JPH0634759B2 - テンプレート−依存性核酸プロ−ブ再構成を用いたアッセイ - Google Patents

テンプレート−依存性核酸プロ−ブ再構成を用いたアッセイ

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JPH0634759B2
JPH0634759B2 JP63313658A JP31365888A JPH0634759B2 JP H0634759 B2 JPH0634759 B2 JP H0634759B2 JP 63313658 A JP63313658 A JP 63313658A JP 31365888 A JP31365888 A JP 31365888A JP H0634759 B2 JPH0634759 B2 JP H0634759B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は核酸ハイブリダイゼーションアッセイの一般的
分野に関する。
（従来の技術） 核酸ハイブリダイゼーションはサンプル中の特定の核酸
の存在を検出するために用いられる。例えば、ファルコ
ウ（Ｆａｌｋｏｗ）の米国特許第４，３５８，５３５号
は、ハイブリダイゼーションアッセイを開示しており、
そのアッセイはシングル鎖ＤＮＡをフィルターに結合
し；ラベルし；このフィルターにシングル鎖サンプルＤ
ＮＡを接触させ；そしてサンプルＤＮＡとラベルされた
プローブとのハイブリダイズをフィルター上で検出する
ことよりなる。
ホワイトレイ（Ｗｈｉｔｅｌｅｙ）らのＥＰ１８５４９
４号は、診断用部分を持つ標的核酸配列を検出する方法
を開示しており、それによれば、サンプルは低ストリン
ジェントな条件下で該診断用部分と相補的なプローブで
処理され、次いでこのサンプルは高ストリンジェントな
条件下で隣接配列と相補的なプローブで処理される。こ
の診断用プローブおよび隣接プローブは共有結合されて
おり、そして結合したプローブは未結合プローブが除去
されたのち検出される。
ミュリス（Ｍｕｌｌｉｓ）の米国特許第４，６８３，２
０２号および４，６８３，１９５号は、相補核酸鎖をプ
ライマーで処理し、そしてこのプライマーをＤＮＡポリ
メラーゼで延長して所望核酸の合成のためのテンプレー
トを作製することにより、核酸配列を増幅する方法を開
示している。上記米国特許４，６８３，１９５号は、こ
の方法で増幅したＤＮＡの検出を開示している。
（発明が解決しようとする課題） 本発明は、サンプル中の標的核酸配列の存在およびその
量を検出する方法を提供する。この方法は、過剰プロー
ブ配列の幾何級数的速度での迅速なテンプレート依存再
構成の繰り返しからなり、それにより、検出に利用され
る配列を急速に増大させ、そして究極的にアッセイの感
度を向上させる。本発明の方法は、標的配列が低濃度で
存在するかまたはサンプル中で極めてマイナーな成分と
して他の核酸配列と共に含まれる時に、特に有用であ
る。本発明の方法は、容易に自動化できるので診断用キ
ットとしての応用に特に魅力的である。
（課題を解決するための手段） 本発明は、一般にサンプル中の標的核酸配列の検出方法
であり、少なくとも四種のシングル鎖核酸プローブを化
学量論的過剰量で用いる。便宜のため、第一および第二
プローブを一次プローブと呼び、第二および第三プロー
ブを二次プローブと呼ぶ。これらのプローブは、次のよ
うな特性を有する。第一プローブは、標的核酸配列の鎖
の第一セグメントにハイブリダイズすることが出来る、
第二プローブは、標的核酸配列の同じ鎖の第二セグメン
トにハイブリダイズすることが出来る。第一および第二
プローブの選択は、これらの二種のプローブが標的配列
にハイブリダイズしたとき、第一プローブの３′末端の
第二プローブの５′末端への結合を可能ならしめるよう
に行う；即ち、標的配列鎖の第一セグメントの５′末端
は、該鎖の第二セグメントの３′末端と関連して位置
し、二つのプローブの結合を可能とする。第一プローブ
は、第三プローブともハイブリダイズ可能であり、そし
て第二プローブは第四プローブともハイブリダイズ可能
である。
アッセイは次のように行われる。標的が二重鎖である時
は、サンプルＤＮＡを、相補的な二つの標的鎖（第一標
