JP2820699B2 - 血栓溶解剤 - Google Patents
血栓溶解剤Info
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、患者の血中フィブリンクロットの治療的
溶解に関するものである。
溶解に関するものである。
［従来の技術および発明が解決しようとする課題］ 数種の天然酵素はフィブリンクロットの溶解に適して
いることが知られており、生命を脅かすクロットが形成
された患者特に心臓病患者におけるクロットを治療的に
溶解するのに使用されてきた。これらの酵素の内の２つ
はプロウロキナーゼ（pro−UK）およびウロキナーゼ（U
K）である。ウロキナーゼはインビボで単鎖であり、蛋
白分解開裂によって二重鎖形態（UK）に変わる酵素前駆
体（pro−UK）として合成されると信じられている。プ
ロウロキナーゼの別名は単鎖尿プラスミノーゲン活性化
因子（suc−PA）である。
いることが知られており、生命を脅かすクロットが形成
された患者特に心臓病患者におけるクロットを治療的に
溶解するのに使用されてきた。これらの酵素の内の２つ
はプロウロキナーゼ（pro−UK）およびウロキナーゼ（U
K）である。ウロキナーゼはインビボで単鎖であり、蛋
白分解開裂によって二重鎖形態（UK）に変わる酵素前駆
体（pro−UK）として合成されると信じられている。プ
ロウロキナーゼの別名は単鎖尿プラスミノーゲン活性化
因子（suc−PA）である。
プロウロキナーゼは、決定的な心筋壊死を制限するか
または妨げるために初期心筋梗塞症における血栓溶解に
使用し得る。しかしながら、プロウロキナーゼのみを使
用した場合、クロット溶解は、溶解がほとんどかまたは
全く起こらない遅滞期の後のみにおこり、よい結果を得
るためには比較的高い投与量、約6,500,000IUが必要と
なる。そのままかまたは二重鎖形態（UK）に変換した後
のプロウロキナーゼはプラスミノーゲン活性化因子であ
る。すなわち、それは不活性プラスミノーゲンをプラス
ミンに変換するが、プラスミンは血中クロットの主要構
成物であるフィブリンを解体する蛋白分解酵素である。
または妨げるために初期心筋梗塞症における血栓溶解に
使用し得る。しかしながら、プロウロキナーゼのみを使
用した場合、クロット溶解は、溶解がほとんどかまたは
全く起こらない遅滞期の後のみにおこり、よい結果を得
るためには比較的高い投与量、約6,500,000IUが必要と
なる。そのままかまたは二重鎖形態（UK）に変換した後
のプロウロキナーゼはプラスミノーゲン活性化因子であ
る。すなわち、それは不活性プラスミノーゲンをプラス
ミンに変換するが、プラスミンは血中クロットの主要構
成物であるフィブリンを解体する蛋白分解酵素である。
ひとプラズマ中に存在する天然形のプラスミノーゲン
は、アミノ末端にグルタミン酸残基を有する92kDの単鎖
蛋白である（glu−プラスミノーゲン）。この天然形
は、プラスミンの限定蛋白分解作用によって、8kD以下
のペプチドおよびアミノ末端にリジン残基を露出させた
低分子量形に変換し得る（lys−プラスミノーゲンまた
はlys−plg）。lys−プラスミノーゲンは、glu−プラス
ミノーゲンより高いフィブリンに対する親和性を有し、
二重鎖ウロキナーゼによってより迅速に活性化する。ly
s−プラスミノーゲンがgul−プラスミノーゲンよりもさ
らに効果的にプロウロキナーゼによって活性化されるこ
とが、最近分かった。
は、アミノ末端にグルタミン酸残基を有する92kDの単鎖
蛋白である（glu−プラスミノーゲン）。この天然形
は、プラスミンの限定蛋白分解作用によって、8kD以下
のペプチドおよびアミノ末端にリジン残基を露出させた
低分子量形に変換し得る（lys−プラスミノーゲンまた
はlys−plg）。lys−プラスミノーゲンは、glu−プラス
ミノーゲンより高いフィブリンに対する親和性を有し、
二重鎖ウロキナーゼによってより迅速に活性化する。ly
s−プラスミノーゲンがgul−プラスミノーゲンよりもさ
らに効果的にプロウロキナーゼによって活性化されるこ
とが、最近分かった。
［発明の記載］ lys−プラスミノーゲンが存在する場合、インビトロ
モデルにおけるプロウロキナーゼによって、血中クロッ
トがさらに迅速に溶解されるのに対し、glu−プラスミ
ノーゲンは効果がないことが分かった。ヘパリンまたは
コンドロイチン硫酸のような硫酸多糖の存在はクロット
溶解において有益な効果を有し得る。
モデルにおけるプロウロキナーゼによって、血中クロッ
トがさらに迅速に溶解されるのに対し、glu−プラスミ
ノーゲンは効果がないことが分かった。ヘパリンまたは
コンドロイチン硫酸のような硫酸多糖の存在はクロット
溶解において有益な効果を有し得る。
したがって、この発明は、処置を必要とする患者にお
いて、有効量のlys−プラスミノーゲンおよびプロウロ
キナーゼを併用投与することから成る血中フィブリンク
ロットを溶解する方法を提供する。
いて、有効量のlys−プラスミノーゲンおよびプロウロ
キナーゼを併用投与することから成る血中フィブリンク
ロットを溶解する方法を提供する。
別法として、この発明は、自由なまたは固定の組み合
わせでのプロウロキナーゼと一緒になったlys−プラス
ミノーゲンの血栓溶解剤としての用途を提供する。さら
