JPH0629212B2 - ２−（２−フルオロアルキル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式 （式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ²及び
Ｒ³は結合している炭素と一体となって環式あるいは非
環式アセタールを形成し、または、Ｒ²及びＲ³は一体と
なって酸素原子を表わす。）で表わされる２−（２−フ
ルオロアルキル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−
ジオン誘導体に関する。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる２−（２−フルオロ
アルキル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン誘
導体は、ダウノサミン誘導体とのグリコシル化反応によ
り、優れた制癌活性を有する１４−フルオロ−４−デメ
トキシダウノルビシンに導くことができる重要合成中間
体である。

〔従来の技術〕

優れた制癌剤の開発は社会の強力な要請であり、急務を
有する事項である。アドリアマイシンに代表されるアン
トラサイクリン誘導体は、その強力な制癌活性により制
癌剤として医薬における重要な位置をしめており、現在
までに数多くのアントラサイクリン誘導体が開発されて
いる。しかしながら、それらの誘導体は制癌活性と脱
毛、心筋毒性等の副作用の関連などにおいて、実際の癌
の治療に使用するには未だ不満足なものである。この事
からより優れた特徴的な制癌活性を示す新規なアントラ
サイクリン類縁体の開発が強く望まれている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記の背景にあって、本発明者らは、優れた制癌活性を
有する新規なアントラサイクリン類縁体を探索した結
果、新規な１４−フルオロ−４−デメトキシダウノルビ
シンが強力な制癌活性を有することを見い出し本発明を
完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

前記一般式（Ｉ）で表わされる新規な２−（２−フルオ
ロアルキル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオ
ン誘導体は、以下の反応式に従い製造することができ
る。

（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は結合している炭素と一体となって
環式あるいは非環式アセタールを形成する。） 〔第１工程〕 本工程は（Ｒ）−２−アセチル−２，５，１２−トリヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−
６，１１−ジオン（７−デオキシ−４−デメトキシダウ
ノマイシノン）（II）と臭素化剤を反応させ、反応成績
体として得られる２−ブロモアセチル体を、一般式 Ｍ−Ｆ −（III） （式中、Ｍは四級アンモニウムまたは金属原子を表わ
す。）で表わされるフッ化物と反応させることにより、
前記一般式（Ｉａ）で表わされる（Ｒ）−２−（２−フ
ルオロアセチル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−
ジオン（７−デオキシ−１４−フルオロ−４−デメトキ
シダウノマイシノン）を製造するものである。

本発明の原料である前記一般式（II）で表わされる
（Ｒ）−２−アセチル−２，５，１２−トリヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１
−ジオンは、（±）−２−アセチル−２，５，１２−ト
リヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセ
ン−６，１１−ジオンの光学活性アセタールによる光学
分割（Ｋ．Ｔａｍｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ，４０，４１６７（１９８４）参照。）、ま
たは（Ｒ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン−
２−カルボン酸からの変換（Ｙ．Ｋｉｍｕｒａ，ｅｔ
ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５
９，４１５（１９８６）参照。）等により容易に合成で
きる化合物である。IIの臭素化に用いられる臭素化剤と
しては、臭素、ピリジニウムブロミドペルブロミド、フ
ェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド等が例示で
きる。反応は溶媒中で行うことが望ましく、反応溶媒と
しては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラ
ン等のエーテル系溶媒が好ましく用いられる。反応温度
は、０℃〜５０℃で円滑に進行する。

前記一般式（III）で表わされるフッ化物としては、フ
ッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラエチルア
ンモニウムなどの四級アンモニウム塩、および、フッ化
リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化
セシウム、フッ化銀などが例示できる。また、IIの臭素
化で得られる２−ブロモアセチル体にフッ化を物反応さ
せる際、無機または有機酸あるいはその塩を共存させる
ことにより、目的物を収率よく得ることができる。使用
できる酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など
の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、
コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機
酸が例示でき、また、これらの酸との塩としては、ピリ
ジン、トリブチルアミン、トリエチルアミンなどの塩基
から形成されるアンモニウム塩などが例示できる。本反
応は溶媒中で行うことが望ましく、溶媒としてはテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、ジグライム
等のエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン
性溶媒が好適である。反応は０℃〜１００℃で円滑に進
行する。

〔第２工程〕 本工程は、第１工程で得られた（Ｒ）−２−（２−フル
オロアセチル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオ
ン（７−デオキシ−１４−フルオロ−４−デメトキシダ
ウノマイシノン）（Ｉａ）の２位のカルボニル基をアセ
タール基の形で保護し、アセタール体（Ｉｂ）を得るも
のである。アセタール化反応は、たとえば、トリメチル
シリルトリフレート存在下、トリアルコキシメタンを作
用させることによって行われる。トリアルコキシメタン
としては、トリメトキシメタン、トリエトキシメタン、
トリプロポキシメタンなどが例示できる。本工程は溶媒
中で行なうことが望ましく、メタノール、エタノール、
プロパノール等のアルコール系溶媒、塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素系溶媒，テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル系溶媒、あるいは、これらの混合
溶媒が用いられる。反応温度は、０℃〜室温で円滑に進
行する。

また、ここで得られた非環式アセタール誘導体は、エチ
レングリコール、トリメチレングリコール、２，２−ジ
メチルプロパン−１，３−ジオールなどのジオール類を
用いて、酸触媒存在下、アセタール交換反応を行うこと
により、環式アセタール誘導体に効率よく導くことがで
きる。アセタール交換反応に用いられる酸触媒として
は、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの
スルホン酸、硫酸、塩酸などの無機酸が例示できる。ま
た、反応溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素系溶媒、または、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましく用いられる。反応
温度は０℃〜１００℃で円滑に進行する。

〔第３工程〕 本工程は、一般式（Ｉｂ）で表わされる化合物の４位を
臭素化し、得られた臭化物の水酸化物への変換、さら
に、アセタール基の除去により、一般式（Ｉｃ）で表わ
される（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−フルオロアセチル）
−２，５，４，１２−テトラヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン（１４
−フルオロ−４−デメトキシダウノマイシノン）を製造
するものである。

臭素化は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒中、臭
素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ブロモアセトアミ
ド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン
などを臭素化剤に用いて行われる。反応は０℃〜１００
℃で円滑に進行する。臭化物を水酸基で置換する反応は
臭素化反応の反応液を０．１〜１．０Ｍのアルカリ水溶
液で処理することによって行われる。反応は０℃〜５０
℃で円滑に進行する。

アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウムなどの水溶液が例示できる。

アセタールの脱保護は、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシメタン等の溶媒中、酸性条件下
に行うことができる。酸性条件に用いられる酸として
は、塩酸、硫酸などが好ましく用いられる。反応は室温
〜１００℃の間で行われる。

以下、参考例、実施例、試験例により本発明を詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

なお、例中の略号の意味は次のとおりである。

ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ｐＮＢ_２：ｐ−ニトロベンゾイル基 ＰＰＴＳ：ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート 実施例１ （Ｒ）−７−デオキシ−４−デメトキシダウノマイシノ
ン２０４mg（０．５７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍに
溶解し、ピリジニウムブロミドペルブロミド２４２mg
（０．７５６ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５０％食塩水、
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗製の７−デオキシ−
１４−ブロモ−４−デメトキシダウノマイシノンを燈色
粉末として得た。このものをＴＨＦ４０ｍに懸濁し、
無水ｐ−トルエンスルホン酸３１０mg（１．８０ｍｍｏ
ｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ１
Ｍ溶液２．９ｍ（２．９０ｍｍｏｌ）を順次加えて室
温で３０分間攪拌した後、加熱還流を行った。１時間
後、テトラブチルアンモニウムフルオリド０．６ｍを
追加し、さらに３時間加熱還流を行った。冷却後、反応
混合物を５０％食塩水中に注加し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去して得ら
れた赤色残渣２３９mgをカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ベンゼン−酢酸エチル２０：１）を用いて精
製し、（Ｒ）−７−デオキシ−１４−フルオロ−４−デ
メトキシダウノマイシノン１４９mg（６９％）を朱色粉
末として得た。このものの一部をトルエンから再結晶し
て赤色針状結晶を得、分析用サンプルとした。

