe−157で置換され
た異なったアミノ酸を持つ)、またはヨーロッパ特許出
願第200451号に記述したような化合物(これは、phe−1
57またはlys−158に置換または欠失を有している)は、
生物学的活性を保持する限り、「プロウロキナーゼ」の
定義の範囲内にある。さらに、例えばリジケンらによっ
て[スロンボシス・リサーチ(Thrombosis Research)
42巻、749〜760頁および761〜768頁]で記述されたよう
なプロウロキナーゼの切断形は生物学的活性が保持され
ている限り「プロウロキナーゼ」の定義に含まれる。上
記分子は、直鎖LMW−UKに対応するlys−136に、または
他の適当な部位例えばala−132、lys−144およびglu−1
50にそれらのアミノ末端を有し得る。付加アミノ酸、例
えば開始位にメチオニンを有するプロウロキナーゼも、
活性であれば包含される。
ヨーロッパ特許出願第92182号の第A図のプロウロキナ
ーゼとして示されたようなアミノ酸配列を有する(但し
−20から−1までの導入配列を無視する)ひとプロウロ
キナーゼである。しかしながら、この発明で使用するプ
ロウロキナーゼは、基本的に同様の生物学的活性を保持
する限り、1つまたはそれ以上のアミノ酸残基における
置換、欠失または付加によってこの構造から変化し得
る。従って、たとえば、非ひとプロウロキナーゼまたは
PCT特許出願WO 86/04351号に記述されたような化合物
(これは、lysp135および/またはphe−157で置換され
た異なったアミノ酸を持つ)、またはヨーロッパ特許出
願第200451号に記述したような化合物(これは、phe−1
57またはlys−158に置換または欠失を有している)は、
生物学的活性を保持する限り、「プロウロキナーゼ」の
定義の範囲内にある。さらに、例えばリジケンらによっ
て[スロンボシス・リサーチ(Thrombosis Research)
42巻、749〜760頁および761〜768頁]で記述されたよう
なプロウロキナーゼの切断形は生物学的活性が保持され
ている限り「プロウロキナーゼ」の定義に含まれる。上
記分子は、直鎖LMW−UKに対応するlys−136に、または
他の適当な部位例えばala−132、lys−144およびglu−1
50にそれらのアミノ末端を有し得る。付加アミノ酸、例
えば開始位にメチオニンを有するプロウロキナーゼも、
活性であれば包含される。
プラスミン阻害剤の不存在下にひと血しょうまたはコ
ーン画分IIIから製造したプラスミノーゲンは、種々の
量のglu−およびlys−プラスミノーゲン(しかし主にly
s−plg)を含む。全てlys−plgに変換するのは、クレイ
ズら「スロンボシス・リサーチ(Thromb.Res.)3巻、3
15頁(1973年)」で記述されているようなプラスミンと
共にまたはエラスターゼと共にインキュベーションする
ことによって達成される。lys−plgはまた、例えばカビ
・コーポレーションから商業的に入手し得る。
ーン画分IIIから製造したプラスミノーゲンは、種々の
量のglu−およびlys−プラスミノーゲン(しかし主にly
s−plg)を含む。全てlys−plgに変換するのは、クレイ
ズら「スロンボシス・リサーチ(Thromb.Res.)3巻、3
15頁(1973年)」で記述されているようなプラスミンと
共にまたはエラスターゼと共にインキュベーションする
ことによって達成される。lys−plgはまた、例えばカビ
・コーポレーションから商業的に入手し得る。
この発明から特に恩恵を受ける患者は、DVTまたは肺
塞栓症を有する患者、クロットの結果生じる心筋梗塞に
最近罹った患者および末梢虚血で起こる動脈血栓を有す
る患者を含む。プロウロキナーゼおよびlys−plgを、別
々にまたは一緒に医薬上許容し得る担体物質例えば生理
食塩水と共に混合し、その後非携行的に、静脈内かまた
は冒された動脈または心臓に注射することによって投与
される。好ましい静脈投与は、注入によるか、ボーラス
注射によるか、またはこれらの組合せたものであり得
る。
塞栓症を有する患者、クロットの結果生じる心筋梗塞に
最近罹った患者および末梢虚血で起こる動脈血栓を有す
る患者を含む。プロウロキナーゼおよびlys−plgを、別
々にまたは一緒に医薬上許容し得る担体物質例えば生理
食塩水と共に混合し、その後非携行的に、静脈内かまた
は冒された動脈または心臓に注射することによって投与
される。好ましい静脈投与は、注入によるか、ボーラス
注射によるか、またはこれらの組合せたものであり得
る。
患者はヘパリン、例えば5000IUのヘパリンのボーラス
注射も受け、場合によりPUKまたはlys−plgを投与後、
所望によって1000IU/時のヘパリンを注入によって投与
するのが好ましい。またヘパリンは、プロウロキナーゼ
またはlys−plgを伴った混合物、またはそれら3種全て
