JPH0629212B2 - 2- (2-Fluoroalkyl) -2,5,12-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthacene-6,11-dione derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式 （式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ²及び
Ｒ³は結合している炭素と一体となって環式あるいは非
環式アセタールを形成し、または、Ｒ²及びＲ³は一体と
なって酸素原子を表わす。）で表わされる２−（２−フ
ルオロアルキル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−
ジオン誘導体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial field of application] (In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, R ² and R ³ combine with the carbon to which they are bonded to form a cyclic or acyclic acetal, or R ² and R ³ are integrated. And represents an oxygen atom) 2- (2-fluoroalkyl) -2,5,12-trihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydronaphthacene-6,11-
It relates to dione derivatives.

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる２−（２−フルオロ
アルキル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン誘
導体は、ダウノサミン誘導体とのグリコシル化反応によ
り、優れた制癌活性を有する１４−フルオロ−４−デメ
トキシダウノルビシンに導くことができる重要合成中間
体である。2- (2-fluoroalkyl) -2,5,12-trihydroxy-1,2, represented by the general formula (I) of the present invention
A 3,4-tetrahydronaphthacene-6,11-dione derivative is an important synthetic intermediate which can be converted to 14-fluoro-4-demethoxydaunorubicin having excellent antitumor activity by a glycosylation reaction with a daunosamine derivative. Is.

〔従来の技術〕[Conventional technology]

優れた制癌剤の開発は社会の強力な要請であり、急務を
有する事項である。アドリアマイシンに代表されるアン
トラサイクリン誘導体は、その強力な制癌活性により制
癌剤として医薬における重要な位置をしめており、現在
までに数多くのアントラサイクリン誘導体が開発されて
いる。しかしながら、それらの誘導体は制癌活性と脱
毛、心筋毒性等の副作用の関連などにおいて、実際の癌
の治療に使用するには未だ不満足なものである。この事
からより優れた特徴的な制癌活性を示す新規なアントラ
サイクリン類縁体の開発が強く望まれている。The development of excellent anticancer agents is a strong demand of society and an urgent matter. Anthracycline derivatives represented by adriamycin have an important position in medicine as anticancer agents due to their strong antitumor activity, and many anthracycline derivatives have been developed so far. However, these derivatives are still unsatisfactory for use in the actual treatment of cancer in relation to anticancer activity and side effects such as hair loss and myocardial toxicity. From this fact, the development of a novel anthracycline analog showing more excellent characteristic anticancer activity is strongly desired.

〔発明が解決しようとする問題点〕[Problems to be solved by the invention]

上記の背景にあって、本発明者らは、優れた制癌活性を
有する新規なアントラサイクリン類縁体を探索した結
果、新規な１４−フルオロ−４−デメトキシダウノルビ
シンが強力な制癌活性を有することを見い出し本発明を
完成した。Against the above background, the present inventors have searched for a novel anthracycline analog having excellent antitumor activity, and as a result, the novel 14-fluoro-4-demethoxydaunorubicin has a strong antitumor activity. We have found this and completed the present invention.

〔問題点を解決するための手段〕[Means for solving problems]

前記一般式（Ｉ）で表わされる新規な２−（２−フルオ
ロアルキル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオ
ン誘導体は、以下の反応式に従い製造することができ
る。The novel 2- (2-fluoroalkyl) -2,5,12-trihydroxy-1, represented by the general formula (I),
The 2,3,4-tetrahydronaphthacene-6,11-dione derivative can be produced according to the following reaction formula.

（式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は結合している炭素と一体となって
環式あるいは非環式アセタールを形成する。） 〔第１工程〕 本工程は（Ｒ）−２−アセチル−２，５，１２−トリヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−
６，１１−ジオン（７−デオキシ−４−デメトキシダウ
ノマイシノン）（II）と臭素化剤を反応させ、反応成績
体として得られる２−ブロモアセチル体を、一般式 Ｍ−Ｆ −（III） （式中、Ｍは四級アンモニウムまたは金属原子を表わ
す。）で表わされるフッ化物と反応させることにより、
前記一般式（Ｉａ）で表わされる（Ｒ）−２−（２−フ
ルオロアセチル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−
ジオン（７−デオキシ−１４−フルオロ−４−デメトキ
シダウノマイシノン）を製造するものである。 (In the formula, R ⁴ and R ⁵ are united with the carbon to which they are bonded to form a cyclic or acyclic acetal.) [First Step] This step is (R) -2-acetyl-2, 5,12-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthacene-
The 2-bromoacetyl derivative obtained by reacting 6,11-dione (7-deoxy-4-demethoxydaunomycinone) (II) with a brominating agent is represented by the general formula MF- ( III) by reacting with a fluoride represented by the formula (wherein M represents a quaternary ammonium or a metal atom),
(R) -2- (2-fluoroacetyl) -2,5,12-trihydroxy-represented by the general formula (Ia) above.
1,2,3,4-tetrahydronaphthacene-6,11-
It is intended to produce dione (7-deoxy-14-fluoro-4-demethoxydaunomycinone).