に別法しては、この発明は、プロウロキナーゼの血栓溶
解剤効果の薬効を増加する薬剤を製造するためのlys−
プラスミノーゲンの用途を提供する。
わせでのプロウロキナーゼと一緒になったlys−プラス
ミノーゲンの血栓溶解剤としての用途を提供する。さら
に別法しては、この発明は、プロウロキナーゼの血栓溶
解剤効果の薬効を増加する薬剤を製造するためのlys−
プラスミノーゲンの用途を提供する。
プロウロキナーゼは、最初ヨーロッパ特許第40238号
に記載されたように尿から、または天然細胞系または組
換え体DNA技術によって転換したセルラインの培養物か
ら入手し得、さらに糖付加の程度または他の点で異なる
形態で入手し得る。
に記載されたように尿から、または天然細胞系または組
換え体DNA技術によって転換したセルラインの培養物か
ら入手し得、さらに糖付加の程度または他の点で異なる
形態で入手し得る。
この発明で使用するプロウロキナーゼは、通常には、
ヨーロッパ特許出願第92182号の第Ａ図のプロウロキナ
ーゼとして示されたようなアミノ酸配列を有する（但し
−20から−１までの導入配列を無視する）ひとプロウロ
キナーゼである。しかしながら、この発明で使用するプ
ロウロキナーゼは、基本的に同様の生物学的活性を保持
する限り、１つまたはそれ以上のアミノ酸残基における
置換、欠失または付加によってこの構造から変化し得
る。従って、たとえば、非ひとプロウロキナーゼまたは
PCT特許出願WO 86/04351号に記述されたような化合物
（これは、lysp135および／またはphe−157で置換され
た異なったアミノ酸を持つ）、またはヨーロッパ特許出
願第200451号に記述したような化合物（これは、phe−1
57またはlys−158に置換または欠失を有している）は、
生物学的活性を保持する限り、「プロウロキナーゼ」の
定義の範囲内にある。さらに、例えばリジケンらによっ
て［スロンボシス・リサーチ（Thrombosis Research）
42巻、749〜760頁および761〜768頁］で記述されたよう
なプロウロキナーゼの切断形は生物学的活性が保持され
ている限り「プロウロキナーゼ」の定義に含まれる。上
記分子は、直鎖LMW−UKに対応するlys−136に、または
他の適当な部位例えばala−132、lys−144およびglu−1
50にそれらのアミノ末端を有し得る。付加アミノ酸、例
えば開始位にメチオニンを有するプロウロキナーゼも、
活性であれば包含される。
ヨーロッパ特許出願第92182号の第Ａ図のプロウロキナ
ーゼとして示されたようなアミノ酸配列を有する（但し
−20から−１までの導入配列を無視する）ひとプロウロ
キナーゼである。しかしながら、この発明で使用するプ
ロウロキナーゼは、基本的に同様の生物学的活性を保持
する限り、１つまたはそれ以上のアミノ酸残基における
置換、欠失または付加によってこの構造から変化し得
る。従って、たとえば、非ひとプロウロキナーゼまたは
PCT特許出願WO 86/04351号に記述されたような化合物
（これは、lysp135および／またはphe−157で置換され
た異なったアミノ酸を持つ）、またはヨーロッパ特許出
願第200451号に記述したような化合物（これは、phe−1
57またはlys−158に置換または欠失を有している）は、
生物学的活性を保持する限り、「プロウロキナーゼ」の
定義の範囲内にある。さらに、例えばリジケンらによっ
て［スロンボシス・リサーチ（Thrombosis Research）
42巻、749〜760頁および761〜768頁］で記述されたよう
なプロウロキナーゼの切断形は生物学的活性が保持され
ている限り「プロウロキナーゼ」の定義に含まれる。上
記分子は、直鎖LMW−UKに対応するlys−136に、または
他の適当な部位例えばala−132、lys−144およびglu−1
50にそれらのアミノ末端を有し得る。付加アミノ酸、例
えば開始位にメチオニンを有するプロウロキナーゼも、
活性であれば包含される。
プラスミン阻害剤の不存在下にひと血しょうまたはコ
ーン画分IIIから製造したプラスミノーゲンは、種々の
量のglu−およびlys−プラスミノーゲン（しかし主にly
s−plg）を含む。全てlys−plgに変換するのは、クレイ
ズら「スロンボシス・リサーチ（Thromb.Res.）３巻、3
15頁（1973年）」で記述されているようなプラスミンと
共にまたはエラスターゼと共にインキュベーションする
ことによって達成される。lys−plgはまた、例えばカビ
・コーポレーションから商業的に入手し得る。
ーン画分IIIから製造したプラスミノーゲンは、種々の
量のglu−およびlys−プラスミノーゲン（しかし主にly
s−plg）を含む。全てlys−plgに変換するのは、クレイ
ズら「スロンボシス・リサーチ（Thromb.Res.）３巻、3
15頁（1973年）」で記述されているようなプラスミンと
共にまたはエラスターゼと共にインキュベーションする
ことによって達成される。lys−plgはまた、例えばカビ
・コーポレーションから商業的に入手し得る。
この発明から特に恩恵を受ける患者は、DVTまたは肺
塞栓症を有する患者、クロットの結果生じる心筋梗塞に
最近罹った患者および末梢虚血で起こる動脈血栓を有す
る患者を含む。プロウロキナーゼおよびlys−plgを、別
