JPH06501482A - 眼圧降下剤としての２−デカルボキシル−２−アミノアルキル−プロスタグランジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 眼圧１」」ＬＬＬ工Ω 一一カルボキシルー〜アミ　アルキル−ロス　−ンンン比丘丘厨 本発明は２−デカシボキンルー２−アミノアルキル−プロスタグランジン誘導体 に関する。より詳しく言えば、本発明は、天然に発現するプロスタグランジン及 び合成プロスタグランジンの２−デカシボキンルー２−アミノアルキル誘導体、 並びに強力な眼圧降下剤であり緑内障の治療に特に適するような化合物のＮ−置 換誘導体、エステルプロドラッグ及び同族化合物に関する。

急五二Ｘ五 眼圧降下剤は、術後及びレーザートラベクレクトミー後の高眼圧発現、緑内障等 の多様な多くの高眼圧状態の治療において、並びに術前補助薬として有用である 。

緑内障は眼圧上昇により特徴づけられる眼疾患である。病因に基づき、緑内障は 一次又は二次に分類されている。例えば、成人の一次緑内障（先天性緑内障）は 開放角又は急性或いは慢性の角閉鎖のいずれかでありうる。二次緑内障は、先に 存在したブドウ膜炎、眼内腫瘍又は拡大白内障等の眼疾患の結果起きる。

−次緑内覧の基になる原因はまだ分かっていない。眼圧の上昇は房水流出の閉塞 による。慢性開放角緑内障において、前眼房及びその解剖学的構造は正常に見え るが、房水の排出が妨げられている。急性又は慢性の角閉鎖緑内障にお−１で、 前眼房は浅く、濾過角は狭められており、虹彩がノ二しム管の入口で小柱網を閉 鎖することもある。瞳孔の拡張が虹彩根を角に対′して前方に押すこともあり、 瞳孔遮断を起こし、それにより急性の発病を引き起こすこともある。前眼房角が 狭い眼は、種々の重症度の急性の角閉鎖緑内障を発病する素因を持つ。

二次緑内障は、後眼房から前眼房へ、次いでンユ不ル管への房水流出に対する何 らかの妨害によって引き起こされる。前置の炎症性疾患は膨隆虹彩中の完全後癒 着を引き起こすことにより漏水を妨げることがあり、滲出物で排液管を塞いでし まうこともある。他の一般的な原因は、眼内腫瘍、拡大白内障、中心Ｗｉ票静脈 閉塞、眼への外傷、外科処置及び眼内出血である。

全タイプを合わせると、緑内障は４０才を越える人口の約２％に発生し、急速な 失明に進行する前の数年は無症状のことがある。手術が指示されない症例では、 局所用β−アドレナリン作動性レセプター拮抗剤が緑内障治療薬として伝統的に 選ばれてきた。

ある種のエイコサノイド類及びその誘導体は眼圧降下活性を有することが報告さ れており、緑内障治療での使用に推奨されてきた。エイコサノイド及び誘導体に はプロスタグランジン類及びその誘導体のような生物学上重要な化合物が多数含 まれる。プロスタグランジンは、以下の構造式を持つブロスタン酸の、誘導体ブ ロスタン酸骨格の構造及び脂環式環上にある置換基によ、で、多様なタイプのプ ロスタグランジンが知られている。その上の分類はプロスタグランジンの一般型 の後の下付き数字で示される側鎖上の不飽和結合の数〔例えば、プロスタグラン ジンＥ＋　（ＰＧＥ＋）、プロスタグランジンＥ２　（ＰＧＥ１）〕、及びα又 はβで示される脂環式環上の置換基の配置〔例えば、プロスタグランジンＦ２α （ＰＧＦ、α）〕に基づく。