の成分の混合物の形態で与えられ得る。ヘパリンは他の
硫酸多糖類、例えばコンドロイチン硫酸Kに置換え得
る。
注射も受け、場合によりPUKまたはlys−plgを投与後、
所望によって1000IU/時のヘパリンを注入によって投与
するのが好ましい。またヘパリンは、プロウロキナーゼ
またはlys−plgを伴った混合物、またはそれら3種全て
の成分の混合物の形態で与えられ得る。ヘパリンは他の
硫酸多糖類、例えばコンドロイチン硫酸Kに置換え得
る。
この発明による方法で使用するlys−plgの好ましい量
は、30mgまでであり、好ましくは、15〜30mgである。使
用するプロウロキナーゼの好ましい量は、6500,000IU以
下、さらに好ましくは2,000,000IUから4,000,000IUまで
である。
は、30mgまでであり、好ましくは、15〜30mgである。使
用するプロウロキナーゼの好ましい量は、6500,000IU以
下、さらに好ましくは2,000,000IUから4,000,000IUまで
である。
lys−plgの上記の量は、プロウロキナーゼの投与の前
にボーラス注射として投与した場合、最も効果的であ
る。しかしながら、投与の容易さの点から単一注射また
は輸液、好ましくは単一ボーラス注射として、プロウロ
キナーゼおよびlys−plgの混合物を投与することが好ま
しい。したがって、この発明の別の目的として、医薬上
許容し得る希釈剤または担体と一緒にlys−plgおよびプ
ロウロキナーゼの混合物、または純粋凍結乾燥形態での
lys−plgおよびプロウロキナーゼの混合物から成る医薬
組成物を提供する。
にボーラス注射として投与した場合、最も効果的であ
る。しかしながら、投与の容易さの点から単一注射また
は輸液、好ましくは単一ボーラス注射として、プロウロ
キナーゼおよびlys−plgの混合物を投与することが好ま
しい。したがって、この発明の別の目的として、医薬上
許容し得る希釈剤または担体と一緒にlys−plgおよびプ
ロウロキナーゼの混合物、または純粋凍結乾燥形態での
lys−plgおよびプロウロキナーゼの混合物から成る医薬
組成物を提供する。
この発明による成分は、併用投与の指示と共にlys−p
lgおよびプロウロキナーゼの分割単位用量を含む単独パ
ッケージのようなツインパックの形態で存在し得る。
lgおよびプロウロキナーゼの分割単位用量を含む単独パ
ッケージのようなツインパックの形態で存在し得る。
プロウロキナーゼの量は、ここでは重量(mg)または
標準フィブリンプレートで分析したウロキナーゼの国際
標準品に基づく国際単位(IU)のいずれかによって表現
されている。[ブラックマンのフィブリノリシス(Fibr
inolysis)、ア・スタンダライズド・フィブリン・プレ
ート・メソッド・アンド・ア・フィブリノリテック・ア
ッセイ・オブ・プラスミノーゲン(A.Standardized Fib
rin Plate Method and Fibrinolytic Assay of Plasmin
ogen)、シェルテマ・アンド・ホルケマ・ナームローズ
・ベンノットシャップ、アムステルダム(1967年)、1
〜24頁。]プロウロキナーゼはグーレウィッチら、ジャ
ーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション
(J.Clin.Invest.)(1984年)、73巻、1731〜1739頁で
記述したようなプラスミンによる活性化の後分析する。
プロウロキナーゼは約100,000IU/mgの比活性を有する。
標準フィブリンプレートで分析したウロキナーゼの国際
標準品に基づく国際単位(IU)のいずれかによって表現
されている。[ブラックマンのフィブリノリシス(Fibr
inolysis)、ア・スタンダライズド・フィブリン・プレ
ート・メソッド・アンド・ア・フィブリノリテック・ア
ッセイ・オブ・プラスミノーゲン(A.Standardized Fib
rin Plate Method and Fibrinolytic Assay of Plasmin
ogen)、シェルテマ・アンド・ホルケマ・ナームローズ
・ベンノットシャップ、アムステルダム(1967年)、1
〜24頁。]プロウロキナーゼはグーレウィッチら、ジャ
ーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション
(J.Clin.Invest.)(1984年)、73巻、1731〜1739頁で
記述したようなプラスミンによる活性化の後分析する。
プロウロキナーゼは約100,000IU/mgの比活性を有する。
この発明における組成物中のlys−plg対プロウロキナ
ーゼの重量比は、1:13から3:2までが好ましく、3:8から
3:2、特に1:2から1:1がさらに好ましい。組成物は単位