的鎖および第二標的鎖）を含むシングル鎖ＤＮＡとして
用意する。四種のプローブをサンプルＤＮＡに四種のシ
ングル鎖として導入し、二つの一次プローブを第一標的
鎖にハイブリダイズさせ、そしてもし標的が二重鎖であ
る時は、二つの二次プローブを第二標的鎖にハイブリダ
イズさせる。次に、二つの一次プローブを連結（ライゲ
ート）し、一次合成融合プローブ配列を形成し、さらに
二重鎖標的の場合には二次プローブを融合させ二次合成
融合プローブ配列を形成する。ＤＮＡを変性させ、サン
プル中の標的の量を実質的に二倍にする。ハイブリダイ
ゼーションのサイクルとして、連結および変性を繰り返
し、再構成された検出可能融合プローブの量を幾何級数
的速度で増大させる。標的がシングル鎖である時は、二
次プローブの標的鎖は第二サイクルまで存在しないが、
その時点で一次合成融合プローブ配列が二つの二次プロ
ーブのテンプレートとなり、アッセイは上記のように進
行する。上に述べた原理に従えば、本発明はプローブ配
列の再構成を可能ならしめて、検出される融合プローブ
配列を幾何級数的速度で形成する。迅速な再構成は、簡
単な方法で、良好な感度を提供する。好ましくは、サイ
クルは２０〜５０回繰り返される。
さらに、第一標的鎖の第一セクションの５′末端は、効
率的連結、特に酵素的連結を提供するために、介在配列
の存在無しに、第一標的鎖の第二セクションの３′末端
に隣接（接続）し且つホスフェート結合で結合している
ことも好ましい。プローブにとっても標的にとっても、
好ましい核酸はＤＮＡである。相補配列を分離する好ま
しい方法は、熱変性、即ち融解（ｍｅｌｔｉｎｇ）であ
る。好ましくはプローブは１０〜２００塩基長である。
第五、第六、等の追加プローブを用いて、これを同様に
して他のプローブに隣接してハイブリダイズおよび結合
させることもできる。しかしながら、四種のプローブで
充分であり、これが好ましい。
上記の方法は、感受性の検出システム、特に二種の異な
るプローブ上の標的剤の組合わせを含む系で用いること
が出来る。例えば、一つのプローブの上の標識剤とし
て、不溶性相への特異的結合成分（例えば、アビジン機
能を持たせた不溶性相に対するビオチン）を用い、他方
のプローブの標識剤に色素または蛍光色素を用いること
ができる。不溶性相とサンプルを接触させて洗浄した後
に、該相に色素もしくは蛍光色素が存在することは、合
成的に融合されたプローブの存在、従って、サンプル中
の標的の存在を示唆する。
本発明は、上記アッセイを実施するキットも提供するも
ので、このキットは、プローブ、リガーゼ、および該プ
ローブおよびリガーゼを別々に収容する手段とからな
る。本発明の方法を実施する装置は、標的配列、プロー
ブおよびリガーゼからなる混合物を保持する手段、およ
び該混合物の温度を変性温度から標的へのプローブのハ
イブリダイゼーションを可能とする温度へと循環させる
手段を含む。好ましくは、この温度は自動的に循環され
る。
本発明の他の態様および利点は、以下の好ましい態様の
説明および特許請求の範囲の記載から理解されるであろ
う。
（好ましい態様） 図面 第１図はハイブリダイゼーションアッセイにおける各工
程を示す工程図である。
第２図は、再構成されるプローブの形成をサイクル数の
関数として示すグラフである。
方法 第１図は本発明を説明するもので、低濃度で存在するヌ
クレオチド配列を検出するためのハイブリダイゼーショ
ンアッセイでの工程を示している。
この方法で種々の工程を実施するために多くの方法が存
在することは、当業者に明らかであろう。一般に、この
工程は周知の技術、例えばマニアチスらの、「モレキュ
ラー・クローニング：ア・ラボラトリー・マニュアル
（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ）」〔コールド・スプリン
グ・ハーバー・ラボラトリー（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ
Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ），１８９２〕
に記載されている技術で実施可能である。例えば、二重
鎖ＤＮＡは、８０〜１０５℃で１〜５分間の熱変性（融