本発明の原料である前記一般式（II）で表わされる
（Ｒ）−２−アセチル−２，５，１２−トリヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１
−ジオンは、（±）−２−アセチル−２，５，１２−ト
リヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタセ
ン−６，１１−ジオンの光学活性アセタールによる光学
分割（Ｋ．Ｔａｍｏｔｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ，４０，４１６７（１９８４）参照。）、ま
たは（Ｒ）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン−
２−カルボン酸からの変換（Ｙ．Ｋｉｍｕｒａ，ｅｔ
ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５
９，４１５（１９８６）参照。）等により容易に合成で
きる化合物である。IIの臭素化に用いられる臭素化剤と
しては、臭素、ピリジニウムブロミドペルブロミド、フ
ェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド等が例示で
きる。反応は溶媒中で行うことが望ましく、反応溶媒と
しては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラ
ン等のエーテル系溶媒が好ましく用いられる。反応温度
は、０℃〜５０℃で円滑に進行する。(R) -2-acetyl-2,5,12-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthacene-6,11 represented by the general formula (II), which is a raw material of the present invention, is used.
-Dione is an optical resolution of (±) -2-acetyl-2,5,12-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthacene-6,11-dione with an optically active acetal (K. Tamoto, et al., Tetrah
See edron, 40 , 4167 (1984). ), Or (R) -2,5,12-trihydroxy-1,2,
3,4-tetrahydronaphthacene-6,11-dione-
Conversion from 2-carboxylic acids (Y. Kimura, et.
al. , Bull. Chem. Soc. Jpn. , 5
9 , 415 (1986). ) Etc. can be easily synthesized. Examples of the brominating agent used for the bromination of II include bromine, pyridinium bromide perbromide, phenyltrimethylammonium tribromide and the like. The reaction is desirably carried out in a solvent, and as the reaction solvent, an ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or dioxolane is preferably used. The reaction temperature is 0 ° C to 50 ° C, and the reaction proceeds smoothly.

前記一般式（III）で表わされるフッ化物としては、フ
ッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化テトラエチルア
ンモニウムなどの四級アンモニウム塩、および、フッ化
リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化
セシウム、フッ化銀などが例示できる。また、IIの臭素
化で得られる２−ブロモアセチル体にフッ化を物反応さ
せる際、無機または有機酸あるいはその塩を共存させる
ことにより、目的物を収率よく得ることができる。使用
できる酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など
の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、
コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの有機
酸が例示でき、また、これらの酸との塩としては、ピリ
ジン、トリブチルアミン、トリエチルアミンなどの塩基
から形成されるアンモニウム塩などが例示できる。本反
応は溶媒中で行うことが望ましく、溶媒としてはテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、ジグライム
等のエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン
性溶媒が好適である。反応は０℃〜１００℃で円滑に進
行する。Examples of the fluoride represented by the general formula (III) include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium fluoride and tetraethylammonium fluoride, lithium fluoride, sodium fluoride, potassium fluoride, cesium fluoride and fluorine. Examples thereof include silver halide. In addition, when the 2-bromoacetyl derivative obtained by bromination of II is subjected to a fluorination reaction with an inorganic or organic acid or a salt thereof, the desired product can be obtained in good yield. Examples of usable acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, or acetic acid, propionic acid, maleic acid,
Organic acids such as succinic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid can be exemplified, and salts with these acids are formed from bases such as pyridine, tributylamine and triethylamine. Examples thereof include ammonium salts. This reaction is desirably carried out in a solvent, and as the solvent, an ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dioxolane, diglyme, dimethyl sulfoxide, N, N-
Aprotic solvents such as dimethylformamide, acetonitrile and the like are preferred. The reaction proceeds smoothly at 0 ° C to 100 ° C.

〔第２工程〕 本工程は、第１工程で得られた（Ｒ）−２−（２−フル
オロアセチル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオ
ン（７−デオキシ−１４−フルオロ−４−デメトキシダ
ウノマイシノン）（Ｉａ）の２位のカルボニル基をアセ
タール基の形で保護し、アセタール体（Ｉｂ）を得るも
のである。アセタール化反応は、たとえば、トリメチル
シリルトリフレート存在下、トリアルコキシメタンを作
用させることによって行われる。トリアルコキシメタン
としては、トリメトキシメタン、トリエトキシメタン、
トリプロポキシメタンなどが例示できる。本工程は溶媒
中で行なうことが望ましく、メタノール、エタノール、
プロパノール等のアルコール系溶媒、塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素系溶媒，テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル系溶媒、あるいは、これらの混合
溶媒が用いられる。反応温度は、０℃〜室温で円滑に進
行する。[Second Step] In this step, (R) -2- (2-fluoroacetyl) -2,5,12-trihydroxy-1, obtained in the first step,
Protect the carbonyl group at the 2-position of 2,3,4-tetrahydronaphthacene-6,11-dione (7-deoxy-14-fluoro-4-demethoxydaunomycinone) (Ia) in the form of an acetal group. , An acetal form (Ib) is obtained. The acetalization reaction is carried out, for example, by reacting trialkoxymethane in the presence of trimethylsilyl triflate. Examples of trialkoxymethanes include trimethoxymethane, triethoxymethane,
Tripropoxymethane etc. can be illustrated. This step is preferably performed in a solvent such as methanol, ethanol,
Alcoholic solvents such as propanol, methylene chloride,
A halogenated hydrocarbon solvent such as 1,2-dichloroethane, chloroform or carbon tetrachloride, an ether solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, or a mixed solvent thereof is used. The reaction temperature proceeds smoothly from 0 ° C to room temperature.