々にまたは一緒に医薬上許容し得る担体物質例えば生理
食塩水と共に混合し、その後非携行的に、静脈内かまた
は冒された動脈または心臓に注射することによって投与
される。好ましい静脈投与は、注入によるか、ボーラス
注射によるか、またはこれらの組合せたものであり得
る。
塞栓症を有する患者、クロットの結果生じる心筋梗塞に
最近罹った患者および末梢虚血で起こる動脈血栓を有す
る患者を含む。プロウロキナーゼおよびlys−plgを、別
々にまたは一緒に医薬上許容し得る担体物質例えば生理
食塩水と共に混合し、その後非携行的に、静脈内かまた
は冒された動脈または心臓に注射することによって投与
される。好ましい静脈投与は、注入によるか、ボーラス
注射によるか、またはこれらの組合せたものであり得
る。
患者はヘパリン、例えば5000IUのヘパリンのボーラス
注射も受け、場合によりPUKまたはlys−plgを投与後、
所望によって1000IU/時のヘパリンを注入によって投与
するのが好ましい。またヘパリンは、プロウロキナーゼ
またはlys−plgを伴った混合物、またはそれら３種全て
の成分の混合物の形態で与えられ得る。ヘパリンは他の
硫酸多糖類、例えばコンドロイチン硫酸Ｋに置換え得
る。
注射も受け、場合によりPUKまたはlys−plgを投与後、
所望によって1000IU/時のヘパリンを注入によって投与
するのが好ましい。またヘパリンは、プロウロキナーゼ
またはlys−plgを伴った混合物、またはそれら３種全て
の成分の混合物の形態で与えられ得る。ヘパリンは他の
硫酸多糖類、例えばコンドロイチン硫酸Ｋに置換え得
る。
この発明による方法で使用するlys−plgの好ましい量
は、30mgまでであり、好ましくは、15〜30mgである。使
用するプロウロキナーゼの好ましい量は、6500,000IU以
下、さらに好ましくは2,000,000IUから4,000,000IUまで
である。
は、30mgまでであり、好ましくは、15〜30mgである。使
用するプロウロキナーゼの好ましい量は、6500,000IU以
下、さらに好ましくは2,000,000IUから4,000,000IUまで
である。
lys−plgの上記の量は、プロウロキナーゼの投与の前
にボーラス注射として投与した場合、最も効果的であ
る。しかしながら、投与の容易さの点から単一注射また
は輸液、好ましくは単一ボーラス注射として、プロウロ
キナーゼおよびlys−plgの混合物を投与することが好ま
しい。したがって、この発明の別の目的として、医薬上
許容し得る希釈剤または担体と一緒にlys−plgおよびプ
ロウロキナーゼの混合物、または純粋凍結乾燥形態での
lys−plgおよびプロウロキナーゼの混合物から成る医薬
組成物を提供する。
にボーラス注射として投与した場合、最も効果的であ
る。しかしながら、投与の容易さの点から単一注射また
は輸液、好ましくは単一ボーラス注射として、プロウロ
キナーゼおよびlys−plgの混合物を投与することが好ま
しい。したがって、この発明の別の目的として、医薬上
許容し得る希釈剤または担体と一緒にlys−plgおよびプ
ロウロキナーゼの混合物、または純粋凍結乾燥形態での
lys−plgおよびプロウロキナーゼの混合物から成る医薬
組成物を提供する。
この発明による成分は、併用投与の指示と共にlys−p
lgおよびプロウロキナーゼの分割単位用量を含む単独パ
ッケージのようなツインパックの形態で存在し得る。
lgおよびプロウロキナーゼの分割単位用量を含む単独パ
ッケージのようなツインパックの形態で存在し得る。
プロウロキナーゼの量は、ここでは重量（mg）または
標準フィブリンプレートで分析したウロキナーゼの国際
標準品に基づく国際単位（IU）のいずれかによって表現
されている。［ブラックマンのフィブリノリシス（Fibr
inolysis）、ア・スタンダライズド・フィブリン・プレ
ート・メソッド・アンド・ア・フィブリノリテック・ア
ッセイ・オブ・プラスミノーゲン（A.Standardized Fib
rin Plate Method and Fibrinolytic Assay of Plasmin
ogen）、シェルテマ・アンド・ホルケマ・ナームローズ
・ベンノットシャップ、アムステルダム（1967年）、１
〜24頁。］プロウロキナーゼはグーレウィッチら、ジャ
ーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション
（J.Clin.Invest.）（1984年）、73巻、1731〜1739頁で
記述したようなプラスミンによる活性化の後分析する。
プロウロキナーゼは約100,000IU/mgの比活性を有する。
標準フィブリンプレートで分析したウロキナーゼの国際
標準品に基づく国際単位（IU）のいずれかによって表現
されている。［ブラックマンのフィブリノリシス（Fibr
inolysis）、ア・スタンダライズド・フィブリン・プレ
ート・メソッド・アンド・ア・フィブリノリテック・ア
ッセイ・オブ・プラスミノーゲン（A.Standardized Fib
rin Plate Method and Fibrinolytic Assay of Plasmin
ogen）、シェルテマ・アンド・ホルケマ・ナームローズ
・ベンノットシャップ、アムステルダム（1967年）、１