解）でシングル鎖にすることができる。別法として、酵
素的に鎖分離を行うこともできる。プローブまたはサブ
−セグメントはオリゴヌクレオチドの合成のための標準
的技術を用いて合成でき、または天然に存在するＤＮＡ
を消化してフラグメントを単離することにより調製でき
る。ハイブリダイゼーションの条件は、関与するフラグ
メントの長さおよびホモロジーの程度により変化するで
あろう。一般に、ウェトマー（Ｗｅｔｍａｒ）ら、Ｊ．
Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，３１：３４９−３７０（１９６
８）に記載されている技術および条件を用いることがで
きる。ヌクレオチドリガーゼを用いるための適当な条件
および技術は、周知であり、市販リガーゼを使用でき
る。
本発明の方法には、必須ではないが好ましい態様が存在
する。特に、テンプレート依存性結合に関与する５′末
端が未だホスホリル化されていない場合は、他の５′末
端での結合が抑制されるように、該関与する５′末端の
みが標準的技術でホスホリル化されなければならない。
プローブの長さおよび配列の選択は、二つのプローブの
間違った結合が万一生じたとき（即ち二つのプローブが
意図する標的の直線配列を代表するように結合しないと
き）に、相補プローブの末端が酵素的連結のために適切
な様式で互いに隣接しないようにし、これらの過誤結合
したプローブが、相補プローブの結合のためのテンプレ
ートとして作用しないように選択される。好ましくは、
プローブは１０ないし２００塩基長である。
好ましいリガーゼは、少なくとも一つの好ましい特定の
反応条件下で、テンプレートに依存しないプローブの結
合を触媒する傾向のないものである。例えば、好ましい
結果は、容量を排除する溶質が高濃度に存在しない条件
でのＥ．ｃｏｌｉのＤＮＡリガーゼ（米国、バイオケミ
カル（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）社から入手可能）また
はＴ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓのＤＮＡリガーゼで、
あるいは約５．０mMのＡＴＰの存在下でのＴ４ＤＮＡリ
ガーゼで得られる。チマーマン（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ）
ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，
８０，５８５２（１９８３）；タカハシ，Ｍ．およびウ
チダ，Ｔ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１００，１２３（１
９８６）；およびフェレッティ（Ｆｅｒｒｅｔｉ）ら，
Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．，９，３６９５（１９８
１）を参照。
リガーゼ酵素は、二重鎖ＤＮＡをその構成シングル鎖に
解離させるための工程で熱変性しないことも好ましい。
変性が温度の上昇で行われるときは、熱安定性リガーゼ
が好ましい。熱に安定な酵素の利点には試薬のコスト低
減、操作の煩雑性の回避、添加すべき不所望成分の減少
（酵素はしばしばグリセロールを含むバッファー中に保
存される）、および試薬の保存期間の長期化の可能性が
含まれる。好ましい熱安定性リガーゼの例は、サーマス
・サーモフィラス（Ｔｈｅｒｍｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈ
ｉｌｕｓ）（例えばＡＴＣＣ ２７６３４）から、タカ
ハシら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５９，１００４
１（１９８３）の一般的方法で精製されたリガーゼであ
る。
第１図は、Ｔ−Ｔ′として示される標的二重鎖ＤＮＡ配
列を検出するハイブリダイゼーションアッセイを示す。
標的配列は、多くの無関係なＤＮＡ配列を含むサンプル
中に存在する。
本発明は、Ｐ１−Ｐ１′およびＰ２−Ｐ２′として示さ
れている二つの相補的プローブの対を、標準液中に含む
キットにも関する。これらのプローブは、標的配列の種
々の部位に相補的であるように選択される。詳細には、
Ｐ１は鎖ＴのセグメントＡに相補し；Ｐ２は鎖Ｔのセグ
メントＢに相補し；Ｐ１′は鎖Ｔ′のセグメントＡに相
補し；そしてＰ２′は鎖Ｔ′のセグメントＢに相補す
る。これらのプローブは選択的ハイブリダイゼーション
を供給し、そしてサンプル中の他の成分から容易に区別
できる融合配列を生成するために、充分な長さになるよ
う選択される。そのために１０〜２００塩基のプローブ
が満足なものであることを、本発明者らは見出した。最
も好ましくは、プローブは１２ないし５０塩基の長さで
ある。プローブは下記の反応を促すために大過剰量で供
給される。例えば、プローブの濃度は、５０μの反応
容量中で好ましくは約１０１２〜１０１４分子である。
本発明の方法の１回のサイクルが第１Ａないし第１Ｄ図
に示されている。先ず、第１Ａ図において、サンプルＤ
ＮＡが変性される。次に、ハイブリダイゼーションが行
われる（第１Ｂ図）。Ｔがサンプル中に存在すると、Ｔ
はＰ１およびＰ２と遭遇する可能性が比較的高く、こう
して第１Ｂ図に示される成分を形成する。同様に、Ｔ′
はＰ１′およびＰ２′と遭遇するであろう。
このサイクルの次の工程は、リガーゼの添加であり、こ
のリガーゼは隣接するプローブの末端を連結するであろ
う（第１Ｃ図）が、しかしながら、一般にサンプル中の
ＤＮＡのブラント末端は連結しないであろう。連結の後
サンプルは変性条件に付され（第１Ｄ図）、融合プロー
ブＰ１−Ｐ２およびＰ１′−Ｐ２′を生じる。この時点
からサンプルを、ハイブリダイゼーション−ライゲーシ
ョン−変性の新たなサイクルへ送ることができる。
上記１回のサイクルの例に見られるとおり、サイクルの
開始時の一つの二重鎖テンプレートＴ１−Ｔ１′からサ
ンプルが二つの二重鎖テンプレートへと増加する。次の
サイクルでの効率を理想的なものと仮定すると、これら
二つの合成二重鎖テンプレートおよび元の標的配列のそ
れぞれが、二つの二重鎖テンプレートを生じるであろ
う。第１表はこの状況をｎ回のサイクルについて示すも
のであり、ここでＸは第１回のサイクルの前のＴ−Ｔ１
対の数を示す。
成分Ｐ１−Ｐ２（および所望によりＰ１′−Ｐ２′）を
検出することができるので、繰り返しサイクルは検出感
度を一定の点まで向上させることができる。各サイクル
に関して、ＴまたはＴ′が不存在である時でも、ブラン
ト末端の連結によってＰ１−Ｐ２又はＰ１′−Ｐ２′が
生成する可能性は僅かではあるが確実に存在する。この
現象が一回発生すると、この連結成分は出発時点でのＴ
まはたＴ′の存在から区別することが不可能である。サ
イクル数を制限することは、そのような疑陽性の結果の
危険を減少させる。さらに、ある時点に達すると未融合
プローブが消費しつくされて、所望の反応を起こすこと
が不可能になり、そして融合プローブと未融合プローブ
とのハイブリダイズの可能性が殆ど無くなる（二つの融
合プローブの不所望なハイブリダイズの可能性に反し
て）。
第２図はサイクル数の関数として、混合物中に存在する
融合プローブの検出可能数を描いた曲線である。Ｘ（最
初に存在する標的プローブの数）に応じて、再構成され
た融合プローブの数は、上記計算に従って、あるレベル
まで幾何級数的に増大し、そのレベルで増加の速度は劇
的に低下するであろう。この関係をスタンダードにたい
してプロットし、そして一定のレベルに達するまでに何
回のサイクルが必要かを決定することにより、最初に存
在した標的の量を決定することが可能である。
Ｃ．実施例１ 標準的方法により、四種のデオキシリボ核酸オリゴマー
を調製した。このオリゴマーは次の配列を有していた： Ｐ１＝５′ＧＧＧＧＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＧ ＴＣＧＡＣＣＴＧＣＡ ３′ Ｐ２＝５′ＡＡＴＴＣＧＡＧＣＴＣＧＧＴＡ ＣＣＣ ３′ Ｐ１′＝５′ＧＧＴＣＧＡＣＴＣＴＡＧＡＧＧ ＡＴＣＣＣＣ ３′ Ｐ２′＝５′ＧＧＧＴＡＣＣＧＡＧＣＴＣＧ ３′ Ｐ１およびＰ２はプラスミドｐＵＣ１８のポリリンカー
領域の一つのストランド上で隣接する配列であり、
Ｐ１′およびＰ２′は、その相補ストランドの上で隣接
する配列である。
プローブＰ１′およびＰ２′はポリヌクレオチドキナー
ゼおよびＡＴＰで処理してそれらの５′末端をホスホリ
ル化した。プローブＰ１はターミナルトランスフェラー
ゼとα３２Ｐ−ｄＣＴＰで処理して、その３′末端を放
射線標識した。
Ｄ．実施例２ サンプルとして、３０mMのトリス塩酸pH８．０，１００
mMＮａＣｌ，１．２mMＥＤＴＡ，４．０mMＭｇＣｌ２，
１．０mMジチオスレイトール，５０μ／mlウシ血清アル
ブミン，２０μｇ／mlのＨｅＬａ ＤＮＡ＋２０μｇ／
ml非特異的ＤＮＡ（例えば、次の２０マー：５′−ＡＴ
ＣＧＡＴＡＣＡＴＣＡＧＧＡＡＴＡＴＴ３′），各々１
μｇ／mlの実施例１のプローブおよびＥｃｏＲＩ開裂部
位で直線化された種々の量のｐＵＣ１８プラスミドＤＮ
Ａを含む種々のサンプルを調製した。これらのサンプル
の５０μアリコートを次の工程で処理した： (a)ＤＮＡ変性のための１００℃，１分間の加熱； (b)ＤＮＡ再生を行うための３７℃，１分間のインキュ
ベート； (c)Ｅ．ｃｏｌｉＤＮＡリガーゼ５０単位の添加（単位
は酵素の製造元、米国バイオケミカル・コーポレーショ
ン（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏ
ｎ）の定めた単位による）； (d)適切に並んだプローブの結合を図るための、３７
℃，１分間のインキュベート。
工程(a)ないし(d)を２０〜５０回繰り返した。反応混合
物から一定量を取り出し、残存リガーゼ活性を失活させ
て保存した。この保存物をポリアクリルアミドゲル電気
泳動およびオートラジオグラフィーで分析した。結合物
質の検出可能量の出現の時間（サイクル数で表して）
は、反応系に最初に存在した標的分子の数に強く相関し
た。
他の態様は、特許請求の範囲により定められる。例え
ば、ＤＮＡと同様にＲＮＡを用いることもできる。
実施例では、ＨｅＬａのＤＮＡおよび非特異的オリゴヌ
クレオチドを添加して、サンプル中に存在する恐れのあ
るヌクレアーゼによる分解からプローブを保護した。し
かしながら、このことは本発明の必須要件ではない。
【図面の簡単な説明】
第１Ａ図、第１Ｂ図、第１Ｃ図および第１Ｄ図は、各々
本発明のハイブリダイゼーションアッセイにおける各工
程を順に示す工程図である。 第２図は、再構成されたプローブの形成をサイクル数の
関数として示すグラフである。

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】サンプル中の標的核酸を検出する方法にお
    いて、 (a)サンプルの核酸をシングル鎖核酸として用意し； (b)サンプル中に化学量論的に過剰量の少なくとも四種
    の核酸プローブを用意し、ここで、該四種の核酸プロー
    ブとは、 i)標的核酸の１つの鎖（第一鎖という）の１つのセグメ
    ント（第一セグメントという）にハイブリダイズするこ
    との出来るシングル鎖である第一プローブ； ii)第一プローブがハイブリダイズする鎖と同じ鎖の別
    のセグメント（第二セグメントという）にハイブリダイ
    ズすることの出来るシングル鎖である第二プローブ； iii)第一プローブにハイブリダイズ可能なシングル鎖で
    ある第三プローブ；および iv)第二プローブにハイブリダイズ可能なシングル鎖で
    ある第四プローブからなり、かつ v)標的の第一鎖の第一セグメントの５′末端は該標的の
    第一鎖の第二セグメントの３′末端との相対的位置関係
    において、前記第一および第二プローブが前記標的核酸
    の第一鎖にハイブリダイズした場合に、第一プローブの
    ３′末端の第二プローブの５′末端への結合を可能なら
    しめる位置に存在するものであり；そして (c)次の工程： i)前記少なくとも４種のプローブをサンプル中の核酸と
    ハイブリダイズさせ； ii)サンプル中の核酸とハイブリダイズしたプローブ
    を、サンプル中の核酸にハイブリダイズしたプローブお
    よび下記融合プローブ配列にハイブリダイズしたプロー
    ブは連結するが、それ以外のプローブの連結は実質的に
    生じない条件下で連結（ライゲーション）させて融合プ
    ローブ配列を形成し； iii)サンプル中のハイブリドを形成した核酸を変性させ
    る； からなるサイクルを繰り返し行って、再構成された第一
    プローブと第二プローブとの融合物（融合一次プローブ
    という）および再構成された第三プローブと第四プロー
    ブとの融合物（融合二次プローブという）の量を増加さ
    せ；そして (d)再構成された融合第一プローブ配列および融合第二
    プローブ配列の少なくとも一方を検出する； を行うことを特徴とする、サンプル中の標的核酸を検出
    する方法。
  2. 【請求項２】標的配列の第一鎖の第一セグメントの５′
    末端が、介在する塩基を有すること無く、標的配列の第
    一鎖の第二セグメントの３′末端に隣接し且つ共有結合
    している、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】プローブをリガーゼで連結させる請求項１
    または２に記載の方法。
  4. 【請求項４】プローブを熱耐性リガーゼで連結させる請
    求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】リガーゼがバクテリアのリガーゼである、
    請求項３または４記載の方法。
  6. 【請求項６】リガーゼがＥ．ｃｏｌｉのＤＮＡリガーゼ
    またはサーマス・サーモフィラス（Ｔｈｅｒｍｕｓ ｔ
    ｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）のＤＮＡリガーゼである、請
    求項３記載の方法。
  7. 【請求項７】核酸プローブがＤＮＡである請求項１−６
    のいずれか１項に記載の方法。
  8. 【請求項８】標的核酸配列がＤＮＡである請求項１−７
    のいずれか１項に記載の方法。
  9. 【請求項９】融合したプローブ核酸が標的配列から熱変
    性により分離される、請求項１−８のいずれか１項に記
    載の方法。
  10. 【請求項１０】前記サイクルが少なくとも２回繰り返さ
    れる、請求項１−９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】前記サイクルが２０ないし５０回繰り返
    される、請求項１−１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】第二プローブの５′末端がホスホリル化
    されており、第一プローブの５′末端はホスホリル化さ
    れていない、請求項１−１１のいずれか１項に記載の方
    法。
  13. 【請求項１３】標的配列が工程(a)の前に二重鎖であ
    る、請求項１−１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】プローブの少なくとも１種が標識剤でラ
    ベルされている、請求項１−１３のいずれか１項に記載
    の方法。
  15. 【請求項１５】一次プローブの両方が標識剤でラベルさ
    れている、請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】二次プローブの両方が標識剤でラベルさ
    れている、請求項１４または１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】プローブの少なくとも一種が色素または
    蛍光色素でラベルされている、請求項１４−１６のいず
    れか１項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】プローブの少なくとも一種が不溶性相へ
    の特異的結合成分でラベルされている、請求項１４−１
    ６のいずれか１項に記載の方法。
  19. 【請求項１９】請求項１において記載した四種の核酸プ
    ローブ、核酸リガーゼおよび該プローブを該核酸リガー
    ゼと分離して収納する手段からなる、請求項１−１８の
    いずれか１項に記載の方法の実施に用いるキット。
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