また、ここで得られた非環式アセタール誘導体は、エチ
レングリコール、トリメチレングリコール、２，２−ジ
メチルプロパン−１，３−ジオールなどのジオール類を
用いて、酸触媒存在下、アセタール交換反応を行うこと
により、環式アセタール誘導体に効率よく導くことがで
きる。アセタール交換反応に用いられる酸触媒として
は、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの
スルホン酸、硫酸、塩酸などの無機酸が例示できる。ま
た、反応溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素系溶媒、または、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましく用いられる。反応
温度は０℃〜１００℃で円滑に進行する。In addition, the acyclic acetal derivative obtained here undergoes an acetal exchange reaction in the presence of an acid catalyst using a diol such as ethylene glycol, trimethylene glycol, and 2,2-dimethylpropane-1,3-diol. By carrying out, it is possible to efficiently lead to a cyclic acetal derivative. Examples of the acid catalyst used in the acetal exchange reaction include sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid, and inorganic acids such as sulfuric acid and hydrochloric acid. As the reaction solvent, a halogenated hydrocarbon solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform and carbon tetrachloride, or an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene and xylene is preferably used. The reaction temperature is 0 ° C to 100 ° C, and the reaction proceeds smoothly.

〔第３工程〕 本工程は、一般式（Ｉｂ）で表わされる化合物の４位を
臭素化し、得られた臭化物の水酸化物への変換、さら
に、アセタール基の除去により、一般式（Ｉｃ）で表わ
される（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−フルオロアセチル）
−２，５，４，１２−テトラヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン（１４
−フルオロ−４−デメトキシダウノマイシノン）を製造
するものである。[Third step] In this step, the compound represented by the general formula (Ib) is brominated at the 4-position, the obtained bromide is converted into a hydroxide, and the acetal group is removed. Represented by (2S, 4S) -2- (2-fluoroacetyl)
-2,5,4,12-tetrahydroxy-1,2,3
4-Tetrahydronaphthacene-6,11-dione (14
-Fluoro-4-demethoxydaunomycinone).

臭素化は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジク
ロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒中、臭
素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ブロモアセトアミ
ド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン
などを臭素化剤に用いて行われる。反応は０℃〜１００
℃で円滑に進行する。臭化物を水酸基で置換する反応は
臭素化反応の反応液を０．１〜１．０Ｍのアルカリ水溶
液で処理することによって行われる。反応は０℃〜５０
℃で円滑に進行する。Bromination is performed by using bromine, N-bromosuccinimide, N-bromoacetamide, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin in a halogen-based solvent such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane or carbon tetrachloride. Is used as a brominating agent. The reaction is 0 ° C to 100
Proceed smoothly at ℃. The reaction of substituting the bromide with a hydroxyl group is carried out by treating the reaction solution of the bromination reaction with a 0.1-1.0 M aqueous alkaline solution. Reaction is 0 to 50
Proceed smoothly at ℃.

アルカリ水溶液としては、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化バリウムなどの水溶液が例示できる。Examples of the alkaline aqueous solution include aqueous solutions of sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide and the like.

アセタールの脱保護は、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１，２−ジメトキシメタン等の溶媒中、酸性条件下
に行うことができる。酸性条件に用いられる酸として
は、塩酸、硫酸などが好ましく用いられる。反応は室温
〜１００℃の間で行われる。Deprotection of the acetal can be carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxymethane or the like under acidic conditions. As the acid used under acidic conditions, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like are preferably used. The reaction is performed at room temperature to 100 ° C.

以下、参考例、実施例、試験例により本発明を詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Reference Examples, Examples, and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.

なお、例中の略号の意味は次のとおりである。The abbreviations used in the examples have the following meanings.

ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ｐＮＢ_２：ｐ−ニトロベンゾイル基 ＰＰＴＳ：ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート 実施例１ （Ｒ）−７−デオキシ−４−デメトキシダウノマイシノ
ン２０４mg（０．５７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍに
溶解し、ピリジニウムブロミドペルブロミド２４２mg
（０．７５６ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５０％食塩水、
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗製の７−デオキシ−
１４−ブロモ−４−デメトキシダウノマイシノンを燈色
粉末として得た。このものをＴＨＦ４０ｍに懸濁し、
無水ｐ−トルエンスルホン酸３１０mg（１．８０ｍｍｏ
ｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ１
Ｍ溶液２．９ｍ（２．９０ｍｍｏｌ）を順次加えて室
温で３０分間攪拌した後、加熱還流を行った。１時間
後、テトラブチルアンモニウムフルオリド０．６ｍを
追加し、さらに３時間加熱還流を行った。冷却後、反応
混合物を５０％食塩水中に注加し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去して得ら
れた赤色残渣２３９mgをカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ベンゼン−酢酸エチル２０：１）を用いて精
製し、（Ｒ）−７−デオキシ−１４−フルオロ−４−デ
メトキシダウノマイシノン１４９mg（６９％）を朱色粉
末として得た。このものの一部をトルエンから再結晶し
て赤色針状結晶を得、分析用サンプルとした。THF: Tetrahydrofuran pNB _2: p- nitrobenzoyl group PPTS: pyridinium p- toluenesulfonate Example 1 204 mg (0.578 mmol) of (R) -7-deoxy-4-demethoxydaunomycinone was dissolved in 20 m of THF to give 242 mg of pyridinium bromide perbromide.
(0.756 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, 50% brine,
The organic layer was washed successively with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give crude 7-deoxy-
14-Bromo-4-demethoxydaunomycinone was obtained as an orange powder. Suspend this in 40m of THF,
310 mg of anhydrous p-toluenesulfonic acid (1.80 mmo
l), tetrabutylammonium fluoride-THF1
After 2.9 m (2.90 mmol) of M solution was sequentially added and stirred at room temperature for 30 minutes, the mixture was heated under reflux. After 1 hour, 0.6 m of tetrabutylammonium fluoride was added, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into 50% saline and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 239 mg of a red residue obtained was purified by column chromatography (silica gel, benzene-ethyl acetate 20: 1), and then (R) -7-deoxy-14-fluoro-4-de 149 mg (69%) of methoxydaunomycinone was obtained as a vermilion powder. A part of this was recrystallized from toluene to give red needle crystals, which were used as a sample for analysis.