プロスタグランジン類は以前から強力な眼圧降下剤と見なされていたが、最近の １０年間に蓄積された証拠から、ある種のプロスタグランジンが非常に有効な眼 圧降下剤であり、緑内障の長期に渡る医療処置に理想的に適していることが示さ れている（！ＰＩえば、シ、Ｚ、ビト（Ｂｉｔｏ、　Ｌ、　Ｚ、）、プロスタグ ランジンによる生物学的保護、側剛コーエン（Ｃｏｈｅｎ、　Ｍ、　＠、　）４ １．ポカ・ラドン、フロツグ、ＣＲＣ出版、１９８５年、第２３１−２５２頁） ；及びし、Ｚ、ビト（Ｂｉｔｏ、　Ｌ、　ｚ、＞、緑内障の医療処置における応 用薬理、Ｓ、　１１．　トランス及びＡ、　Ｈ，ニューフェルト（Ｄｒａｎｃｅ 、Ｓ、　間ａｎｄ　Ｎｅｕｆｅｌｄ、　Ａ、　Ｈ，＞　！、ニューヨーク、グラ ンアンドストラノトン、１９８４年、第４７７−５０５頁、を参照のこと）。そ のようなプロスタグランノンにはＰＧＦ、α、ＰＧＦ、α、ＰＧＥ、及び、その ような化合物のＣ３ないしＣ２アルキルエステル、例えば１−イソプロピルエス テル、のようなある種の脂溶性エステルが含まれる。

正確なメカニズムは分かっていないが、最近の実験結果はプロスタグランノン誘 導による眼圧の低下はブドウ膜強腰流出量の増加の結果起こることを示している にルソンら（Ｎｉｌｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌｊ　、インヴエスティゲイション・イ ン・オフタルモロジ４’アンド・ビジュアル・サイエンス（Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｏ ｐｈｔｈａｌｍｏｌ、　Ｖｉｓ、　Ｓｃｉ、）、２８巻（付録）、第２８４頁、 １９８７年）。

ＰＧＦ２αのイソプロピルエステルは、おそらくより有効な角Ｍ浸透性の結果と して、理化合物よりも降圧作用が有意に強いことが示されている。１９８７年に 、この化合物は゛かつて報告された中で最も強い眼圧降下剤″と述べられたく例 えば、し、ｚ、ヒト（Ｂｉｔｏ、　Ｌ、　Ｚ、）、アーカイブス・オブ・オフタ ！レモロジイ（Ａｒｃｈ、　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、　）、１０５巻、！１０３ ６頁、１９８７年、及びシーボルドら（Ｓｉｅｂｏｌｄ　ｅｔ　ａｌ、）、プロ ドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇ）、５巻、第３頁、１９８９年を参照のこと）。

プロスタグランジン類には眼に対する重大な副作用はないようであるが、眼表面 （結膜）充血及び異物感が、そのような化合物、特にＰＧＦ２α及びそのプロド ラッグ、例えばその１−イソプロピルエステルのヒトにおける眼への局所使用に 常に伴ってきた。緑内障のような眼圧上昇を伴う状態の治療におけるプロスタグ ランジンの臨床的可能性はこれらの副作用により非常に限定される。

アラガン社による同時係属中の一連の米国特許出願において、眼圧降下作用が高 く、同時に副作用を伴わないか又は副作用が十分に低いプロスタグランジンエス テルが開示されている６間時係属中のｌｌ５ＳＮ第３８６．８３５号（１９８９ 年７月２７日出願）は１１−ピバロイル、１１−アセチル、１１−インブチリル 、１１−バレリル、及び１１−インバレリルＰＧＦｔα等のある種の１１−アシ ル−プロスタグランジン類に関するものである。眼圧降下性１５−アンルプロス タグランジン類が同時係属中のｔｌｓｓＮ第３５７．３９４号（１９８９年５月 ２５日出願）に開示されている。同様に、プロスタグランジンの１．１．１５− ．９．１５−及び９．１１−ジエステル、例えば１１．１５−ジピバロイルＰＧ Ｐ２αは眼圧降下作用を有することが知られている。同時係属中の特許出１ｍ　 ｌｌ５ｓＮ！３８５．６４５号、ｖ、３８６，３１２　号１’ｊＪ３８６，８３ ４　号（全ｒｌＱ８９年７月２７日出１１ｊｉ）　Ｉｔ照のこと。ＰＧＦ　１− アルコール類及び眼圧降下剤としてのその使用は同時係属中の特許出願１１ｓｓ Ｎ　（１９９０年６月１４日出Ｉｌ）に開示されている。これら全ての特許出願 の開示は参考文献としてここに特に組み込まれる。

ある種の２−デカルボキシルー２−アミノメチルＰＧ！５！導体は本技術分野に おいて周知である。

Ｎ−ジメチルアミノ−２−デカルボキシＰＧＦ、αは、例えば、フィツパトリッ クら（Ｐｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ　ｅｔ　ａｌ、）により、ＮＡＴＯアドバンスト ・スタディ−・インスティテユート・シリーズ（ＮＡＴＯ＾ｄｖ、　５ｔｕｄｙ 　Ｉｎ５ｔ、　Ｓｅｒ、）、シリーズＡ、　Ａ３６　、第２８３−２８９頁、１ ９８１年、に述べられた。該化合物は自然位（ｉｎ　５ｉｔｕ）の潅流イヌ肺の 小葉動脈血圧のＰＧＦ、α誘導性の上昇を減弱させた。

２−デカルボキシルー２−アミノメチルＰＧＦ２α型アナログは不ルソンら（Ｎ ｅｌｓｏｎｅｔａｌ、）により、プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎ ｄｉｎｓ）　、１７（３）巻、第４４１−４４９頁、１９７９年、に開示された 。この文献によると、該開示アナログはハムスターに右ける避妊薬としてその母 ＰＧＦ、α化合物に非常に似ている。

２−デカルボキシルー２〜アミノメチル−５，９−アルファープロスタサイクリ ンアナログ、特にＦシリーズのものが、ｔｌｓｓＮ　第７８８，１４３号の優先 権を請求する、１９７７年４月１９日出願のベルギー特許出願第８６０．２７８ 号に開示されている。

マドノクスら（Ｍａｄｄｏｘ　ｅｔ　ａｌ、）、ネイチ＋　−（Ｎａｔｕｒｅ） 　、２７３巻、第５４９−５５２頁、１９７８年、はアレチネズミ結腸のＰＧＦ ２αへの反応を用いて、プロスタグランノンＦ化合物の１４アミド及び１−アミ ノ誘導体の拮抗作用を試験した。

２−デカルボキシルー２−アミノメチルＰＧＥ及びＰＧＤアナログは、米国特許 第４゜０８５、１３９号に開示されている。

上記のいずれの文献中にも、請求キノー１−アミノメチルプロスタグランジン誘 導体の眼圧降下作用は言及されていない。

主三辺！狛 本発明者は驚くべきことに、プロスタグランジンの２−デカルボキシルー２−ア ミノメチル誘導体がその理化合物よりも明らかに効力が高いことを発見した。ま た、特に低い用量において、それらが引き起こす眼表面充血は理化合物よりも有 意に低い。

従って、本発明は、眼圧亢進を治療するに十分な量の式（Ｉ）の化合物又はその 医薬上許容しろる塩を眼に適用することを含む、眼圧互選の治療方法に関する（ 式中、波線の結合はアルファ（α）又はベータ（β）配置のいずれかを示し；破 線はα配置を示し、黒三角はβ配置を示すために用いられ：点線付き結合は単結 合又は、ンス或いはトランス配置を取りうる二重結合を表し；Ｒ１及びＲ２は別 個に水素原子、工ないし約６炭素原子を有する脂肪族炭化水素基、又は式中Ｙが １ないし約６炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を示す−ＣＤ　（Ｙ）基を示し ；Ｒ５及びＲ４は別個に水素原子、又は１ないし約６炭素原子を有する脂肪族炭 化水素基を示し；Ｒｓ及びＲ＠の一方は＝０、−０１（又は−〇（ＣＤ）Ｉｔ、 基を示し、他方は−ＯＨ又は−０（ＣＯ）Ｒｅ基を示すか、又はＲ，が＝０を示 し且つＲ６が水素原子を示し；Ｒ１は−ＯＨ又は−０（ＣＯ）Ｒ，基を示し、式 中Ｒ１は１ないし約２０炭素原子を有する飽和又は不飽和の非環式炭化水素基、 又は式中ｎが０−１０を示し且つＲ，が約３から約７炭素原子から成る脂肪族環 、或いは芳香族若しくは複素芳香族環を示す−（ＣＨ，）、　Ｒ９を示す）。