〜24頁。］プロウロキナーゼはグーレウィッチら、ジャ
ーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション
（J.Clin.Invest.）（1984年）、73巻、1731〜1739頁で
記述したようなプラスミンによる活性化の後分析する。
プロウロキナーゼは約100,000IU/mgの比活性を有する。
この発明における組成物中のlys−plg対プロウロキナ
ーゼの重量比は、1:13から3:2までが好ましく、3:8から
3:2、特に1:2から1:1がさらに好ましい。組成物は単位
用量形態で、例えばそれぞれ15〜30mgのlys−plgおよび
2,000,000〜4,000,000IUのプロウロキナーゼを含有する
注射用のバイアルまたは輸液用のビンで製造するのが好
ましい。
ーゼの重量比は、1:13から3:2までが好ましく、3:8から
3:2、特に1:2から1:1がさらに好ましい。組成物は単位
用量形態で、例えばそれぞれ15〜30mgのlys−plgおよび
2,000,000〜4,000,000IUのプロウロキナーゼを含有する
注射用のバイアルまたは輸液用のビンで製造するのが好
ましい。
この発明の別の目的によると、lys−plgのボーラス注
射およびプロウロキナーゼのボーラス注射の後プロウロ
キナーゼの輸液注入を患者に与える。ボーラスで与えら
れるlys−plgの量は、上記に記載されたように、すなわ
ち好ましくは15〜30mgである。ボーラスで与えられるプ
ロウロキナーゼの量は好ましくは300,000〜1,000,000I
U、さらに好ましくは400,000〜600,000IU、特に500,000
IUである。これらの量は、２分割ボーラス注射として投
与し、任意の順序でまたは２筒シリンダーから、または
この発明の別の組成物を意味するlys−plgおよびプロウ
ロキナーゼの混合物の単独ボーラス注射として与え得
る。
射およびプロウロキナーゼのボーラス注射の後プロウロ
キナーゼの輸液注入を患者に与える。ボーラスで与えら
れるlys−plgの量は、上記に記載されたように、すなわ
ち好ましくは15〜30mgである。ボーラスで与えられるプ
ロウロキナーゼの量は好ましくは300,000〜1,000,000I
U、さらに好ましくは400,000〜600,000IU、特に500,000
IUである。これらの量は、２分割ボーラス注射として投
与し、任意の順序でまたは２筒シリンダーから、または
この発明の別の組成物を意味するlys−plgおよびプロウ
ロキナーゼの混合物の単独ボーラス注射として与え得
る。
この組成物中でのlys−plg対プロウロキナーゼの重量
比は、好ましくは3:2から10:1、さらに好ましくは2.5:1
から7.5:1である。しかしながら、プロウロキナーゼを
与える前にlys−plgを投与するのが好ましい。
比は、好ましくは3:2から10:1、さらに好ましくは2.5:1
から7.5:1である。しかしながら、プロウロキナーゼを
与える前にlys−plgを投与するのが好ましい。
ボーラスのlys−plgおよび／またはプロウロキナーゼ
と一緒にヘパリンを投与することも望ましい場合があ
る。上記量のlys−plg、プロウロキナーゼまたはlys−p
lg/プロウロキナーゼ混合物に加えるべきヘパリンの量
は、1000から10,000IUまでが好ましく、さらに好ましく
は約5000IUである。
と一緒にヘパリンを投与することも望ましい場合があ
る。上記量のlys−plg、プロウロキナーゼまたはlys−p
lg/プロウロキナーゼ混合物に加えるべきヘパリンの量
は、1000から10,000IUまでが好ましく、さらに好ましく
は約5000IUである。
二次的輸液として与えられるプロウロキナーゼの量
は、約100,000IU/分であるのが好ましく、約40分間で与
え得る、すなわち総量4,000,000IUが好ましい。多くの
場合、閉塞された動脈の解放は30分以内またはそれ以下
で起こり得、さらに動脈開放が例えば冠血管造影法によ
って確認されれば、この時以降輸液注入を中止し得る。
は、約100,000IU/分であるのが好ましく、約40分間で与
え得る、すなわち総量4,000,000IUが好ましい。多くの
場合、閉塞された動脈の解放は30分以内またはそれ以下
で起こり得、さらに動脈開放が例えば冠血管造影法によ
って確認されれば、この時以降輸液注入を中止し得る。
この発明はこの目的で用いるものとして、注射用のly
s−plgの単位用量、注射用のプロウロキナーゼの単位用
量および輸液用のプロウロキナーゼの単位用量から成る
キットを提供するものである。キットは、投与の指示と
共に単独パッケージで存在するのが好ましい。投与の単
位用量形態は、純水または生理食塩水中にlys−plgまた
はプロウロキナーゼを含有する滅菌溶液であり得るか、
または注射の前に滅菌水または生理食塩水を加えるべき
凍結乾燥または冷凍乾燥固体形態であり得る。輸液用の
プロウロキナーゼの単位用量形態は、輸液用の生理食塩
水または他の滅菌液体溶媒の溶液であるか、または輸液
溶液を製造し得る凍結乾燥または冷凍乾燥固体または液
体濃厚物であり得る。注射または輸液のための溶液は、
他の成分、例えばNa2HPO4/NaH2PO4のような緩衝塩およ
び防腐剤、例えばマンニトールおよびひとアルブミンを