ｍｐ．２５１〜２５５℃． 〔α〕_D ²⁰−３４．８°（ｃ０．０５８，ジオキサ
ン）． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．９８〜２．２２（２
Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｓ），２．８５〜３．２８
（４Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７Hz），
７．７３〜７．９６（２Ｈ，ｍ），８．２６〜８．５２
（２Ｈ，ｍ），１３．５０（２Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３５１０，１７３５，１６２５，１５
９０cm^-1． ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０〔Ｍ^＋〕，３５２，３０９． 元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＦＯ₆として 計算値：Ｃ，６４．８７；Ｈ，４．０８％． 分析値：Ｃ，６４．７８；Ｈ，４．１７％． 実施例２ （Ｒ）−７−デオキシ−４−デメトキシダウノマイシノ
ン１０．７mg（０．０３０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍ
に溶解し、ピリジニウムブロミドペルブロミド１３．５
mg（０．０４２２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２．５時間
反応した。実施例１と同様に処理して得た粗製の７−デ
オキシ−１４−ブロモ−４−デメトキシダウノマイシノ
ンを２ｍのＴＨＦに溶解し、ＰＰＴＳ２４．３mg
（０．０９６７ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム
フルオリド−１ＭＴＨＦ溶液０．１８ｍ（０．１８ｍ
ｍｏｌ）を順次加えて室温で３０分間、次いで１時間加
熱還流した。実施例１と同様に処理し、得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢
酸エチル２０：１）にて精製して（Ｒ）−７−デオキシ
−１４−フルオロ−４−デメトキシダウノマイシノン
６．１ｍ（５４％）を赤色固体として得た。このもの
のＮＭＲスペクトルは、実施例１で得たものに一致し
た。mp. 251-255 ° C. [Α] _D ²⁰ -34.8 ° (c0.058, dioxane). NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.98 to 2.22 (2
H, m), 2.80 (1H, s), 2.85 to 3.28.
(4H, m), 5.44 (2H, d, J = 47Hz),
7.73 to 7.96 (2H, m), 8.26 to 8.52
(2H, m), 13.50 (2H, s). IR (KBr): 3510, 1735, 1625, 15
90 cm ^-1 . MS (m / e): 370 [M ⁺ ], 352, 309. Elemental analysis: C ₂₀ H ₁₅ FO ₆ Calculated: C, 64.87; H, 4.08 %. Analytical value: C, 64.78; H, 4.17%. Example 2 (R) -7-deoxy-4-demethoxydaunomycinone (10.7 mg, 0.0304 mmol) was added to THF (1 m).
Dissolved in, and pyridinium bromide perbromide 13.5
mg (0.0422 mmol) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 2.5 hours. Crude 7-deoxy-14-bromo-4-demethoxydaunomycinone obtained by treating in the same manner as in Example 1 was dissolved in 2 m of THF to give 24.3 mg of PPTS.
(0.0967 mmol), tetrabutylammonium fluoride-1M THF solution 0.18 m (0.18 m
mol) were sequentially added, and the mixture was heated under reflux at room temperature for 30 minutes and then for 1 hour. The mixture was treated in the same manner as in Example 1, and the obtained residue was purified by column chromatography (silica gel, benzene-ethyl acetate 20: 1) to give (R) -7-deoxy-14-fluoro-4-demethoxydow. 6.1 m (54%) of nomycinone was obtained as a red solid. The NMR spectrum of this product was in agreement with that obtained in Example 1.

実施例３ （Ｒ）−７−デオキシ−１４−フルオロ−４−デメトキ
シダウノマイシノン３３７mg（０．９０９ｍｍｏｌ）を
塩化メチレン６７ｍに懸濁し、オルトギ酸メチル２．
０ｍ（１８．３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルトリフ
レート−ヘキサン１Ｍ溶液０．１８ｍ（０．１８ｍｍ
ｏｌ）を加えて氷冷下３０分間、室温で２時間攪拌し
た。反応液を飽和重曹水中に注加し、塩化メチレンで抽
出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、赤色
固体残渣３６８mgをカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、ベンゼン−酢酸エチル１００：１）にて精製し
て、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−１，１−ジメトキシ
エチル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン３
３１mg（８８％）を赤色粉末として得た。Example 3 337 mg (0.909 mmol) of (R) -7-deoxy-14-fluoro-4-demethoxydaunomycinone was suspended in 67 m of methylene chloride, and methyl orthoformate2.
0 m (18.3 mmol), trimethylsilyl triflate-hexane 1M solution 0.18 m (0.18 mm)
ol) was added and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes and at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with methylene chloride. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 368 mg of a red solid residue was purified by column chromatography (silica gel, benzene-ethyl acetate 100: 1) to obtain (R) -2- (2-fluoro-1,1-dimethoxyethyl). ) -2,5,12-Trihydroxy-1,2,
3,4-tetrahydronaphthacene-6,11-dione 3
31 mg (88%) were obtained as a red powder.

ｍｐ．２０６．５〜２０９．５℃． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．６２〜２．３７（２
Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｓ），２．６０〜３．３０
（４Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．６０（３
Ｈ，ｓ）４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４７Hz），７．７２
〜７．９５（２Ｈ，ｍ），８．２２〜８．５７（２Ｈ，
ｍ），１３．５３（１Ｈ，ｓ），１３．５８（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００，３４７０，１６２０，１５
８５cm^-1． ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６〔Ｍ^＋〕，１０７． 実施例４ （Ｒ）−７−デオキシ−１４−フルオロ−４−デメトキ
シダウノマイシノン４．５mg（０．０１２２ｍｍｏ
ｌ）、オルトギ酸メチル０．１２ｍ、ＴＨＦ１ｍ、
メタノール０．５ｍの混合物に、触媒量のトリメチル
シリルトリフレートを加え、０℃で３０分間、室温で２
２時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水中に注ぎ、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶媒を減圧下留去して、粗製の（Ｒ）−２−
（２−フルオロ−１，１−ジメトキシエチル）−２，
５，１２−トリヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタセン−６，１１−ジオンを得た。このものを
ベンゼンに溶解し、エチレングリコール、触媒量のカン
ファースルホン酸を加えて１８時間加熱還流を行った。
反応混合物を飽和重曹水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ベンゼ
ン−酢酸エチル２０：１）を用いて精製して、（Ｒ）−
２−（２−フルオロメチル−１，３−ジオキソラン−２
−イル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン
４．９mg（９７％）を橙色固体として得た。mp. 206.5-209.5 ° C. NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.62 to 2.37 (2
H, m), 2.53 (1H, s), 2.60 to 3.30.
(4H, m), 3.56 (3H, s), 3.60 (3
H, s) 4.62 (2H, d, J = 47Hz), 7.72
~ 7.95 (2H, m), 8.22-8.57 (2H,
m), 13.53 (1H, s), 13.58 (1H,
s). IR (KBr): 3600, 3470, 1620, 15
85 cm ^-1 . MS (m / e): 416 [M ⁺ ], 107. Example 4 4.5 mg of (R) -7-deoxy-14-fluoro-4-demethoxydaunomycinone (0.0122 mmo)
l), methyl orthoformate 0.12 m, THF 1 m,
A catalytic amount of trimethylsilyl triflate was added to a mixture of 0.5 m of methanol, and the mixture was added at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 2 minutes.
Stir for 2 hours. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with methylene chloride. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure to give crude (R) -2-
(2-fluoro-1,1-dimethoxyethyl) -2,
5,12-Trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthacene-6,11-dione was obtained. This product was dissolved in benzene, ethylene glycol and a catalytic amount of camphorsulfonic acid were added, and the mixture was heated under reflux for 18 hours.
The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by column chromatography (silica gel, benzene-ethyl acetate 20: 1) to give (R)-
2- (2-fluoromethyl-1,3-dioxolane-2
-Yl) -2,5,12-trihydroxy-1,2,
4.9 mg (97%) of 3,4-tetrahydronaphthacene-6,11-dione was obtained as an orange solid.

ｍｐ．２１８〜２２１．５℃． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．６０〜２．４８（２
Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｓ），２．５５〜３．３３
（４Ｈ，ｍ），４．０２〜４．４５（４Ｈ，ｍ），４．
７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８Hz），７．６５〜８．００
（２Ｈ，ｍ），８．２４〜８．５７（２Ｈ，ｍ），１
３．５１（１Ｈ，ｓ），１３．５４（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６０，１６２０，１５９０cm^-1． ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４〔Ｍ^＋〕，１０５． 実施例５ （Ｒ）−２−（２−フルオロ−１，１−ジメトキシエチ
ル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタセン−６，１１−ジオン３０１mg
（０．７２２ｍｍｏｌ）、クロロホルム３０ｍ、四塩
化炭素１５ｍ、水２２．５ｍの混合物に臭素−四塩
化炭素０．０６７Ｍ溶液５．８ｍを加え、白色光照射
下、６０℃油浴上で加熱還流を行った。１５分後さらに
臭素溶液１．７ｍを加え、次いで５分毎に１．６５ｍ
ずつ４回、計１４．１ｍ（０．９３９ｍｍｏｌ）を
加えて２時間反応を行った。冷却後、１０％水酸化ナト
リウム水溶液１．５ｍ（３．７５ｍｍｏｌ）を加えて
０℃で１０分、さらに室温で２５分間攪拌した。反応混
合物に１Ｍ塩酸３．８ｍを加えて中和した後、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留
去して得た赤色残渣をＴＨＦ３０ｍに溶解し、濃塩酸
６ｍを加えて室内で１６．５時間攪拌した。反応混合
物を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル２０：
１→１０：１）を用いて分離精製して、（＋）−１４−
フルオロ−４−デメトキシダウノマイシノン１７１mg
（６１％）を朱色粉末として得た。このものをベンゼン
およびベンゼン−ヘキサン混合溶媒から再結晶して、分
析用サンプルを得た。mp. 218-221.5 ° C. NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.60 to 2.48 (2
H, m), 2.06 (1H, s), 2.55 to 3.33
(4H, m), 4.02 to 4.45 (4H, m), 4.
75 (2H, d, J = 48Hz), 7.65 to 8.00
(2H, m), 8.24-8.57 (2H, m), 1
3.51 (1H, s), 13.54 (1H, s). IR (KBr): 3460, 1620, 1590 cm ^-1 . MS (m / e): 414 [M ⁺ ], 105. Example 5 (R) -2- (2-Fluoro-1,1-dimethoxyethyl) -2,5,12-trihydroxy-1,2,3,4
-Tetrahydronaphthacene-6,11-dione 301 mg
(0.722 mmol), chloroform 30 m, carbon tetrachloride 15 m, and water 22.5 m were mixed with bromine-carbon tetrachloride 0.067 M solution 5.8 m, and heated under reflux on a 60 ° C. oil bath under white light irradiation. went. After 15 minutes, 1.7 m of bromine solution was added, followed by 1.65 m every 5 minutes.
A total of 14.1 m (0.939 mmol) was added four times, and the reaction was carried out for 2 hours. After cooling, 1.5 m (3.75 mmol) of 10% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes and further at room temperature for 25 minutes. The reaction mixture was neutralized with 1 M hydrochloric acid (3.8 m) and then extracted with chloroform. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the red residue obtained was dissolved in 30 m of THF, 6 m of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred indoors for 16.5 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with chloroform. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (silica gel, benzene-ethyl acetate 20:
Separation and purification using (1 → 10: 1), (+)-14-
Fluoro-4-demethoxydaunomycinone 171mg
(61%) was obtained as a vermilion powder. This was recrystallized from benzene and a benzene-hexane mixed solvent to obtain a sample for analysis.