ｍｐ．２５１〜２５５℃． 〔α〕_D ²⁰−３４．８°（ｃ０．０５８，ジオキサ
ン）． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．９８〜２．２２（２
Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｓ），２．８５〜３．２８
（４Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７Hz），
７．７３〜７．９６（２Ｈ，ｍ），８．２６〜８．５２
（２Ｈ，ｍ），１３．５０（２Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３５１０，１７３５，１６２５，１５
９０cm^-1． ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０〔Ｍ^＋〕，３５２，３０９． 元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＦＯ₆として 計算値：Ｃ，６４．８７；Ｈ，４．０８％． 分析値：Ｃ，６４．７８；Ｈ，４．１７％． 実施例２ （Ｒ）−７−デオキシ−４−デメトキシダウノマイシノ
ン１０．７mg（０．０３０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍ
に溶解し、ピリジニウムブロミドペルブロミド１３．５
mg（０．０４２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２．５時間
反応した。実施例１と同様に処理して得た粗製の７−デ
オキシ−１４−ブロモ−４−デメトキシダウノマイシノ
ンを２ｍのＴＨＦに溶解し、ＰＰＴＳ２４．３mg
（０．０９６７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム
フルオリド−１ＭＴＨＦ溶液０．１８ｍ（０．１８ｍ
ｍｏｌ）を順次加えて室温で３０分間、次いで１時間加
熱還流した。実施例１と同様に処理し、得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢
酸エチル２０：１）にて精製して（Ｒ）−７−デオキシ
−１４−フルオロ−４−デメトキシダウノマイシノン
６．１ｍ（５４％）を赤色固体として得た。このもの
のＮＭＲスペクトルは、実施例１で得たものに一致し
た。

実施例３ （Ｒ）−７−デオキシ−１４−フルオロ−４−デメトキ
シダウノマイシノン３３７mg（０．９０９ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン６７ｍに懸濁し、オルトギ酸メチル２．
０ｍ（１８．３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルトリフ
レート−ヘキサン１Ｍ溶液０．１８ｍ（０．１８ｍｍ
ｏｌ）を加えて氷冷下３０分間、室温で２時間攪拌し
た。反応液を飽和重曹水中に注加し、塩化メチレンで抽
出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、赤色
固体残渣３６８mgをカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ベンゼン−酢酸エチル１００：１）にて精製し
て、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−１，１−ジメトキシ
エチル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン３
３１mg（８８％）を赤色粉末として得た。

ｍｐ．２０６．５〜２０９．５℃． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．６２〜２．３７（２
Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｓ），２．６０〜３．３０
（４Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．６０（３
Ｈ，ｓ）４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７Hz），７．７２
〜７．９５（２Ｈ，ｍ），８．２２〜８．５７（２Ｈ，
ｍ），１３．５３（１Ｈ，ｓ），１３．５８（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００，３４７０，１６２０，１５
８５cm^-1． ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６〔Ｍ^＋〕，１０７． 実施例４ （Ｒ）−７−デオキシ−１４−フルオロ−４−デメトキ
シダウノマイシノン４．５mg（０．０１２２ｍｍｏ
ｌ）、オルトギ酸メチル０．１２ｍ、ＴＨＦ１ｍ、
メタノール０．５ｍの混合物に、触媒量のトリメチル
シリルトリフレートを加え、０℃で３０分間、室温で２
２時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水中に注ぎ、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を減圧下留去して、粗製の（Ｒ）−２−
（２−フルオロ−１，１−ジメトキシエチル）−２，
５，１２−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタセン−６，１１−ジオンを得た。このものを
ベンゼンに溶解し、エチレングリコール、触媒量のカン
ファースルホン酸を加えて１８時間加熱還流を行った。
反応混合物を飽和重曹水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ベンゼ
ン−酢酸エチル２０：１）を用いて精製して、（Ｒ）−
２−（２−フルオロメチル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン
４．９mg（９７％）を橙色固体として得た。

ｍｐ．２１８〜２２１．５℃． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．６０〜２．４８（２
Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｓ），２．５５〜３．３３
（４Ｈ，ｍ），４．０２〜４．４５（４Ｈ，ｍ），４．
７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８Hz），７．６５〜８．００
（２Ｈ，ｍ），８．２４〜８．５７（２Ｈ，ｍ），１
３．５１（１Ｈ，ｓ），１３．５４（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６０，１６２０，１５９０cm^-1． ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４〔Ｍ^＋〕，１０５． 実施例５ （Ｒ）−２−（２−フルオロ−１，１−ジメトキシエチ
ル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン３０１mg
（０．７２２ｍｍｏｌ）、クロロホルム３０ｍ、四塩
化炭素１５ｍ、水２２．５ｍの混合物に臭素−四塩
化炭素０．０６７Ｍ溶液５．８ｍを加え、白色光照射
下、６０℃油浴上で加熱還流を行った。１５分後さらに
臭素溶液１．７ｍを加え、次いで５分毎に１．６５ｍ
ずつ４回、計１４．１ｍ（０．９３９ｍｍｏｌ）を
加えて２時間反応を行った。冷却後、１０％水酸化ナト
リウム水溶液１．５ｍ（３．７５ｍｍｏｌ）を加えて
０℃で１０分、さらに室温で２５分間攪拌した。反応混
合物に１Ｍ塩酸３．８ｍを加えて中和した後、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留
去して得た赤色残渣をＴＨＦ３０ｍに溶解し、濃塩酸
６ｍを加えて室内で１６．５時間攪拌した。反応混合
物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル２０：
１→１０：１）を用いて分離精製して、（＋）−１４−
フルオロ−４−デメトキシダウノマイシノン１７１mg
（６１％）を朱色粉末として得た。このものをベンゼン
およびベンゼン−ヘキサン混合溶媒から再結晶して、分
析用サンプルを得た。

ｍｐ．１２９．５〜１３２℃． 〔α〕_D ²⁰＋１６２°（ｃ０．１１１，ジオキサン）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１４および５Hz），２．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４お
よび２Hz），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９Hz），３．
２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９および２Hz），３．３６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Hz），４．６３（１Ｈ，ｓ），５．
３３〜５．４８（１Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４８Hz），７．７５〜８．０２（２Ｈ，ｍ），８．２
５〜８．５３（２Ｈ，ｍ），１３．２５（１Ｈ，ｓ），
１３．５７（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７３５，１６２０，１５
８５cm^-1． ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６〔Ｍ^＋〕，３６８，３５０，３
０７． 元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＦＯ₇として 計算値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，３．９１％． 分析値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，３．９２％． 実施例６ （Ｒ）−２−（２−フルオロメチル−１，３−ジオキソ
ラン−２−イル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−
ジオン４．９mg（０．０１１８ｍｍｏｌ）、クロロホル
ム１ｍ、四塩化炭素０．５ｍ、水０．８ｍの混合
物に、臭素−０．０６７Ｍ四塩化炭素溶液０．２３ｍ
（０．０１５３ｍｍｏｌ）を４回に分けて加え、６０Ｗ
タングステンランプ照射下７０分間加熱還流した。冷却
後、０℃にて１０％水酸化ナトリウム水溶液０．０３ｍ
（０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１５分間、
さらに室温で１０分間攪拌した。１Ｍ塩酸で中和した
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を
減圧下留去して得た赤色残渣を次いでＴＨＦ１ｍに溶
解し、濃塩酸２ｍを加えて１６．５時間加熱還流を行
った。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸
エチル２０：１→１０：１）を用いて分離精製して、
（＋）−１４−フルオロ−４−デメトキシダウノマイシ
ノン０．６mg（１３％）を朱色粉末として得た。このも
ののＮＭＲスペクトルは実施例５で得たものに一致し
た。

参考例１ ２，３，６−トリデオキシ−１，４−ジ−Ｏ−ｐ−ニト
ロベンゾイル−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ
−リキソヘキソピラノース１０８mg（０．１９９ｍｍｏ
ｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ８０３mg、塩化メチレ
ン１０ｍ、エーテル８ｍの混合物に、アルゴン雰囲
気下、−４０℃にてトリメチルシリルトリフレート０．
０８ｍ（０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、４０
分間攪拌した。次いで反応液を−２０℃に冷却し、
（＋）−１４−フルオロ−４−デメトキシダウノマイシ
ノン４３．４mg（０．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液６
ｍを滴下して、−１０℃〜−１５℃で５．５時間反応
した。反応混合物を飽和重曹水−酢酸エチル混合溶液中
に注加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、溶媒を減圧下留去して、粗製のグリコシドを得た。
このものを、次にメタノール１００ｍに溶解し、氷冷
下０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍを加え
て、同温度で２０分間攪拌した。１０％酢酸で中和した
のち、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒を減圧下留去して赤色残渣を得た。カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム→クロ
ロホルム−アセトン３０：１）を用いて分離精製し、
（＋）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−１４−フル
オロ−４−デメトキシダウノルビシン６２．６mg（９１
％）を橙色粉末として得た。

ｍｐ．１６１〜１６３．５℃． 〔α〕_D ²⁰＋１７３°（ｃ０．１３３，ジオキサン）． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Hz），１．６５〜２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５および５Hz），２．４０（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５および２Hz），３．１２（（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１９Hz），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９お
よび２Hz），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９および３H
z），４．０６〜４．４０（２Ｈ，ｍ），４．４４（１
Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Hz），５．５７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８Hz），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３Hz），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz），７．７８〜
８．０３（２Ｈ，ｍ），８．３０〜８．５４（２Ｈ，
ｍ），１３．３６（１Ｈ，ｓ），１３．６７（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７４０，１７２０，１６
２５，１５９０cm^-1． ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１１〔Ｍ^＋〕，３８６，３６８，３
５０，３０７． 元素分析値： Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｆ_４ＮＯ₁₀・０．７５Ｈ_２Ｏとして 計算値： Ｃ，５３．８１；Ｈ，４．２７；Ｎ，２．２４％． 分析値： Ｃ，５３．７８；Ｈ，４．１８；Ｎ，２．３６％． 参考例２ （＋）−３′−トリフルオロアセチル−１４−フルオロ
−４−デメトキシダウノルビシン２２．９mg（０．０３
７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ０．４５ｍに懸濁し、０．０
５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３．８ｍを加えて室温で
４０分間攪拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸を用いてpH９
に調整し、クロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、無硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下約２
ｍに濃縮し、０．２５Ｍ塩酸−メタノール溶液０．７
５ｍを加えた後に約３０ｍのエーテルを加えて沈殿
を析出させた。上清をデカンテーションによって除き、
さらにエーテルでトリチュレートすることにより、
（＋）−１４−フルオロ−４−デメトキシダウノルビシ
ン塩酸塩４．８mg（２３％）を橙色粉末として得た。

ｍｐ．２３１〜２３５℃． 〔α〕²⁰ _D＋１２２°（ｃ０．０８２，メタノール）． ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ＝１．１７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Hz），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．５および４．１Hz），１．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
１２．５および３．３Hz），２．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１４．１および５．４Hz），２．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．１Hz），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４H
z），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Hz），３．５
６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Hz），４．１７（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．６Hz），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
４および３．０Hz），５．３１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝
３．３Hz），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Hz），
５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．３および１７．５H
z），５．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．３および１
７．５Hz），５．６６（１Ｈ，ｓ），７．９７〜８．０
４（２Ｈ，ｍ），８．２７〜８．３４（２Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７４０，１６２５，１５
９０cm^-1． 試験例（癌細胞増殖阻害作用） マウスリンパ性白血病培養細胞（ｐ３８８）を１０％仔
牛胎児血清含有のＲＰＭＩ−１６４０培養液に加え、培
養細胞数を５×１０⁴個／ｍに調整し、本発明の新規
１４−フルオロ−４−デメトキシダウノルビシン塩酸塩
を所定の濃度となるように添加し、３７℃で２日間培養
した。コールターカウンターを用い、浮遊細胞数を計数
して、対照区に対する増殖阻害率から、５０％細胞増殖
阻害濃度ＩＣ５０を求めた結果を表１に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 15/252 審査官 脇村 善一 (56)参考文献 特開 昭57−42649（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ²及び
   Ｒ³は結合している炭素と一体となって環式あるいは非
   環式アセタールを形成し、または、Ｒ²及びＲ³は一体と
   なって酸素原子を表わす。）で表わされる２−（２−フ
   ルオロアルキル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−
   １，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−
   ジオン誘導体。