含み得、さらにこれらの成分は凍結乾燥または冷凍乾燥
固体形態でも存在し得る。
s−plgの単位用量、注射用のプロウロキナーゼの単位用
量および輸液用のプロウロキナーゼの単位用量から成る
キットを提供するものである。キットは、投与の指示と
共に単独パッケージで存在するのが好ましい。投与の単
位用量形態は、純水または生理食塩水中にlys−plgまた
はプロウロキナーゼを含有する滅菌溶液であり得るか、
または注射の前に滅菌水または生理食塩水を加えるべき
凍結乾燥または冷凍乾燥固体形態であり得る。輸液用の
プロウロキナーゼの単位用量形態は、輸液用の生理食塩
水または他の滅菌液体溶媒の溶液であるか、または輸液
溶液を製造し得る凍結乾燥または冷凍乾燥固体または液
体濃厚物であり得る。注射または輸液のための溶液は、
他の成分、例えばNa2HPO4/NaH2PO4のような緩衝塩およ
び防腐剤、例えばマンニトールおよびひとアルブミンを
含み得、さらにこれらの成分は凍結乾燥または冷凍乾燥
固体形態でも存在し得る。
注射用の単位用量形態中のlys−plgおよびプロウロキ
ナーゼの量は、上述と同様であるのが好ましく、特に15
〜30mgのlys−plgおよび500,000IUのプロウロキナーゼ
であるのが好ましい。輸液用の単位用量形態中のプロウ
ロキナーゼの量は、3,000,000〜5,000,000IUであるのが
好ましく、さらに好ましくは4,000,000IUである。
ナーゼの量は、上述と同様であるのが好ましく、特に15
〜30mgのlys−plgおよび500,000IUのプロウロキナーゼ
であるのが好ましい。輸液用の単位用量形態中のプロウ
ロキナーゼの量は、3,000,000〜5,000,000IUであるのが
好ましく、さらに好ましくは4,000,000IUである。
lys−plgおよびプロウロキナーゼの組合せへの少量の
ウロキナーゼの添加は、重度の全身性フイブリン溶解を
招かずに、さらにクロット溶解の速度を増加する。例え
ば、高または低分子量ウロキナーゼ（HMW−UKまたはLMW
−UK）のいずれかを、10〜50IU/mlの血清、すなわち正
常な成人に対して約30,000〜150,000IUの用量を得られ
るように加える。プロウロキナーゼおよびlys−plgの前
に、固定した３成分の組合せとして同時にウロキナーゼ
を投与するか、好ましくはその直後に投与し得る。
ウロキナーゼの添加は、重度の全身性フイブリン溶解を
招かずに、さらにクロット溶解の速度を増加する。例え
ば、高または低分子量ウロキナーゼ（HMW−UKまたはLMW
−UK）のいずれかを、10〜50IU/mlの血清、すなわち正
常な成人に対して約30,000〜150,000IUの用量を得られ
るように加える。プロウロキナーゼおよびlys−plgの前
に、固定した３成分の組合せとして同時にウロキナーゼ
を投与するか、好ましくはその直後に投与し得る。
［実施例］ 実施例１ （方法） 5mM・CaCl2の存在下で、ひと血しょうと125I−フィブ
リノーゲンの200μ量をスロンビン（３μ/ml）で凝結
させた。その後プロウロキナーゼ（200および300IU/m
l）の存在下で、非分画ヘパリン（０、１、10μg/ml）
およびlys−プラスミノーゲン（０、30、100％の血しょ
う濃度）を加えながら、2ml血しょう中でこれらのクロ
ットをインキュベートした。クロットから上清プラズマ
への放射性活性の放出によってクロット溶解を測定し
た。
リノーゲンの200μ量をスロンビン（３μ/ml）で凝結
させた。その後プロウロキナーゼ（200および300IU/m
l）の存在下で、非分画ヘパリン（０、１、10μg/ml）
およびlys−プラスミノーゲン（０、30、100％の血しょ
う濃度）を加えながら、2ml血しょう中でこれらのクロ
ットをインキュベートした。クロットから上清プラズマ
への放射性活性の放出によってクロット溶解を測定し
た。
（結果） lys−プラスミノーゲンの不在下におけるプロウロキ
ナーゼ濃度200IU/mlでは、10μg/mlまでの濃度でのヘパ
リンは血しょうクロット溶解にほとんど影響せず、約1.
5〜２時間の初期誘導後、3.5〜4.5時間後に50％溶解が
観察された。プロウロキナーゼ濃度300IU/mlで得られた
データも、１時間の誘導期の後2.25時間目に50％溶解が
あり、ヘパリンの影響はなんら示さなかった。
ナーゼ濃度200IU/mlでは、10μg/mlまでの濃度でのヘパ
リンは血しょうクロット溶解にほとんど影響せず、約1.
5〜２時間の初期誘導後、3.5〜4.5時間後に50％溶解が
観察された。プロウロキナーゼ濃度300IU/mlで得られた
データも、１時間の誘導期の後2.25時間目に50％溶解が
あり、ヘパリンの影響はなんら示さなかった。
血しょうクロット溶解系で200IU/mlのプロウロキナー
ゼと種々の濃度のlys−プラスミノーゲンをインキュベ
ートした場合、クロット溶解の極めて顕著な促進が観察
された。血しょうプラスミノーゲン濃度の30％濃度のly
s−プラスミノーゲンでは、クロット溶解の誘導期が30
分に減少し、さらに50％溶解期も２時間に減少した。10
0％lys−プラスミノーゲンを用いると、50％溶解は、僅
かに短くなり、誘導期は実質的になくなる。300IU/mlプ