別の面で本発明は、非毒性の点眼に許容しうる液体賦形剤と混合して、計量使用 に適した容器中に装填された、治療上有効な量の、式中の記号は上記の意味を持 つ式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容しつる塩を含む点眼溶液に関する。

さらに別の面では、本発明は： その内容物を計量された形態で投薬するのに適合した容器：及び該容器中の、上 記の定義の、り＠溶液 を含む医薬用製品に関する。

良肌二昆鳳呈説コ 本発明は眼圧降下剤としての２−デカルボキシルー２−アミノアルキルプロスタ グランジン化合物並びにその誘導体及びアナログの使用に関する。本発明によっ て用いられるプロスタグランジン誘導体は構造式（Ｉ）により包含される：（式 中、置換基及び記号は上記定義のものを示す）。

上記の式は、ＦＳＤ、Ｅ、Ａ及びＢシリーズのプロスタグランジンの２−デカル ボキシルー２−アミノアルキル誘導体を含む。本発明の好ましい化合物群は以下 の式（Ｉｔ）　、及びこれらの化合物のエステル類によって包含される：（式中 、ＲＪＲ＠は−ＤＨ／−０Ｈ１＝０／−０Ｈ１−０Ｈ／＝Ｏを示す）。この定義 はＰＧＦ、ＰＧＥ及びＰＧ口誘導体を含む。

及びその９−及び／又は１１−及び／又は１５−エステルＣある。

上記の全ての式においては、後に規定される式と同様に、炭素５及び６０間の結 合（Ｃ−５＞、炭素１３及び１４の間の結合（［ニー１３）　、炭素８及び１２ の間の結合（Ｃ−８）、炭素１０及び１１の間の結合（Ｃ−１０）及び炭素１７ 及び１８の間の結合（Ｃ−１７）上の点線は単結合又はンス或いはトランス配置 を取りつる二重結合を示す。二本の実線が用いられている場合は、その二重結合 に対する特定の配置を示す。Ｃ−９位、Ｃ−１１位及びＣ−１５位における破線 はα配置を示す。β配置を表す場合は、黒塗りの三角状線を用いる。

ＰＧＦ、αの天然に発現する立体化学にはα配置のＣ−９、Ｃ−１１及びＣ−１ ５水酸基が含まれる。本発明に使用される化合物には、しかしながら、β配置の Ｉ”−９又はＣ−１１又はＣ−１５置換基を持つプロスタグランノンも企図され ている。先に述べたように、ここに掲げた全式中において、シクロペンタン環へ の破線結合はα配置の置換基を示す。シクロペンタン環への黒塗り線の結合はβ 配置の置換基を示す。例えば、９β−ＰＧＦ化合物は、Ｃ−９位の水酸基がβ配 置であること以外はＰＧＦα化合物と同じ構造を持つ。又、Ｃ−１１及びＣ−１ ５炭素原子への水酸基又は他の置換基の破線結合はα配置を意味する；よって、 ロー１５位の水酸基がエビ配置を取る化合物は１５βを用いて表し、β配置の表 示がない場合は該配置はαとされる。

置換基の定義として、′脂肪族炭化水素基”は１ないし約６個、最も好ましくは １ないし約４個の炭素原子を有する。該脂肪族炭化水素基は、直鎖又は分枝鎖の アルキル基、アルケニル基、アルキニル基のように、直鎖又は分枝鎖でもよく、 飽和又は不飽和でもよい、該アルキル基の典型例には、例えば、メチル基、エチ ル基、ニー及びインプロピル基、旦−、ニー、イソ−及びｔｅｒｔ−ブチル基、 旦−及びイソペンチル基、旦−及びネオヘキシル基等が含まれる。典型的なアル ケニル基及びアルキニル基はビニル基、アリル基、プロペニル基、エチニル基及 びプロパルギル基である。

Ｒ１の定義には異状成分、すなわち式中ｎが０−１０を示し且つＲ，が約３から 約７炭Ｓ原子から成る脂肪族環、或いは芳香族若しくは複素芳香族環を示す−（ ＣＨｉ）ｈＲ９を含む。該“脂肪族環”は飽和でも不飽和でもよいが、好ましく は合わせて３−７炭素原子を有する飽和環である。芳香族環としては、Ｒ３は好 ましくはフェニル基であり、ｖＩ累芳香族通はへテロ原子として酸素原子、窒素 原子又はイオウ原子を有する。好ましくは、ｎは０−４である。

最も好ましい化合物は、Ｒ１及びＲ２が両方とも水素原子を示すか、又はＲ１及 びＲ２の一方が水素原子を示し、他方が１ないし６個、好ましくは１ないし４個 の炭素原子ををする脂肪族炭化水素基を示すＰ［、Ｆ、α誘導体である。特に好 ましいのはＲ３及びＲ４が両方とも水素原子を表す化合物である。

とりわけ好ましい式（ｒ）の化合物は：２−テ゛カルボキシルー２−ジメチルア ミノメチルＰＧＦ、α、及ヒ２−デカルボキシルー２−アミノメチルＰＧＦ２α である。

本発明の化合物は、当技術分野において周知の方法によって製造することができ る。典型的な合成経路を反応図工に図解した二図中、ステップａ）は典型的には エタノール／メタノール中のＣＬＬにより行われる；ステップｂ）において、適 当なアミン又はその塩酸塩が反応体として用いられ、反応は封管中で約７０℃で 行われる；さらに、ステップＣ）は過剰の１Ａｌｌ（、／ＴＩＰ中で約２５℃で 成し遂げられる。

医薬上許容しうる塩とは退化合物の活性を保持し、且つそれを投与した対象者及 びそれを投与した情況に有害又は望ましくない効果を与えない何らかの塩のこと である。特に関心が持たれるのは本発明のアミン化合物の酸付加塩である。

医薬用組成物は、活性成分として治療上有効な量の最低−個の本発明の化合物又 はその医薬上許容しつる塩を通常の点眼に許容しろる医薬用賦形剤と配合して、 局所眼科使用に適した単位投与形態にすることにより製造してもよい。治療上有 効な量は典型的には液体処方巾約０．０００１及び約５％（Ｉｆ／Ｖ）の間、好 ましくは約０゜００１ないし約１．０％（ｌｊ／Ｖ）である。

点眼用途には好ましくは溶液を、主な賦形剤として生理食塩水を用いて製造する 。このような点ｍ溶液のｐＨは適当なバッファー系にょつて好ましくは６．５及 び７．２の間に維持するべきである。該処方は通常の医薬上許容しうる防腐剤、 安定剤及び界面活性剤を含んでもよい。

本発明の医薬用組成物に使用してもよい好ましい防腐剤には、それらに屡定され るものではないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロザール、 酢酸フェニル第二水銀及び硝酸フェニル第二水銀が含まれる。好ましい界面活性 剤は、例えばトウィーン８ｏである。同様に、種々の好ましい賦形剤を本発明の 点眼用製剤に用いてもよい。これらの賦形剤には、それらに限定されるものでは ないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキノプロピルメチルセルロー ス、ボロキサマー類、カルボキノメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー ス及び精製水が含まれる。

張度調整剤は必要又は都合に応じて加えてもよい。それらには、限定されるもの ではないが、塩類、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリ セリン、又は他のいずれかの点眼に許容しうる張度調整剤が含まれる。

その結果できる製剤が点眼に許容しうるものである限り、多様なバッファー及び 手段をｐＨを調整するために用いてもよい。従って、バッファーとしては酢酸バ ッファー類、クエン酸バッファー類、リン酸バッファー類及びホウ酸バッファー 類が含まれる。酸又は塩基をこれらの処方のｐＨを調整するために必要に応じて 使用してもよい。

同様に、本発明で使用される点眼に許容しろる抗酸化剤には、それらに限定され るものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルン ステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが含 まれる。

本点眼用製剤に含まれてもよい他の賦形剤成分はキレート化剤である。好ましい キレート化剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート化剤もこれの代わ り、又はこれと共に使用してもよい。

成分は通常、以下の量で用いられる・ 紐　＆ 活性成分　約０．００１−５ 防腐剤　０−０．１０ 賦形剤　Ｑ−４０ 張度調整剤　１−１０ バ、ファー　０．０ｌ−１０ ｐ）ｌ調整剤　十分量、ｌ１ｌＮ　４．５−７．５抗酸化剤　必要に応じて 界面活性剤　必要に応じて 精製水　１００％になるように必要に応じて本発明の活性化合物の実際の用量は 、特定の化合物及び治療すべき状嬰によって変わる。適正な用量の選択は当業者 に周知である。

本発明の点眼用処方は、容易に点眼できるように、スポイトの付いた容器などの 計！投与に適した形容に都合が良いようにパッケージされる。滴下投与に適した 容器は通常、適当な不活性、非毒性プラスチック材料て作られ、一般に約０．５ ないし約１５０１１の溶液が入る。

本発明を以下の非限定的実施例により、さらに説明する。

！施遡ニ ーー゛カルボキシルー〜ジメチルアミツメ　ル　ＰＧＦαＰＧＦ２αメチルエス テル（４７，６ｍｇ　、０．１２９　ｍｍｏｌ）を加圧フラスコ中に入れた。

約２１１＋ｌのジメチルアミンを、ドライアイス−アセトン浴を用いて該フラス コ中に凝縮させ、塩酸ツメチルアミン（７８ｍｇ）を加えた。該フラスコを密封 し、７５℃で４４時間加熱した。該フラスコを一７８℃に冷却し開封した。過剰 のジメチルアミンは２５℃でアルゴンを吹きつけて除去した。残渣を飽和塩化ア ンモニウム及び酢酸エチルで分液した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を水及 び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去して油状物置を 得て、それを１４：１塩化メチレン／メタノールを溶離剤に用いてノリ力ゲル上 のフランシュクロマトグラフィーにより精製し、３８ｍｇの純粋なＰＧＦ、αジ メチルアミドを得た。　ＴＲ＋１６３Ｃ１ｃ曜−１゜ 無水テトラヒドロフラン（１，０ｍｌ）中のＰＧＦ、αツメチルアミド（２７ｍ ｇ　、　０．０７　ｃａｍｏｌ）の溶液に０℃でリチウムアルミニウムヒドリド の溶液（１，０Ｍ　、　０．２８　ｍｌ、０．２８叩ｏ１）を加えた。該溶液を 室温まで温め、１８時間攪拌した。メタノールを数滴加えて反応を停止させ、減 圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）で採取し、水及び塩水で洗浄して硫酸 マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を留去して粗生成物を得、これを分取薄層ク ロマトグラフィー（シリカゲルプレート、アンモニア飽和メタノール／塩化メチ レン１：９）で精製し、８．５ｍｇの２−デカルボキシルー２−ジメチルアミノ メチル　ＰＧＦ、αを得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｚ）’６５．５３　（２Ｈ，ＡＢＸ、　 、Ｊａａ＝１５．３．　Ｊ、ｆ＝６．　Ｊ　ＩＸ＝７．３ＨQ）。

５．３８　（２Ｎ、　ｃｏｒｏｐｌｅｘ　ＡＢ）　、　４．１６　（ＩＬ　ｔ、 　Ｊ＝３．９　）１ｚ）、　４．０６　（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝U．２　Ｈｚ）。

３．９６　（ＩＨ，ｍ）、１．７−２．４　（１２ｔｌ、ｍ）、２．２１　（６ ８，ｓ）、１．７９　（１）１．　ｂｒ　ｄ、Ｊ二１５　Ｈ噤пB １．２−Ｃ６５（１２Ｈ，ｍ）、　０．８８　ＰＰＭ　（３１（、ｔ、　に６． ７　Ｈｚ）；”Ｃ１ｌ阿Ｒ（７５阿Ｈ１，ＣＤＣｈ）　＋　Ｊ　１３５．３０． １３２．７５，１３０．７８．１２８．７７．７８．１ｇ。

７２．８６．７２．６０．５９．１８．５５．８４．５０．５９．４５．１０． ４２．９４．３７．１４．３１．５８．２６．８ｇ。

２６．６９．２６．５９．２５．３０．２５．０５．２２．４１．１３．８０　 ｐｐｍ；ＭＳ　（ＣＩ）：　＊／ｚ　５８４　（ＩＩ！＋、１００％）、５１２ 　（８％１．　９０　（２０％）：１（ＲＩＩＩＳ：　Ｃｓ１ＨａａＯｓＮＳＩ ｚ　理論値：　５８４．４３５１゜実測値：　５Ｂ４．４３４３゜ ！施思ニ ー−ルポキシルーーアミノメ　ル　ＰＧＰα同様の方法で、２−デカルボキシル ー２−アミノメチル　ＰＧＦ２αを、ＰＧＦ２α、アンモニア及び塩化アンモニ ウムから製造した。

’ｔｌ　ＮＭＲ（３００ＫＨｚ、　ＣＤＣＩａ）’δ５．４８　（２８，ＡＲＫ 、　Ｊ−ｓ”１５．　ＪＡｘ：６．　Ｊ　ｓｚ４　Ｈｚ）。

５、２７−５．４　（２Ｎ、　ｍ）、　４．１０　（ＬＨ，ｔ＋　Ｊ−４Ｈｚ＞ 、　４．０２　（ＬＨ，ｑ、　Ｊ＝６　Ｈｚ）、　３．９１@（ＬＨ，ｌ１１） 。

３．２−３．４　（５Ｎ、　ｂｒ　ｓ）、　２．７１　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７　 Ｈ２，Ｃ１，−ＮＨ２）　、　１．２−２．４　（２０Ｈ，■＝j。

０．８４　ｐｐｌＩ（３）１．変形ｔ、　Ｊ〜６　Ｈｚ）；目ＣＮＮＲ（７５Ｍ Ｈｚ、　ＣＤＣｌ５）　：δ　１３５．６０．　１３２．７７、　１３０．４６ ．　１２８．９０．７？、８４゜７２．８０．７２．４６．５５．６Ｂ、　５０ ．４０．４２．９６．４０．７１．３７．１２．３１．６０．３０．９０．２６ Ｊ９゜２６．１６．、２５．２７．２５．０８．２２．４３．１３．８１ρＩ’ ｌｌｌ；１１Ｓ　（Ｃ１，ＮＨ３，ＴＭＳ誘導体）：　ｔｎ／ｚ　６２８　（Ｍ ＋１．１００％＞、２００　（１６）、１４５　（２２）。

９０　（７７）； ＨＲ緘Ｓ　（Ｃ１，ＴＭＳ誘導体）：　Ｃ３Ｊｖ。０２ＮＳ１４：　理論値：　 ６２８．４４３３゜実測値：　６２８．４４１３゜ ！急医ユ 限工鼠工二二 実験量の試験化合物を、０．１％ポリソルベート（トウイーン８０）　−１０ｍ Ｍ　ＴＲｌ５を含む点眼用処方に製造した。各実験動物の一方の眼を眼表面に該 薬物処方の一滴、２５μｌを投与することにより処理し、反対側の眼には対照と して賦形剤２５μｍを投与した。眼圧は圧平眼圧測定法により、薬物投与直前及 びその後の予め決められた時間に測定した。ニューノーランド・アルピノ／ダッ チベルテンド交配ウサギを実験動物として使用した。