ｍｐ．１２９．５〜１３２℃． 〔α〕_D ²⁰＋１６２°（ｃ０．１１１，ジオキサン）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝２．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１４および５Hz），２．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４お
よび２Hz），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１９Hz），３．
２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９および２Hz），３．３６
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Hz），４．６３（１Ｈ，ｓ），５．
３３〜５．４８（１Ｈ，ｍ），５．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝４８Hz），７．７５〜８．０２（２Ｈ，ｍ），８．２
５〜８．５３（２Ｈ，ｍ），１３．２５（１Ｈ，ｓ），
１３．５７（１Ｈ，ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７３５，１６２０，１５
８５cm^-1． ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６〔Ｍ^＋〕，３６８，３５０，３
０７． 元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₁₅ＦＯ₇として 計算値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，３．９１％． 分析値：Ｃ，６２．１８；Ｈ，３．９２％． 実施例６ （Ｒ）−２−（２−フルオロメチル−１，３−ジオキソ
ラン−２−イル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−
ジオン４．９mg（０．０１１８ｍｍｏｌ）、クロロホル
ム１ｍ、四塩化炭素０．５ｍ、水０．８ｍの混合
物に、臭素−０．０６７Ｍ四塩化炭素溶液０．２３ｍ
（０．０１５３ｍｍｏｌ）を４回に分けて加え、６０Ｗ
タングステンランプ照射下７０分間加熱還流した。冷却
後、０℃にて１０％水酸化ナトリウム水溶液０．０３ｍ
（０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１５分間、
さらに室温で１０分間攪拌した。１Ｍ塩酸で中和した
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を
減圧下留去して得た赤色残渣を次いでＴＨＦ１ｍに溶
解し、濃塩酸２ｍを加えて１６．５時間加熱還流を行
った。反応混合物を水で希釈し、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸
エチル２０：１→１０：１）を用いて分離精製して、
（＋）−１４−フルオロ−４−デメトキシダウノマイシ
ノン０．６mg（１３％）を朱色粉末として得た。このも
ののＮＭＲスペクトルは実施例５で得たものに一致し
た。mp. 129.5-132 ° C. [Α] _D ²⁰ + 162 ° (c0.111, dioxane) N
MR (CDCl ₃ ): δ = 2.23 (1H, dd, J =
14 and 5 Hz), 2.42 (1H, dt, J = 14 and 2 Hz), 3.04 (1H, d, J = 19 Hz), 3.
27 (1H, dd, J = 19 and 2Hz), 3.36
(1H, t, J = 3Hz), 4.63 (1H, s), 5.
33 to 5.48 (1H, m), 5.57 (2H, d, J
= 48 Hz), 7.75 to 8.02 (2H, m), 8.2
5 to 8.53 (2H, m), 13.25 (1H, s),
13.57 (1H, s). IR (KBr): 3450, 1735, 1620, 15
85 cm ^-1 . MS (m / e): 386 [M ⁺ ], 368, 350, 3
07. Elemental analysis: Calculated as _{C 20 H 15 FO 7: C} , 62.18; H, 3.91%. Analytical value: C, 62.18; H, 3.92%. Example 6 (R) -2- (2-Fluoromethyl-1,3-dioxolan-2-yl) -2,5,12-trihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydronaphthacene-6,11-
To a mixture of 4.9 mg (0.0118 mmol) of dione, 1 m of chloroform, 0.5 m of carbon tetrachloride and 0.8 m of water, 0.23 m of bromine-0.067M carbon tetrachloride solution.
(0.0153 mmol) was added in 4 batches, 60W
The mixture was heated under reflux for 70 minutes under irradiation with a tungsten lamp. After cooling, 0.03m of 10% sodium hydroxide aqueous solution at 0 ° C
(0.075 mmol) was added, and at the same temperature for 15 minutes,
Further, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. After neutralizing with 1M hydrochloric acid, the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the red residue obtained was then dissolved in 1 m of THF, 2 m of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was heated under reflux for 16.5 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with chloroform. The extract was washed successively with water and saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by column chromatography (silica gel, benzene-ethyl acetate 20: 1 → 10: 1),
0.6 mg (13%) of (+)-14-fluoro-4-demethoxydaunomycinone was obtained as a vermilion powder. The NMR spectrum of this product was identical to that obtained in Example 5.