ロウロキナーゼにおいても、30および100％lys−プラス
ミノーゲンのどちらによっても50％溶解時間が2.25時間
から1.5時間になり、さらに100％lys−プラスミノーゲ
ンはクロット溶解の誘導期を完全になくしているという
ように、極めて類似した結果が得られた。
ゼと種々の濃度のlys−プラスミノーゲンをインキュベ
ートした場合、クロット溶解の極めて顕著な促進が観察
された。血しょうプラスミノーゲン濃度の30％濃度のly
s−プラスミノーゲンでは、クロット溶解の誘導期が30
分に減少し、さらに50％溶解期も２時間に減少した。10
0％lys−プラスミノーゲンを用いると、50％溶解は、僅
かに短くなり、誘導期は実質的になくなる。300IU/mlプ
ロウロキナーゼにおいても、30および100％lys−プラス
ミノーゲンのどちらによっても50％溶解時間が2.25時間
から1.5時間になり、さらに100％lys−プラスミノーゲ
ンはクロット溶解の誘導期を完全になくしているという
ように、極めて類似した結果が得られた。
これらの実験で同様の濃度に加えたglu−プラスミノ
ーゲンではクロット溶解に対してなんら影響しなかっ
た。
ーゲンではクロット溶解に対してなんら影響しなかっ
た。
実施例２ インビトロでのクロット溶解の研究のための同じ方法
を実施例１と同様に用いた。この実施例においては、ly
s−プラスミノーゲン、プロウロキナーゼおよびLMWウロ
キナーゼ（アボキナーゼ）の組合せを研究した。
を実施例１と同様に用いた。この実施例においては、ly
s−プラスミノーゲン、プロウロキナーゼおよびLMWウロ
キナーゼ（アボキナーゼ）の組合せを研究した。
（結果） 100IU/mlのプロウロキナーゼ、さらにlys−plg（正常
血しょう濃度の20％）および低レベルのウロキナーゼ
（10〜50IU/ml）を含有する血しょう中で、全身性フィ
ブリノーゲンレベルが激しく低下することなく迅速で効
果的なクロットの溶解が起こることが観察された。
血しょう濃度の20％）および低レベルのウロキナーゼ
（10〜50IU/ml）を含有する血しょう中で、全身性フィ
ブリノーゲンレベルが激しく低下することなく迅速で効
果的なクロットの溶解が起こることが観察された。
実施例３（投与形態） ａ）注射用混合物 15mg・lys−plgおよび3,000,000IUプロウロキナーゼ
を20ml滅菌生理食塩水中に溶かし、その後注入用のバイ
アルに封入した。
を20ml滅菌生理食塩水中に溶かし、その後注入用のバイ
アルに封入した。
ｂ）凍結乾燥混合物 30mgのlys−plgおよび3,000,000IUのプロウロキナー
ゼを含む溶液を凍結乾燥し、その後注射用の生理食塩水
が加え得るバイアルに固体残渣を封じた。
ゼを含む溶液を凍結乾燥し、その後注射用の生理食塩水
が加え得るバイアルに固体残渣を封じた。
ｃ）２筒シリンジ 封入シリンジの一方の封入物は、10ml滅菌生理食塩水
中に20mgのlys−plgを含有し、他方は、10ml滅菌生理食
塩水中に3,000,000IUのプロウロキナーゼを含有する。
中に20mgのlys−plgを含有し、他方は、10ml滅菌生理食
塩水中に3,000,000IUのプロウロキナーゼを含有する。
ｄ）ツインパック ツインパックは、注射用としてlys−plgに少量の滅菌
生理食塩水を加えること、および輸液用としてプロウロ
キナーゼに大量の滅菌生理食塩水を加えることの指示を
添えた、凍結乾燥形態で30mgのlys−plgを含有する１つ
のバイアルおよび凍結乾燥形態で3,000,000IUのプロウ
ロキナーゼを含有する１つのビンとから成る。
生理食塩水を加えること、および輸液用としてプロウロ
キナーゼに大量の滅菌生理食塩水を加えることの指示を
添えた、凍結乾燥形態で30mgのlys−plgを含有する１つ
のバイアルおよび凍結乾燥形態で3,000,000IUのプロウ
ロキナーゼを含有する１つのビンとから成る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ビンセント・ジョン・エリス イギリス国イー７ ８キュー・エヌ ロ ンドン、リンカーン・ロード 79番 (72)発明者 綿引 洋一 茨城県那珂郡大宮町922 (56)参考文献 特開 昭62−115282（ＪＰ，Ａ) 特表 昭58−500610（ＪＰ，Ａ) ＴＨＲＯＭＢＯＳＩＳ ＲＥＳＥＡＲ ＣＨ，Ｖｏｌ．42，Ｎｏ．２（1986) ｐ．187−194 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉ ｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ，Ｖｏｌ．261，Ｎｏ．３（1986）ｐ. 1253−1258 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/43 - 38/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】lys−プラスミノーゲンとプロウロキナー
ゼを有効成分とする、血中フィブリンクロット溶解用薬
剤；但し、当該薬剤はアプロチニンまたはその錯体を含
むことのないものである。 - 【請求項２】lys−プラスミノーゲンの用量が30mg以下
であり、プロウロキナーゼの用量が6,500,000I.U.以下