眼表面充血を、薬物投与後の予め決められた時間に観察することによって評価し 、を又は無のいずれかで表す。

得られたデータは表１及び２に示す。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ 、　ＫＲ。

ＬＫ、ＭＣ，ＭＧ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＳＤ、ＳＤ （７２）発明者　ウッドワード　ディヴイッド　フレデリック アメリカ合衆国　カリフォルニア州 ９２６３０　エル　トロ　チューリップ　２３１５２

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．眼圧亢進を治療するに十分な量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容しう る塩を眼に適用することを含む、眼圧亢進の治療方法：▲数式、化学式、表等が あります▼ （式中、波線の結合はアルファ（α）又はベータ（β）配置のいずれかを示し； 破線はα配置を示し、黒三角はβ配置を示すために用いられ；点線付き結合は単 結合又は、シス或いはトランス配置を取りうる二重結合を表し；Ｒ１及びＲ２は 別個に水素原子、１ないし約６炭素原子を有する脂肪族炭化水素基、又は式中Ｙ が１ないし約６炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を示す−ＣＯ（Ｙ）基を示し ；Ｒ３及びＲ４は別個に水素原子、又は１ないし約６炭素原子を有する脂肪族炭 化水素基を示し；Ｒ５及びＲ５の一方は＝Ｏ、−ＯＨ又は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８基を 示し、他方は−ＯＨ又は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８基を示すか、又はＲ５が＝Ｏを示し且 つＲ６が水素原子を示し；Ｒ７は−ＯＨ又は−Ｏ（ＣＯ）Ｒ８基を示し、式中Ｒ ８は１ないし約２０炭素原子を有する飽和又は不飽和の非環式炭化水素基、又は 式中ｎがＯ−１０を示し且つＲ９が約３から約７炭素原子から成る脂肪族環、或 いは芳香族若しくは複素芳香族環を示す−（ＣＨ２）ｎＲ９を示す）。
2. ２．式（Ｉ）の当該化合物がＤ、Ｅ及びＦシリーズの天然に発現するプロスタグ ランジン類から成る群から選択される、請求項１記載の方法。
3. ３．当該化合物が式（ＩＩ）のＰＧ誘導体：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義されたものを示し、Ｒ５／ Ｒ６は−ＯＨ／ＯＨ、＝Ｏ／−ＯＨ、−ＯＨ／＝Ｏを示す）又はその−Ｏ（ＣＯ ）Ｒ８エステルである、請求項１記載の方法。
4. ４．当該化合物が式（ＩＩＩ）のＰＧＦ２α誘導体：▲数式、化学式、表等があ ります▼ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１に定義されたものを示す）である 、請求項３記載の方法。
5. ５．式中、Ｒ１及びＲ２が両方とも水素原子を示すか、又はＲ１及びＲ２の一方 が水素原子を示し、他方が１ないし６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を 示し、Ｒ３及びＲ４が請求項１に定義されたものを示す、請求項４記載の方法。
6. ６．式中、Ｒ３及びＲ４が両方とも水素原子を示す、請求項５記載の方法。
7. ７．式（Ｉ）の当該化合物が： ２−デカルボキシル−２−アミノメチルＰＧＦ２α、及び２−デカルボキシル− ２−ジメチルアミノメチルＰＧＦ２αから成る群から選択される、請求項６記載 の方法。
8. ８．非毒性の点眼に許容しうる液体賦形剤と混合して、計量使用に適した容器中 に装填された、治療上有効な重の、請求項１に定義された式（Ｉ）の化合物、又 はその医薬上許容しうる塩を含む点眼溶液。
9. ９．当該容器の内容物を計量された形態で投薬するのに適合した容器；及び該容 器中の、非毒性の点眼に許容しうる液体賦形剤と混合された、請求項１に定義さ れた式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容しうる塩を含む点眼溶液を含む医薬 用製品。