用量形態で、例えばそれぞれ15〜30mgのlys−plgおよび
2,000,000〜4,000,000IUのプロウロキナーゼを含有する
注射用のバイアルまたは輸液用のビンで製造するのが好
ましい。
ーゼの重量比は、1:13から3:2までが好ましく、3:8から
3:2、特に1:2から1:1がさらに好ましい。組成物は単位
用量形態で、例えばそれぞれ15〜30mgのlys−plgおよび
2,000,000〜4,000,000IUのプロウロキナーゼを含有する
注射用のバイアルまたは輸液用のビンで製造するのが好
ましい。
この発明の別の目的によると、lys−plgのボーラス注
射およびプロウロキナーゼのボーラス注射の後プロウロ
キナーゼの輸液注入を患者に与える。ボーラスで与えら
れるlys−plgの量は、上記に記載されたように、すなわ
ち好ましくは15〜30mgである。ボーラスで与えられるプ
ロウロキナーゼの量は好ましくは300,000〜1,000,000I
U、さらに好ましくは400,000〜600,000IU、特に500,000
IUである。これらの量は、2分割ボーラス注射として投
与し、任意の順序でまたは2筒シリンダーから、または
この発明の別の組成物を意味するlys−plgおよびプロウ
ロキナーゼの混合物の単独ボーラス注射として与え得
る。
射およびプロウロキナーゼのボーラス注射の後プロウロ
キナーゼの輸液注入を患者に与える。ボーラスで与えら
れるlys−plgの量は、上記に記載されたように、すなわ
ち好ましくは15〜30mgである。ボーラスで与えられるプ
ロウロキナーゼの量は好ましくは300,000〜1,000,000I
U、さらに好ましくは400,000〜600,000IU、特に500,000
IUである。これらの量は、2分割ボーラス注射として投
与し、任意の順序でまたは2筒シリンダーから、または
この発明の別の組成物を意味するlys−plgおよびプロウ
ロキナーゼの混合物の単独ボーラス注射として与え得
る。
この組成物中でのlys−plg対プロウロキナーゼの重量
比は、好ましくは3:2から10:1、さらに好ましくは2.5:1
から7.5:1である。しかしながら、プロウロキナーゼを
与える前にlys−plgを投与するのが好ましい。
比は、好ましくは3:2から10:1、さらに好ましくは2.5:1
から7.5:1である。しかしながら、プロウロキナーゼを
与える前にlys−plgを投与するのが好ましい。
ボーラスのlys−plgおよび/またはプロウロキナーゼ
と一緒にヘパリンを投与することも望ましい場合があ
る。上記量のlys−plg、プロウロキナーゼまたはlys−p
lg/プロウロキナーゼ混合物に加えるべきヘパリンの量
は、1000から10,000IUまでが好ましく、さらに好ましく
は約5000IUである。
と一緒にヘパリンを投与することも望ましい場合があ
る。上記量のlys−plg、プロウロキナーゼまたはlys−p
lg/プロウロキナーゼ混合物に加えるべきヘパリンの量
は、1000から10,000IUまでが好ましく、さらに好ましく
は約5000IUである。
二次的輸液として与えられるプロウロキナーゼの量
は、約100,000IU/分であるのが好ましく、約40分間で与
え得る、すなわち総量4,000,000IUが好ましい。多くの
場合、閉塞された動脈の解放は30分以内またはそれ以下
で起こり得、さらに動脈開放が例えば冠血管造影法によ
って確認されれば、この時以降輸液注入を中止し得る。
は、約100,000IU/分であるのが好ましく、約40分間で与
え得る、すなわち総量4,000,000IUが好ましい。多くの
場合、閉塞された動脈の解放は30分以内またはそれ以下
で起こり得、さらに動脈開放が例えば冠血管造影法によ
って確認されれば、この時以降輸液注入を中止し得る。
この発明はこの目的で用いるものとして、注射用のly
s−plgの単位用量、注射用のプロウロキナーゼの単位用
量および輸液用のプロウロキナーゼの単位用量から成る
キットを提供するものである。キットは、投与の指示と
共に単独パッケージで存在するのが好ましい。投与の単
位用量形態は、純水または生理食塩水中にlys−plgまた
はプロウロキナーゼを含有する滅菌溶液であり得るか、
または注射の前に滅菌水または生理食塩水を加えるべき
凍結乾燥または冷凍乾燥固体形態であり得る。輸液用の
プロウロキナーゼの単位用量形態は、輸液用の生理食塩
水または他の滅菌液体溶媒の溶液であるか、または輸液
溶液を製造し得る凍結乾燥または冷凍乾燥固体または液
体濃厚物であり得る。注射または輸液のための溶液は、
他の成分、例えばNa2HPO4/NaH2PO4のような緩衝塩およ
び防腐剤、例えばマンニトールおよびひとアルブミンを
含み得、さらにこれらの成分は凍結乾燥または冷凍乾燥
固体形態でも存在し得る。
s−plgの単位用量、注射用のプロウロキナーゼの単位用
量および輸液用のプロウロキナーゼの単位用量から成る
キットを提供するものである。キットは、投与の指示と
共に単独パッケージで存在するのが好ましい。投与の単
位用量形態は、純水または生理食塩水中にlys−plgまた
はプロウロキナーゼを含有する滅菌溶液であり得るか、
または注射の前に滅菌水または生理食塩水を加えるべき
凍結乾燥または冷凍乾燥固体形態であり得る。輸液用の
プロウロキナーゼの単位用量形態は、輸液用の生理食塩
水または他の滅菌液体溶媒の溶液であるか、または輸液
溶液を製造し得る凍結乾燥または冷凍乾燥固体または液
体濃厚物であり得る。注射または輸液のための溶液は、
他の成分、例えばNa2HPO4/NaH2PO4のような緩衝塩およ
び防腐剤、例えばマンニトールおよびひとアルブミンを
含み得、さらにこれらの成分は凍結乾燥または冷凍乾燥
固体形態でも存在し得る。
注射用の単位用量形態中のlys−plgおよびプロウロキ
ナーゼの量は、上述と同様であるのが好ましく、特に15
〜30mgのlys−plgおよび500,000IUのプロウロキナーゼ
であるのが好ましい。輸液用の単位用量形態中のプロウ
ロキナーゼの量は、3,000,000〜5,000,000IUであるのが
好ましく、さらに好ましくは4,000,000IUである。
ナーゼの量は、上述と同様であるのが好ましく、特に15
〜30mgのlys−plgおよび500,000IUのプロウロキナーゼ
であるのが好ましい。輸液用の単位用量形態中のプロウ
ロキナーゼの量は、3,000,000〜5,000,000IUであるのが
好ましく、さらに好ましくは4,000,000IUである。
lys−plgおよびプロウロキナーゼの組合せへの少量の
ウロキナーゼの添加は、重度の全身性フイブリン溶解を
招かずに、さらにクロット溶解の速度を増加する。例え
ば、高または低分子量ウロキナーゼ(HMW−UKまたはLMW
−UK)のいずれかを、10〜50IU/mlの血清、すなわち正
常な成人に対して約30,000〜150,000IUの用量を得られ
るように加える。プロウロキナーゼおよびlys−plgの前
に、固定した3成分の組合せとして同時にウロキナーゼ
を投与するか、好ましくはその直後に投与し得る。
ウロキナーゼの添加は、重度の全身性フイブリン溶解を
招かずに、さらにクロット溶解の速度を増加する。例え
ば、高または低分子量ウロキナーゼ(HMW−UKまたはLMW
−UK)のいずれかを、10〜50IU/mlの血清、すなわち正
常な成人に対して約30,000〜150,000IUの用量を得られ
るように加える。プロウロキナーゼおよびlys−plgの前
に、固定した3成分の組合せとして同時にウロキナーゼ
を投与するか、好ましくはその直後に投与し得る。
[実施例] 実施例1 (方法) 5mM・CaCl2の存在下で、ひと血しょうと125I−フィブ
リノーゲンの200μ量をスロンビン(3μ/ml)で凝結
させた。その後プロウロキナーゼ(200および300IU/m
l)の存在下で、非分画ヘパリン(0、1、10μg/ml)
およびlys−プラスミノーゲン(0、30、100%の血しょ
う濃度)を加えながら、2ml血しょう中でこれらのクロ
ットをインキュベートした。クロットから上清プラズマ
への放射性活性の放出によってクロット溶解を測定し
た。
リノーゲンの200μ量をスロンビン(3μ/ml)で凝結
させた。その後プロウロキナーゼ(200および300IU/m
l)の存在下で、非分画ヘパリン(0、1、10μg/ml)
およびlys−プラスミノーゲン(0、30、100%の血しょ
う濃度)を加えながら、2ml血しょう中でこれらのクロ
ットをインキュベートした。クロットから上清プラズマ
への放射性活性の放出によってクロット溶解を測定し
た。
(結果) lys−プラスミノーゲンの不在下におけるプロウロキ
ナーゼ濃度200IU/mlでは、10μg/mlまでの濃度でのヘパ
リンは血しょうクロット溶解にほとんど影響せず、約1.
5〜2時間の初期誘導後、3.5〜4.5時間後に50%溶解が
観察された。プロウロキナーゼ濃度300IU/mlで得られた
データも、1時間の誘導期の後2.25時間目に50%溶解が
あり、ヘパリンの影響はなんら示さなかった。
ナーゼ濃度200IU/mlでは、10μg/mlまでの濃度でのヘパ
リンは血しょうクロット溶解にほとんど影響せず、約1.
5〜2時間の初期誘導後、3.5〜4.5時間後に50%溶解が
観察された。プロウロキナーゼ濃度300IU/mlで得られた
データも、1時間の誘導期の後2.25時間目に50%溶解が
あり、ヘパリンの影響はなんら示さなかった。
血しょうクロット溶解系で200IU/mlのプロウロキナー
ゼと種々の濃度のlys−プラスミノーゲンをインキュベ
ートした場合、クロット溶解の極めて顕著な促進が観察
された。血しょうプラスミノーゲン濃度の30%濃度のly
s−プラスミノーゲンでは、クロット溶解の誘導期が30
分に減少し、さらに50%溶解期も2時間に減少した。10
0%lys−プラスミノーゲンを用いると、50%溶解は、僅
かに短くなり、誘導期は実質的になくなる。300IU/mlプ
ロウロキナーゼにおいても、30および100%lys−プラス
ミノーゲンのどちらによっても50%溶解時間が2.25時間
から1.5時間になり、さらに100%lys−プラスミノーゲ
ンはクロット溶解の誘導期を完全になくしているという
ように、極めて類似した結果が得られた。
ゼと種々の濃度のlys−プラスミノーゲンをインキュベ
ートした場合、クロット溶解の極めて顕著な促進が観察
された。血しょうプラスミノーゲン濃度の30%濃度のly
s−プラスミノーゲンでは、クロット溶解の誘導期が30
分に減少し、さらに50%溶解期も2時間に減少した。10
0%lys−プラスミノーゲンを用いると、50%溶解は、僅
かに短くなり、誘導期は実質的になくなる。300IU/mlプ
ロウロキナーゼにおいても、30および100%lys−プラス
ミノーゲンのどちらによっても50%溶解時間が2.25時間
から1.5時間になり、さらに100%lys−プラスミノーゲ
ンはクロット溶解の誘導期を完全になくしているという
ように、極めて類似した結果が得られた。
これらの実験で同様の濃度に加えたglu−プラスミノ
ーゲンではクロット溶解に対してなんら影響しなかっ
た。
ーゲンではクロット溶解に対してなんら影響しなかっ
た。
実施例2 インビトロでのクロット溶解の研究のための同じ方法
を実施例1と同様に用いた。この実施例においては、ly
s−プラスミノーゲン、プロウロキナーゼおよびLMWウロ
キナーゼ(アボキナーゼ)の組合せを研究した。
を実施例1と同様に用いた。この実施例においては、ly
s−プラスミノーゲン、プロウロキナーゼおよびLMWウロ
キナーゼ(アボキナーゼ)の組合せを研究した。
(結果) 100IU/mlのプロウロキナーゼ、さらにlys−plg(正常
血しょう濃度の20%)および低レベルのウロキナーゼ
(10〜50IU/ml)を含有する血しょう中で、全身性フィ
ブリノーゲンレベルが激しく低下することなく迅速で効
果的なクロットの溶解が起こることが観察された。
血しょう濃度の20%)および低レベルのウロキナーゼ
(10〜50IU/ml)を含有する血しょう中で、全身性フィ
ブリノーゲンレベルが激しく低下することなく迅速で効
果的なクロットの溶解が起こることが観察された。
実施例3(投与形態) a)注射用混合物 15mg・lys−plgおよび3,000,000IUプロウロキナーゼ
を20ml滅菌生理食塩水中に溶かし、その後注入用のバイ
アルに封入した。
を20ml滅菌生理食塩水中に溶かし、その後注入用のバイ
アルに封入した。
b)凍結乾燥混合物 30mgのlys−plgおよび3,000,000IUのプロウロキナー
ゼを含む溶液を凍結乾燥し、その後注射用の生理食塩水
が加え得るバイアルに固体残渣を封じた。
ゼを含む溶液を凍結乾燥し、その後注射用の生理食塩水
が加え得るバイアルに固体残渣を封じた。
c)2筒シリンジ 封入シリンジの一方の封入物は、10ml滅菌生理食塩水
中に20mgのlys−plgを含有し、他方は、10ml滅菌生理食
塩水中に3,000,000IUのプロウロキナーゼを含有する。
中に20mgのlys−plgを含有し、他方は、10ml滅菌生理食
塩水中に3,000,000IUのプロウロキナーゼを含有する。
d)ツインパック ツインパックは、注射用としてlys−plgに少量の滅菌
生理食塩水を加えること、および輸液用としてプロウロ
キナーゼに大量の滅菌生理食塩水を加えることの指示を
添えた、凍結乾燥形態で30mgのlys−plgを含有する1つ
のバイアルおよび凍結乾燥形態で3,000,000IUのプロウ
ロキナーゼを含有する1つのビンとから成る。
生理食塩水を加えること、および輸液用としてプロウロ
キナーゼに大量の滅菌生理食塩水を加えることの指示を
添えた、凍結乾燥形態で30mgのlys−plgを含有する1つ
のバイアルおよび凍結乾燥形態で3,000,000IUのプロウ
ロキナーゼを含有する1つのビンとから成る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ビンセント・ジョン・エリス イギリス国イー7 8キュー・エヌ ロ ンドン、リンカーン・ロード 79番 (72)発明者 綿引 洋一 茨城県那珂郡大宮町922 (56)参考文献 特開 昭62−115282(JP,A) 特表 昭58−500610(JP,A) THROMBOSIS RESEAR CH,Vol.42,No.2(1986) p.187−194 The Journal of Bi ological Chemistr y,Vol.261,No.3(1986)p. 1253−1258 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 38/43 - 38/54 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (9)
- 【請求項1】lys−プラスミノーゲンとプロウロキナー
ゼを有効成分とする、血中フィブリンクロット溶解用薬
剤;但し、当該薬剤はアプロチニンまたはその錯体を含
むことのないものである。 - 【請求項2】lys−プラスミノーゲンの用量が30mg以下
であり、プロウロキナーゼの用量が6,500,000I.U.以下
である、請求項1に記載の薬剤。 - 【請求項3】lys−プラスミノーゲンの用量が15〜30mg
であり、プロウロキナーゼの用量が2,000,000〜4,000,0
00I.U.である、請求項2に記載の薬剤。 - 【請求項4】単一剤形である、請求項1〜3のいずれか
記載の薬剤。 - 【請求項5】二つまたはそれ以上の分離剤形であり、そ
の少なくとも一つはlys−プラスミノーゲンを含み、他
の少なくとも一つはプロウロキナーゼを含む、請求項1
〜3のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項6】単位投与量の注射用lys−プラスミノーゲ
ン、単位投与量の注射用プロウロキナーゼおよび単位投
与量の輸液用プロウロキナーゼを含む、請求項5に記載
の薬剤。 - 【請求項7】注射用lys−プラスミノーゲン15〜30mg、
注射用プロウロキナーゼ400,000〜600,000I.U.および輸
液用プロウロキナーゼ3,000,000〜5,000,000I.U.を含
む、請求項5記載の薬剤。 - 【請求項8】lys−プラスミノーゲン対プロウロキナー
ゼの重量比が1:13〜3:2である、請求項1に記載の薬
剤。 - 【請求項9】lys−プラスミノーゲン対プロウロキナー
ゼの重量比が3:2〜10:1である、請求項1に記載の薬
剤。
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Publications (2)
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---|---|
JPH0283335A JPH0283335A (ja) | 1990-03-23 |
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DE (1) | DE3876348T2 (ja) |
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ES (1) | ES2053658T3 (ja) |
GB (1) | GB8721951D0 (ja) |
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AT402367B (de) * | 1990-10-11 | 1997-04-25 | Immuno Ag | Pharmazeutische zubereitung auf basis von lys-plasminogen |
AT402263B (de) * | 1991-06-20 | 1997-03-25 | Immuno Ag | Pharmazeutische präparation enthaltend eine thrombolytisch wirkende substanz |
WO1994001128A1 (en) * | 1992-07-01 | 1994-01-20 | Beth Israel Hospital Boston | Enhancement of thrombolytic therapy with deglycosylated plasminogen |
DE4320294A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Immuno Ag | Verwendung von humanem Protein C zur Verhinderung und Behandlung von Thrombozytenablagerungen |
DE4411143C2 (de) * | 1994-03-30 | 1996-08-01 | Immuno Ag | Thrombosemittel |
US7202066B2 (en) | 2002-01-29 | 2007-04-10 | Carrington Laboratories, Inc. | Combination of a growth factor and a protease enzyme |