である、請求項１に記載の薬剤。 - 【請求項３】lys−プラスミノーゲンの用量が15〜30mg
であり、プロウロキナーゼの用量が2,000,000〜4,000,0
00I.U.である、請求項２に記載の薬剤。 - 【請求項４】単一剤形である、請求項１〜３のいずれか
記載の薬剤。 - 【請求項５】二つまたはそれ以上の分離剤形であり、そ
の少なくとも一つはlys−プラスミノーゲンを含み、他
の少なくとも一つはプロウロキナーゼを含む、請求項１
〜３のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項６】単位投与量の注射用lys−プラスミノーゲ
ン、単位投与量の注射用プロウロキナーゼおよび単位投
与量の輸液用プロウロキナーゼを含む、請求項５に記載
の薬剤。 - 【請求項７】注射用lys−プラスミノーゲン15〜30mg、
注射用プロウロキナーゼ400,000〜600,000I.U.および輸
液用プロウロキナーゼ3,000,000〜5,000,000I.U.を含
む、請求項５記載の薬剤。 - 【請求項８】lys−プラスミノーゲン対プロウロキナー
ゼの重量比が1:13〜3:2である、請求項１に記載の薬
剤。 - 【請求項９】lys−プラスミノーゲン対プロウロキナー
ゼの重量比が3:2〜10:1である、請求項１に記載の薬
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8721951 | 1987-09-18 | ||
| GB878721951A GB8721951D0 (en) | 1987-09-18 | 1987-09-18 | Organic compounds |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0283335A JPH0283335A (ja) | 1990-03-23 |
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JP2820699B2 (ja) |
| AT (1) | ATE82860T1 (ja) |
| AU (1) | AU623347B2 (ja) |
| CA (1) | CA1337046C (ja) |
| DE (1) | DE3876348T2 (ja) |
| DK (1) | DK518788A (ja) |
| ES (1) | ES2053658T3 (ja) |
| GB (1) | GB8721951D0 (ja) |
| GR (1) | GR3007194T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| AT402367B (de) * | 1990-10-11 | 1997-04-25 | Immuno Ag | Pharmazeutische zubereitung auf basis von lys-plasminogen |
| AT402263B (de) * | 1991-06-20 | 1997-03-25 | Immuno Ag | Pharmazeutische präparation enthaltend eine thrombolytisch wirkende substanz |
| WO1994001128A1 (en) * | 1992-07-01 | 1994-01-20 | Beth Israel Hospital Boston | Enhancement of thrombolytic therapy with deglycosylated plasminogen |
| DE4320294A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Immuno Ag | Verwendung von humanem Protein C zur Verhinderung und Behandlung von Thrombozytenablagerungen |
| DE4411143C2 (de) * | 1994-03-30 | 1996-08-01 | Immuno Ag | Thrombosemittel |
| US7202066B2 (en) | 2002-01-29 | 2007-04-10 | Carrington Laboratories, Inc. | Combination of a growth factor and a protease enzyme |
| ES2961967T3 (es) * | 2015-12-18 | 2024-03-14 | Talengen Int Ltd | Plasminógeno para su uso en el tratamiento de la angiocardiopatía diabética |
| CN106890318A (zh) * | 2015-12-18 | 2017-06-27 | 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 | 一种预防和治疗糖尿病性心脏病的新方法 |