参考例１ ２，３，６−トリデオキシ−１，４−ジ−Ｏ−ｐ−ニト
ロベンゾイル−３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ
−リキソヘキソピラノース１０８mg（０．１９９ｍｍｏ
ｌ）、モレキュラーシーブス４Ａ８０３mg、塩化メチレ
ン１０ｍ、エーテル８ｍの混合物に、アルゴン雰囲
気下、−４０℃にてトリメチルシリルトリフレート０．
０８ｍ（０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、４０
分間攪拌した。次いで反応液を−２０℃に冷却し、
（＋）−１４−フルオロ−４−デメトキシダウノマイシ
ノン４３．４mg（０．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液６
ｍを滴下して、−１０℃〜−１５℃で５．５時間反応
した。反応混合物を飽和重曹水−酢酸エチル混合溶液中
に注加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥したの
ち、溶媒を減圧下留去して、粗製のグリコシドを得た。
このものを、次にメタノール１００ｍに溶解し、氷冷
下０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２．０ｍを加え
て、同温度で２０分間攪拌した。１０％酢酸で中和した
のち、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、溶媒を減圧下留去して赤色残渣を得た。カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム→クロ
ロホルム−アセトン３０：１）を用いて分離精製し、
（＋）−３′−Ｎ−トリフルオロアセチル−１４−フル
オロ−４−デメトキシダウノルビシン６２．６mg（９１
％）を橙色粉末として得た。Reference example 1 2,3,6-Trideoxy-1,4-di-O-p-nitrobenzoyl-3-trifluoroacetamide-α-L
-Lixohexopyranose 108 mg (0.199 mmo
1), molecular sieves 4A (803 mg), methylene chloride (10 m), and ether (8 m) were added to a mixture of trimethylsilyl triflate (0.1 mg) at -40 ° C under an argon atmosphere.
08m (0.414 mmol) was added, and the mixture was cooled with ice to 40
Stir for minutes. The reaction is then cooled to -20 ° C,
(+)-14-Fluoro-4-demethoxydaunomycinone 43.4 mg (0.112 mmol) in THF solution 6
m was added dropwise, and the mixture was reacted at -10 ° C to -15 ° C for 5.5 hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate-ethyl acetate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a crude glycoside.
This product was then dissolved in 100 m of methanol, 2.0 m of 0.1 M sodium hydroxide aqueous solution was added under ice cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. After neutralizing with 10% acetic acid, it was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give a red residue. Separation and purification using column chromatography (silica gel, chloroform → chloroform-acetone 30: 1),
(+)-3'-N-trifluoroacetyl-14-fluoro-4-demethoxydaunorubicin 62.6 mg (91
%) As an orange powder.

ｍｐ．１６１〜１６３．５℃． 〔α〕_D ²⁰＋１７３°（ｃ０．１３３，ジオキサン）． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６Hz），１．６５〜２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５および５Hz），２．４０（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５および２Hz），３．１２（（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１９Hz），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９お
よび２Hz），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９および３H
z），４．０６〜４．４０（２Ｈ，ｍ），４．４４（１
Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Hz），５．５７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４８Hz），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３Hz），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Hz），７．７８〜
８．０３（２Ｈ，ｍ），８．３０〜８．５４（２Ｈ，
ｍ），１３．３６（１Ｈ，ｓ），１３．６７（１Ｈ，
ｓ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７４０，１７２０，１６
２５，１５９０cm^-1． ＭＳ（ｍ／ｅ）：６１１〔Ｍ^＋〕，３８６，３６８，３
５０，３０７． 元素分析値： Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｆ_４ＮＯ₁₀・０．７５Ｈ_２Ｏとして 計算値： Ｃ，５３．８１；Ｈ，４．２７；Ｎ，２．２４％． 分析値： Ｃ，５３．７８；Ｈ，４．１８；Ｎ，２．３６％． 参考例２ （＋）−３′−トリフルオロアセチル−１４−フルオロ
−４−デメトキシダウノルビシン２２．９mg（０．０３
７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ０．４５ｍに懸濁し、０．０
５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３．８ｍを加えて室温で
４０分間攪拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸を用いてpH９
に調整し、クロロホルムで抽出した。抽出液を水で洗浄
し、無硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下約２
ｍに濃縮し、０．２５Ｍ塩酸−メタノール溶液０．７
５ｍを加えた後に約３０ｍのエーテルを加えて沈殿
を析出させた。上清をデカンテーションによって除き、
さらにエーテルでトリチュレートすることにより、
（＋）−１４−フルオロ−４−デメトキシダウノルビシ
ン塩酸塩４．８mg（２３％）を橙色粉末として得た。mp. 161-13.5 ° C. [Α] _D ²⁰ + 173 ° (c0.133, dioxane). NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.33 (3H, d, J =
6Hz), 1.65 to 2.20 (2H, m), 2.27
(1H, dd, J = 15 and 5Hz), 2.40 (1
H, dt, J = 15 and 2 Hz), 3.12 ((1H,
d, J = 19 Hz), 3.37 (1 H, dd, J = 19 and 2 Hz), 3.71 (1 H, dd, J = 9 and 3 H)
z), 4.06 to 4.40 (2H, m), 4.44 (1
H, s), 5.37 (1H, t, J = 4 Hz), 5.57
(2H, d, J = 48Hz), 5.58 (1H, d, J =
3Hz), 6.71 (1H, d, J = 9Hz), 7.78 ~
8.03 (2H, m), 8.30 to 8.54 (2H,
m), 13.36 (1H, s), 13.67 (1H,
s). IR (KBr): 3450, 1740, 1720, 16
25,1590 cm ^-1 . MS (m / e): 611 [M ⁺ ], 386, 368, 3
50, 307. Elemental _{analysis: C 26 H 25 F 4 NO} 10 · 0.75H 2 O Calculated: C, 53.81; H, 4.27 ; N, 2.24%. Analytical values: C, 53.78; H, 4.18; N, 2.36%. Reference example 2 (+)-3'-Trifluoroacetyl-14-fluoro-4-demethoxydaunorubicin 22.9 mg (0.03
75 mmol) in THF 0.45 m,
A 5 M aqueous sodium hydroxide solution (3.8 m) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction mixture was adjusted to pH 9 with 1M hydrochloric acid.
And extracted with chloroform. The extract was washed with water and dried over sodium sulfate free. Approximately 2 under reduced pressure
m and concentrated to 0.25 M hydrochloric acid-methanol solution 0.7
After adding 5 m, about 30 m of ether was added to cause precipitation. Remove the supernatant by decantation,
By further triturating with ether,
4.8 mg (23%) of (+)-14-fluoro-4-demethoxydaunorubicin hydrochloride were obtained as an orange powder.

ｍｐ．２３１〜２３５℃． 〔α〕²⁰ _D＋１２２°（ｃ０．０８２，メタノール）． ＮＭＲ（（ＣＤ_３）_２ＳＯ）：δ＝１．１７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Hz），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．５および４．１Hz），１．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
１２．５および３．３Hz），２．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１４．１および５．４Hz），２．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．１Hz），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４H
z），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Hz），３．５
６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Hz），４．１７（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．６Hz），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．
４および３．０Hz），５．３１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝
３．３Hz），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Hz），
５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．３および１７．５H
z），５．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４７．３および１
７．５Hz），５．６６（１Ｈ，ｓ），７．９７〜８．０
４（２Ｈ，ｍ），８．２７〜８．３４（２Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，１７４０，１６２５，１５
９０cm^-1． 試験例（癌細胞増殖阻害作用） マウスリンパ性白血病培養細胞（ｐ３８８）を１０％仔
牛胎児血清含有のＲＰＭＩ−１６４０培養液に加え、培
養細胞数を５×１０⁴個／ｍに調整し、本発明の新規
１４−フルオロ−４−デメトキシダウノルビシン塩酸塩
を所定の濃度となるように添加し、３７℃で２日間培養
した。コールターカウンターを用い、浮遊細胞数を計数
して、対照区に対する増殖阻害率から、５０％細胞増殖
阻害濃度ＩＣ５０を求めた結果を表１に示す。mp. 231-235 ° C. [Α] ²⁰ _D + 122 ° (c0.082, methanol). NMR ((CD ₃ ) ₂ SO): δ = 1.17 (3H,
d, J = 6.6 Hz), 1.69 (1H, dd, J = 1)
2.5 and 4.1 Hz), 1.89 (1H, dt, J =
12.5 and 3.3 Hz), 2.15 (1H, dd, J
= 14.1 and 5.4 Hz), 2.23 (1H, d, J
= 14.1Hz), 2.94 (1H, d, J = 18.4H)
z), 3.12 (1H, d, J = 18.4 Hz), 3.5
6 (1H, brd, J = 6.0Hz), 4.17 (1H,
q, J = 6.6 Hz), 4.99 (1H, dd, J = 5.
4 and 3.0 Hz), 5.31 (1H, brd, J =
3.3Hz), 5.46 (1H, d, J = 6.0Hz),
5.58 (1H, dd, J = 47.3 and 17.5H
z), 5.62 (1H, dd, J = 47.3 and 1
7.5 Hz), 5.66 (1 H, s), 7.97 to 8.0
4 (2H, m), 8.27-8.34 (2H, m). IR (KBr): 3450, 1740, 1625, 15
90 cm ^-1 . Test Example (Cancer Cell Proliferation Inhibitory Action) Mouse lymphocytic leukemia cultured cells (p388) were added to RPMI-1640 culture medium containing 10% fetal calf serum, and the number of cultured cells was adjusted to 5 × 10 ⁴ cells / m. The novel 14-fluoro-4-demethoxydaunorubicin hydrochloride of the present invention was added to a predetermined concentration, and the mixture was cultured at 37 ° C for 2 days. The number of floating cells was counted using a Coulter counter, and the 50% cell growth inhibition concentration IC50 was calculated from the growth inhibition rate relative to the control group.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 15/252 審査官 脇村 善一 (56)参考文献 特開 昭57−42649（ＪＰ，Ａ)─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁵ Identification number Office reference number FI technical display location C07H 15/252 Examiner Zenichi Wakimura (56) Reference JP-A-57-42649 (JP, A)

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ¹は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ²及び
Ｒ³は結合している炭素と一体となって環式あるいは非
環式アセタールを形成し、または、Ｒ²及びＲ³は一体と
なって酸素原子を表わす。）で表わされる２−（２−フ
ルオロアルキル）−２，５，１２−トリヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタセン−６，１１−
ジオン誘導体。1. A general formula (In the formula, R ¹ represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, R ² and R ³ combine with the carbon to which they are bonded to form a cyclic or acyclic acetal, or R ² and R ³ are integrated. And represents an oxygen atom) 2- (2-fluoroalkyl) -2,5,12-trihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydronaphthacene-6,11-
Dione derivative.