ES2961967T3 (es) * | 2015-12-18 | 2024-03-14 | Talengen Int Ltd | Plasminógeno para su uso en el tratamiento de la angiocardiopatía diabética |
CN106890318A (zh) * | 2015-12-18 | 2017-06-27 | 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 | 一种预防和治疗糖尿病性心脏病的新方法 |
CA3046671C (en) | 2016-12-15 | 2023-08-08 | Talengen International Limited | Method for preventing and treating pulmonary fibrosis |
TW201822812A (zh) | 2016-12-15 | 2018-07-01 | 深圳瑞健生命科學硏究院有限公司 | 一種預防和治療肥胖症的方法 |
TWI677348B (zh) * | 2016-12-15 | 2019-11-21 | 大陸商深圳瑞健生命科學研究院有限公司 | 一種改善心臟病變的方法 |
US11207387B2 (en) | 2016-12-15 | 2021-12-28 | Talengen International Limited | Method and drug for preventing and treating obesity |
WO2018107706A1 (zh) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 | 一种使胰高血糖素、胰岛素恢复正常平衡的方法 |
US11938172B2 (en) | 2017-06-19 | 2024-03-26 | Talengen International Limited | Method for regulating and controlling GLP-1/GLP-1R and drug |
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1987
- 1987-09-18 GB GB878721951A patent/GB8721951D0/en active Pending
-
1988
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- 1988-09-13 AT AT88114903T patent/ATE82860T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1988-09-16 JP JP63233362A patent/JP2820699B2/ja not_active Expired - Fee Related
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- 1988-09-16 NZ NZ226217A patent/NZ226217A/en unknown
- 1988-09-19 AU AU22400/88A patent/AU623347B2/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-03-02 GR GR930400439T patent/GR3007194T3/el unknown
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---|
The Journal of Biological Chemistry,Vol.261,No.3(1986)p.1253−1258 |
THROMBOSIS RESEARCH,Vol.42,No.2(1986)p.187−194 |
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ATE82860T1 (de) | 1992-12-15 |
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DK518788A (da) | 1989-03-19 |
AU623347B2 (en) | 1992-05-14 |
DE3876348D1 (en) | 1993-01-14 |
NZ226217A (en) | 1991-07-26 |
EP0307847A2 (en) | 1989-03-22 |
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GB8721951D0 (en) | 1987-10-28 |
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