| CA3046671C (en) | 2016-12-15 | 2023-08-08 | Talengen International Limited | Method for preventing and treating pulmonary fibrosis |
| TW201822812A (zh) | 2016-12-15 | 2018-07-01 | 深圳瑞健生命科學硏究院有限公司 | 一種預防和治療肥胖症的方法 |
| TWI677348B (zh) * | 2016-12-15 | 2019-11-21 | 大陸商深圳瑞健生命科學研究院有限公司 | 一種改善心臟病變的方法 |
| US11207387B2 (en) | 2016-12-15 | 2021-12-28 | Talengen International Limited | Method and drug for preventing and treating obesity |
| WO2018107706A1 (zh) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 | 一种使胰高血糖素、胰岛素恢复正常平衡的方法 |
| US11938172B2 (en) | 2017-06-19 | 2024-03-26 | Talengen International Limited | Method for regulating and controlling GLP-1/GLP-1R and drug |
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|---|---|---|---|---|
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| IL80166A0 (en) * | 1985-10-01 | 1986-12-31 | American Home Prod | Method of enhancing t-pa and scu-pa production |
-
1987
- 1987-09-18 GB GB878721951A patent/GB8721951D0/en active Pending
-
1988
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- 1988-09-13 DE DE8888114903T patent/DE3876348T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-13 AT AT88114903T patent/ATE82860T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 ES ES88114903T patent/ES2053658T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1988-09-16 CA CA000577696A patent/CA1337046C/en not_active Expired - Fee Related
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- 1988-09-16 NZ NZ226217A patent/NZ226217A/en unknown
- 1988-09-19 AU AU22400/88A patent/AU623347B2/en not_active Ceased
-
1993
- 1993-03-02 GR GR930400439T patent/GR3007194T3/el unknown
Non-Patent Citations (2)
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|---|
| Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２６１，Ｎｏ．３（１９８６）ｐ．１２５３−１２５８ |
| ＴＨＲＯＭＢＯＳＩＳ ＲＥＳＥＡＲＣＨ，Ｖｏｌ．４２，Ｎｏ．２（１９８６）ｐ．１８７−１９４ |
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| GR3007194T3 (ja) | 1993-07-30 |
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| DE3876348T2 (de) | 1993-06-09 |
| AU2240088A (en) | 1989-03-23 |
| DK518788A (da) | 1989-03-19 |
| AU623347B2 (en) | 1992-05-14 |
| DE3876348D1 (en) | 1993-01-14 |
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| EP0307847A2 (en) | 1989-03-22 |
| CA1337046C (en) | 1995-09-19 |
| GB8721951D0 (en) | 1987-10-28 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |