JP2003508420A - 経口投与に適した、制御された放出の経口用量 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 経口投与に適した、制御された放出の経口用量 【解決手段】 本発明は、好ましくはタブレットの形態にある製薬組成物であって、水不溶性ポリマーと水不溶性無機塩とを含むキャリヤ中に治療的有効量の薬剤を含む製薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、薬剤の制御された放出を与えるための、水不溶性の制御放出キャリ
ヤの配合物に関する。

【０００２】 薬剤またはその他の活性成分を含む、持続性または緩やかな放出の組成物は、
比較的高濃度の薬剤を含むように設計されており、長時間にわたってヒトまたは
動物の胃腸消化管への持続的または緩やかな放出を行なうように調製されている
。十分に吸収される持続性または緩やかな放出の経口治療薬の剤形は、通常の即
時放出剤形よりも固有の利点を有する。これらの利点には、薬剤のあまり頻繁で
ない薬剤投与、およびその結果としての患者の生活規制の遵守、より持続性のあ
る薬品血液レベル応答、より少ない薬品摂取での治療作用、および副作用の軽減
が含まれる。薬剤の経時的に緩やかで安定した放出を与えることによって、吸収
された薬品濃度の急騰は、より滑らかでより持続性のある血液レベル応答を行な
うことによって、緩和されるかまたは回避される。

【０００３】 この目的のために、制御された放出の配合物は、いくつかの基準に合致しなけ
ればならない。すなわち、薬品の均一かつ一定の溶解を行なわなければならず、
また長時間効果的でなければならない。同様に、このような配合物は製造が簡単
であり、製造方法が再現可能であり、かつこの製造方法によって製造された製品
が均一であることも重要である。さらには様々な薬品が、持続性放出配合物にお
ける活性成分として用いられるならば、製造方法がこれらの様々な薬品を入れる
のに適合しやすいものであることが重要である。

【０００４】 固体経口剤形、例えばタブレットにおける持続性放出配合物を調製するために
、様々な親水性並びに疎水性ポリマーが用いられてきた。例えばワックスのよう
な物質も用いられた。これらの物質の多くを用いて製造された配合物は、様々な
放出特性を与えるのみならず、これに関連したいくつかの欠点をも有する。例え
ばワックスマトリックスは、熱に対して不安定であり、このことは、この剤形か
らの薬品の急激な放出を引起すことがある。他方、親水性マトリックスは、保護
バリヤとしてゲルを形成することによって持続性放出を与える。これは、薬品放
出を制御するのに効果的な方法であることが証明された。しかしながら、親水性
ポリマーの膨潤は胃腸管のイオン性環境によって影響をうけることが多く、これ
は放出速度に影響を与えることがある。マトリックスの破損が見られたこともあ
る。親水性マトリックスは膨潤し、経時的に腐るので、これらは薬品の放出のた
めに一定の表面積を与えることはできず、水中へのその溶解性が高く、その剤形
における薬品の濃度が非常に高いようないくつかの場合には、これらは長時間に
わたって制御された放出を与えることができない。したがって、このような欠点
がない系を見つける必要がある。

【０００５】 様々な方法、例えば溶媒蒸発、熱融解、直接圧縮、並びに湿潤グラニュレーシ
ョンが、持続性放出薬剤を調製するために用いられてきた。このようなマトリッ
クスの工業的製造に役立つ唯一の方法は、直接圧縮および湿潤グラニュレーショ
ンである。

【０００６】 様々な疎水性ポリマーが、制御された放出のマトリックスの製造に用いられて
きた。これらのポリマーは弾性があり、低い流れ特性を有することが多く、した
がってこれらは商業的製造にはまったく不適切なものになる。同様に、活性剤の
放出を制御するために、ポリマー粒子が合体して、不溶性マトリックスを形成す
る必要もある。非常に高い濃度が必要な場合も多い。有機溶媒中のこのようなポ
リマーの溶液を用いる湿潤グラニュレーションは、高いポリマー含量を含む溶液
が粘性になる傾向があるので、難しくなる傾向がある。したがって効果的な量の
ポリマー濃度を得るためには、多量の有機溶媒が必要である。しかしながら多く
の有機溶媒は毒性があり、非常に揮発性が高く、引火性があり、これによって、
その製造に直接関わる化学者またはその他の人々を、健康および安全性の危険に
さらす。さらには多数のグラニュレーション手順が必要であることが多い。

【０００７】 湿潤グラニュレーションのために、このようなポリマーの水性分散液も用いら
れてきた。さらにはタブレットにおいてポリマーの有効量を得るには、多数のグ
ラニュレーションが必要とされる。残念ながら高いポリマー濃度はまた、ゴム状
塊体を形成することから、グラニュレーションにおいて問題を生じる。

【０００８】 Ｍｕｌｙｅらの「薬品開発および工業薬学（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎ
ｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、２０（１７）、２
６２１〜２６３２（１９９４）は、高度に水溶性の薬品、すなわちクロルフェニ
ラミンマレエート（「ＣＰＭ」）、ブロモフェニラミンマレエート、デキストロ
メトルファン・ＨＢｒ、プロカイン・ＨＣｌ、ジフェンヒドラミン・ＨＣｌ、テ
オフィリン、およびナイアシンアミドを含むタブレットの形態にあるマトリック
ス配合物を開示している。これらのタブレットは、これに加えて、リン酸ニカル
シウムニ水和物（ＤＣＰＤ）またはオイドラギットおよび場合によってはステア
リン酸マグネシウムを含んでいた。この出版物は、オイドラギットが、放出プロ
フィールを制御するのに事実上効果がないことを開示している。これはまた、Ｄ
ＣＰＤが、水溶性薬品例えばＣＰＭの放出を制御することにおいてオイドラギッ
トよりも効果的であるが、ＤＣＰＤ含有マトリックスは大きい制限を有する、す
なわち薬品濃度が５重量％よりも大きい時、タブレットは崩壊するということを
も示した。

【０００９】 Ｍｕｌｙｅらの「薬品開発および工業薬学」、２０（１７）、２６３３〜２６
４３（１９９４）は、前記研究を続けた。この論文において、Ｍｕｌｙｅらは、
ＣＰＭ、ＤＣＰＤ、およびオイドラギットを含むタブレットを調製した。この研
究は、オイドラギットの添加が、オイドラギットの不存在下にＣＰＭおよびＤＣ
ＰＤを用いて得られたものと比べて、薬品放出プロフィールに影響を与えなかっ
たことを示した。疎水性ポリマーは、この薬品の親水性表面と結合するのが難し
く、したがって放出速度を減少させるのに効果的ではないと仮定された。しかし
ながら、可塑剤例えばジエチルフタレートが添加された時、放出速度に有意な低
下があった。これらの研究は、薬品を制御された方法で放出するには、可塑剤が
ＤＣＰＤと共に存在する必要があることを示した。

【００１０】 しかしながら本発明者は、可塑剤が必要な成分ではない系を追求した。本発明
者はこのような系を発見した。

【００１１】 本発明者はまた、先行技術の欠点をも克服したし、薬品が５重量％よりも高い
濃度で存在しているような、薬品とＤＣＰＤとを含むタブレットを調製すること
もできる。より特定すれば、本発明者は、薬品が５重量％よりも多く存在してい
るような、薬品、疎水性塩、および疎水性ポリマーを含む配合物マトリックスの
調製手段を発見した。

【００１２】 本発明者は、持続性放出配合物のキャリヤ系において、ある範囲内の比で水不
溶性ポリマーと組合わせた水不溶性無機塩を用いることによって、この配合物が
前記欠点を有していないことを発見した。

【００１３】 本発明は、治療的有効量の薬剤と制御された放出のキャリヤとを含む製薬組成
物であって、このようなキャリヤが、水不溶性ポリマーと水不溶性無機塩とを含
んでおり、これらのどちらも、薬品と相互作用し、かつ水性媒質例えば腸管中へ
の薬剤の放出を遅らせるのに十分なようにその上に水不溶性バリヤを形成するの
に十分な量で存在しており、前記ポリマーは、このキャリヤの約１重量％から約
５０重量％までにおいて存在しており、前記無機塩は、このキャリヤの約１重量
％から約９５重量％までにおいて存在しており、前記キャリヤは、この組成物の
約１重量％から約９５重量％の範囲の量で存在しており、前記薬剤は、この製薬
組成物の５重量％よりも多く存在している製薬組成物に関する。

【００１４】 本発明は、制御された放出の製薬組成物を供給するために、水不溶性無機塩と
疎水性ポリマーとの組合わせを利用しており、これによって活性成分または薬剤
は、５重量％よりも多い量で存在している。

【００１５】 本発明の制御された放出の配合物は、このような治療を必要としている哺乳動
物に投与することができる。この場合、この配合物中に存在する薬剤は有効量で
投与される。哺乳動物とは、毛および乳腺を有することを特徴とする哺乳類の脊
椎動物を意味する。これらの例には、とりわけ、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ヤギ
、ウシ、およびヒトが含まれる。本発明の持続性放出配合物を投与することがで
きる哺乳動物の好ましい種は、人間である。

【００１６】 剤形は、通常の技術によって、例えばポリマーが粉末形態で用いられる時、グ
ラニュール化媒質としての有機溶媒か、あるいはポリマーの水性分散液かのどち
らかを用いる湿潤グラニュレーション技術を用いて調製される。この手順は、最
小限の有機溶媒を用いて、多くの場合はまったく有機溶媒を用いずに、一工程グ
ラニュレーション手順を与え、これによって化学者を有機溶媒に暴露することを
減らす。この配合技術によって同様に、ポリマーの有意に低い濃度の使用が可能
になる。

【００１７】 したがって本発明は、無機塩と疎水性ポリマーとを含む水不溶性マトリックス
の製薬配合物に関しており、前記マトリックスは、薬品が放出されている間、本
質的にその一体性および形状を維持する。この剤形は、水不溶性ポリマーと無機
塩とを前記量で含む、薬剤と制御された放出のキャリヤとから構成されている。
本発明者は、無機塩が、前記濃度において水不溶性ポリマーと共に用いられる時
、たとえこの薬品が５重量％よりも高い濃度で存在する場合でさえ、製薬組成物
の形成を促進し、その一体性および安定性を維持するのを助けることを発見した
。これまでは前記のように、不溶性ポリマーを含まないリン酸ニカルシウムニ水
和物マトリックス単独では、５重量％よりも高い薬品濃度において、薬品一体性
を維持することはできなかった。薬品が５重量％よりも高い濃度で存在する時、
これらの組成物はばらばらに壊れた。しかしながら本発明者は、水不溶性有機塩
と水不溶性疎水性ポリマーとのここに記載されている量における組合わせによっ
て、薬品配合物の形成が可能になり、５重量％よりも高い薬品濃度においてでさ
え、薬品配合物を安定化することを発見した。さらに、本発明者は、例えばクロ
ルフェニラミンマレエートのように、この薬品がたとえ高度に水溶性であっても
、このようなポリマーの添加は、たとえ薬品の濃度が５重量％未満であっても、
このようなポリマーの不存在下におけるリン酸ニカルシウムニ水和物のようには
、薬品の放出を有意には遅らせないことをも発見した。さらには本発明者は、示
されている比における組合わせによって、薬品は、リン酸ニカルシウムニ水和物
が単独で用いられる時よりもより効果的な量で、制御された放出方法で放出され
うることをも発見した。

【００１８】 本発明の製薬組成物の第一成分は、水不溶性ポリマーである。水不溶性とは、
ポリマーが２５℃で実質的にまたは完全に水不溶性であるという意味である。ポ
リマーは、２５℃で約０．００１ｇ／ｌ未満の水中溶解性を有するのが好ましい
。ポリマーは好ましくは有機ポリマーである。適切な水不溶性ポリマーは、製薬
的に安全かつ非毒性のものである。これらの例には、メチルメタクリレートポリ
マー（オイドラギット）、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル
、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン等が含まれる。好ましいポリマーは、メチルメ
タクリレートコポリマーである。

【００１９】 第一成分は、キャリヤ中に、約１％から約５０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で存在
する。水不溶性ポリマーは、このキャリヤの少なくとも１重量％からこのキャリ
ヤの約２０％（ｗ／ｗ）までにおいて存在するのが好ましい。同様にこれは、製
薬組成物の約１重量％から約２０重量％まで、より好ましくは製薬組成物の約１
重量％から約１５重量％までにおいて存在するのが好ましく、これは製薬組成物
の約３％から約１５％（ｗ／ｗ）において、最も好ましくは製薬組成物の約４％
から約１０％（ｗ／ｗ）において存在するのがさらに好ましい。さらには、薬品
対ポリマーの重量比が、約３：１よりも大きく、より好ましくは約５：１よりも
大きいのが好ましい。重量比が、約５：１から約２０：１、より好ましくは約６
：１から約１５：１の範囲にあるのが好ましい。

【００２０】 本発明の第二成分は、製薬的に許容しうる水不溶性無機塩である。さらには、
２５℃における水中への無機塩の溶解性は、約０．００１ｇ／ｌ未満であるのが
好ましい。さらには無機塩は、非毒性であり、製薬的に安全である。

【００２１】 無機塩は、カルシウム塩、マグネシウム塩、または亜鉛塩の塩であるのが好ま
しい。本発明に適した無機塩の例は、リン酸ニカルシウム、硫酸カルシウム、リ
ン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛等である。よ
り好ましい無機塩は、カルシウム塩である。さらにより好ましい無機塩は硫酸塩
であり、特にカルシウムのリン酸塩である。最も好ましい無機塩は、リン酸三カ
ルシウム、特にリン酸ニカルシウムである。

【００２２】 無機塩は、このキャリヤの約１重量％から約９５重量％において存在する。こ
れはこのキャリヤの少なくとも５０重量％において存在するのが好ましい。これ
は、製薬組成物の少なくとも１重量％、好ましくは約１重量％から約９４重量％
において存在するのがさらに好ましい。無機塩は、製薬組成物の約３重量％から
約６０重量％、さらに好ましくは製薬組成物の約５重量％から約４０重量％、最
も好ましくは製薬組成物の約１０重量％から約２０重量％の量において存在する
のがさらに好ましい。

【００２３】 何かに結び付けたいわけではないが、無機塩は水不溶性ポリマーと相互作用し
、薬剤を一部または全部コーティングすることによって水不溶性バリヤを形成し
、これによって薬品の放出を遅らせると考えられる。しかしながら薬品は、効果
的であるためにはある最小レベルで存在しなければならない。本発明において、
薬品は少なくとも５重量％よりも大きい量で存在する。したがって無機塩および
水不溶性ポリマーは、薬品の濃度に対して効果的な量（少なくとも５重量％）に
おいて存在する。すなわち水不溶性ポリマーと無機塩とのどちらも、特に水性媒
質中、例えば胃腸管中において薬品の放出を遅らせるのに効果的な量で存在する
。前記のように、これらは薬品の放出を遅らせるために、薬品の周りに一部また
は全部バリヤまたはコーティングを形成するのに効果的な量で存在する。無機塩
は、不溶性ポリマーと等しいかまたはそれよりも大きい重量において存在するの
が好ましい。より好ましい実施形態において、無機塩対ポリマーの重量比は、少
なくとも約１：１、より好ましくは約２．５：１よりも大きいのが好ましい。１
つの実施形態において、この重量比は、約６：１よりも大きく、より好ましくは
約９：１よりも大きい。この重量比は、約１：１から約１００：１、より好まし
くは約１：１から約２０：１、最も好ましくは約１：１から約１５：１であるの
がより好ましい。

【００２４】 同様に、薬品対無機塩の重量比が約０．５よりも大きく、より好ましくは約０
．２５よりも大きいのが好ましい。この重量比が約０．１から約１０、より好ま
しくは約０．２５から約１０であるのが好ましい。さらにはまた、薬品対水不溶
性ポリマーの重量比が、前記重量比にあるのが好ましい。さらにはより好ましい
実施形態において、薬品対水不溶性ポリマーおよび薬品対水不溶性無機塩の重量
比は、どちらも示されている範囲内にある。最も好ましい実施形態において、こ
れらの２つの比は示されている範囲内にあり、同様に水不溶性無機塩対水不溶性
ポリマーの重量比は、前記範囲内にある。

【００２５】 活性成分は、口中で局部的に作用するか、または全身的に作用する薬物療法の
あらゆる種類のものであってもよい。後者の場合、これを経口投与して、活性薬
剤を胃腸管および血管、体液、および体の組織の中に送ることができる。

【００２６】 代表的活性薬剤には、次のものが含まれる。すなわち、制酸剤、抗炎症物質、
冠状血管拡張神経薬、大脳血管拡張神経薬、末梢血管拡張神経薬、抗感染薬、向
精神薬、抗鬱病薬、興奮薬、抗ヒスタミン薬、便通薬、充血除去剤、ビタミン、
胃腸鎮静薬、下痢止め製剤、抗狭心症薬、血管拡張神経薬、不整脈治療薬、抗高
血圧薬、血管収縮薬、偏頭痛治療に用いられる薬品、抗凝血薬および抗血栓症薬
、鎮痛薬、解熱薬、催眠薬、鎮静薬、制吐剤、制嘔吐剤、抗痙攣薬、神経筋肉薬
、、血糖上昇薬および血糖低下薬、甲状腺および抗甲状腺製剤、利尿剤、鎮痙薬
、子宮弛緩薬、無機および栄養添加剤、抗肥満薬、同化促進薬、赤血球生成薬、
抗喘息薬、去痰薬、咳抑制剤、粘液破壊薬、抗尿酸薬、および口中で局部的に作
用するその他の薬剤および物質、例えば局所鎮痛薬、局所麻酔薬等である。

【００２７】 典型的な活性成分には、次のものが含まれる。すなわち、胃腸鎮静薬、例えば
メトクロプラミドおよびプロパンテリンブロマイド；制酸剤、例えばアルミニウ
ムトリシリケート、水酸化アルミニウム、およびシメチジン；抗炎症薬、例えば
フェニルブタゾン、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、フルルビ
プロフェン、ジクロフェナク、デキサメタゾン、プレジニゾン、およびプレドニ
ゾロン；冠状血管拡張神経薬、例えばグリセリルトリニトレート、イソソルバイ
ドジニトレート、およびペンタエリトリチルテトラニトレート；末梢および大脳
血管拡張神経薬、例えばソロクチジルム、ビンカミン、ナフチドロフリルオキサ
レート、コ−デルゴクリンメシレート、シクランデレート、パパベリン、および
ニコチン酸；抗感染物質、例えばエリトロマイシンステアレート、セファレキシ
ン、ナリジクス酸、テトラサイクリン塩酸塩、アンピシリン、フルクロキサシリ
ンナトリウム、ヘキサミンマンデレート、およびヘキサミンヒプレート；神経弛
緩薬、例えばフルラゼパム、ジアゼパム、テマゼパム、アミトリプチリン、ドキ
セピン、炭酸リチウム、硫酸リチウム、クロルプロマジン、チオリダジン、トリ
フルペラジン、フルフェナジン、ピペロチアジン、ハロペリドール、マプロチリ
ン塩酸塩、イミプラミン、およびデスメチルイミプラミン；中枢神経興奮剤、例
えばメチルフェニデート、エフェドリン、エピネフリン、イソプロテレノール、
硫酸アンフェタミン、およびアンフェタミン塩酸塩；抗ヒスタミン薬、例えばジ
フェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、クロルフェニラミン、およびブロムフ
ェニラミン；下痢止め薬、例えばビサコジルおよび水酸化マグネシウム；便通薬
、ジオクチルナトリウムスルホクシネート；栄養サプリメント、例えばアスコル
ビン酸、アルファトコフェロール、チアミン、およびピリドキシン；鎮痙薬、例
えばジシクロミンおよびジフェノキシレート；心臓のリズムに影響を与える薬品
、例えばベラパミル、ニフェジピン、ジルチアゼム、プロカインアミド、ジソピ
ラミド、ブレチリウムトキシレート、硫酸キニジン、およびキニジングルコネー
ト；高血圧の治療に用いられる薬品、例えばプロプラノロール塩酸塩、グアネチ
ジンモノスルフェート、メチルドーパ、オクスプレノロール塩酸塩、カプトプリ
ル、およびヒドララジン；偏頭痛の治療に用いられる薬品、例えばエルゴタミン
；血液の凝血性に影響を与える薬品、例えばエプシロンアミノカプロン酸、およ
び硫酸プロタミン；鎮痛薬、例えばアセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、
リン酸コデイン、硫酸コデイン、オキシドドン、ジヒドロコデインタルトレート
、オキシコデイノン、モルフィン、ヘロイン、ナルブフィン、ブトルファノール
タルトレート、ペンタゾシン塩酸塩、シクラザシン、ペチジン、ブプレノルフィ
ン、スコポラミン、およびメファナミン酸；抗てんかん薬、例えばフェニトイン
ナトリウム、およびナトリウムバルプロエート；神経筋肉薬、例えばダントロレ
ンナトリウム；糖尿病の治療に用いられる物質、例えばトルブタミド、ジスベナ
ーゼグルカゴン、およびインスリン；甲状腺機能不全の治療に用いられる薬品、
例えばトリオドチロニン、チロキシン、およびプロピルチオウラシル；利尿薬、
例えばフロセミド、クロルタリドン、ヒドロクロルチアジド、スピロノラクトン
、およびトリムテレン；子宮弛緩薬リトドリン；食欲抑制剤、例えばフェンフル
ラミン塩酸塩、フェンテルミン、およびジエチルプロプリオン塩酸塩；抗喘息薬
、および気管支拡張薬、例えばアミノフリン、テオフィリン、サルブタモール、
硫酸オルシプレナリン、および硫酸テルブタリン；去痰薬、例えばフアイフェネ
シン；咳抑制剤、例えばデキストロメトルファンおよびノスカピン；粘液破壊薬
、例えばカルボシステイン；防腐薬、例えば塩化セチルピリジニウム、チロトリ
シン、およびクロルヘキシジン；充血除去剤、例えばフェニルプロパノールアミ
ン、およびプソイドドエフェドリン；催眠薬、例えばジクロラルフェナゾン、お
よびニトラゼパム；抗嘔吐薬、例えばプロメタジンテオクレート；造血薬、例え
ば硫酸鉄（ＩＩ）、葉酸、およびカルシウムグルコネート；尿酸尿薬、例えばス
ルフィンピラゾン、アロプリノール、およびプロベネシッドである。

【００２８】 ビタミン類には、例えば次のようなビタミンが含まれる。すなわち、ビタミン
Ａ、ビタミンＤ、ビタミンＢ（ｄ−α−酢酸トコフェロール等）、ビタミンＢ_１ （ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩等）、ビタミンＢ_１（ジベン
ゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩等）、ビタミンＢ_２（リボフラビンブ
チレート等）、ビタミンＢ_６（ピリドキシン塩酸塩等）、ビタミンＣ（アスコル
ビン酸、ナトリウムＬ−アスコルベート等）、ビタミンＢ_１２（酢酸ヒドロキソ
コバラミン等）；無機質、例えばカルシウム、マグネシウム、および鉄である。

【００２９】 さらにはこの薬品は、上に列挙された活性成分のどれの製薬的に許容しうる塩
であってもよい。

【００３０】 さらには、特にタブレット形態にある時、本発明の製薬配合物に、潤滑剤も存
在していてもよく、好ましくは存在する。ここで用いられる「潤滑剤」とは、タ
ブレットの圧縮および取出しの間に生じるダイ壁とパンチ表面との間の摩擦を減
少させることができる物質のことを言う。潤滑剤は、タブレット材料のパンチ表
面およびダイ壁への粘着を妨げる。ここで用いられている「潤滑剤」という用語
は、抗被着剤をも含む。

【００３１】 成形および／または取出し中に粘着するタブレットは、重大な生産の問題、例
えば効率の低下、不規則的に成形されたタブレット、および配合物中の薬剤の不
均一な分配を発生させることがある。この問題を防ぐため、本発明は、この潤滑
剤の潤滑有効量を用いることを考える。好ましくは潤滑剤は、この製薬組成物、
例えばタブレットの約０．１重量％から約５重量％、より好ましくは約０．５重
量％から約２重量％の量で存在する。潤滑剤の例には、ステアレート塩、例えば
アルカリ土類、および遷移金属塩、例えばカルシウム、マグネシウム、および亜
鉛ステアレート；ステアリン酸；ポリ酸化エチレン；タルク；水素化植物油；お
よび植物油誘導体等が含まれる。さらには製薬組成物例えばタブレットは、１種
類以上の潤滑剤の組合わせを含んでいてもよい。用いることができるその他の潤
滑剤には、シリカ、シリコーン、高分子量ポリアルキレングリコール、例えば高
分子量ポリエチレングリコール、プロピレングリコールのモノエステル、および
約８から２２個、好ましくは１６から２２個の炭素原子を有する飽和脂肪酸が含
まれる。好ましい潤滑剤は、ステアレート塩、特にマグネシウムおよびカルシウ
ムステアレートおよびステアリン酸である。

【００３２】 賦形剤、例えば可塑剤、例えばジエチルフタレート（ＤＥＰ）、ジブチルセバ
ケート、トリエチルシトレート、トリアセチン、植物油および鉱油、ポリエチレ
ングリコール等が、場合によっては存在してもよい。これらはタブレット化特性
を増強し、哺乳動物に投与された時、胃腸管における薬品の放出を変更させる。
これらは、胃腸管における放出を変更させるのに効果的な量で存在する。本発明
者は、いくつかの場合、水不溶性塩と水不溶性ポリマーとの組合わせが、薬品の
放出速度を、望まれた以上に緩やかにしたことに注目した。このような場合、賦
形剤、例えば可塑剤、充填剤等は、この薬品の放出速度を高めるために添加され
る。したがって１つの実施形態において、可塑剤は、放出速度を高めるのに効果
的な量で存在してもよい。好ましくは可塑剤が存在する場合、これは本発明の製
薬配合物中に、キャリヤの約０．０１重量％から約２５重量％、より好ましくは
約０．１重量％から約１０重量％、最も好ましくは約１重量％から約５重量％の
量で存在する。

【００３３】 充填剤、例えばマルトデキストリン、糖、ラクトース、および微晶質セルロー
スが存在してもよい。これらは好ましくは、キャリヤの約２重量％から約７０重
量％、より好ましくはキャリヤの約１０重量％から約５０重量％、最も好ましく
はキャリヤの約２０重量％から約４０重量％の量で存在する。

【００３４】 当業者なら、賦形剤、例えば充填剤または可塑剤が、製薬組成物においていく
つかの機能を有することが分かる。例えばこれらは、タブレット化特性を増強す
るか、あるいは製薬組成物のバルクを増すために添加されてもよい。賦形剤をど
れだけ添加すべきかを決定すること、およびこれを添加することによって達成し
たいと思う目的も当業者の範囲内にある。可塑剤および充填剤について前記され
た量は、好ましい実施形態として理解されるべきである。

【００３５】 同様に医薬品において一般に用いられているその他の任意成分が存在していて
もよい。例えば着色料、保存料（例えばメチルパラベン）、人工甘味料、風味料
、酸化防止剤等である。人工甘味料には、サッカリンナトリウム、アスパルテー
ム、ニカリウムグリシルリジネート、ステビア、タウマチン等が含まれるが、こ
れらに限定されるわけではない。風味料には、レモン、ライム、オレンジ、およ
びメントールが含まれるが、これらに限定されるわけではない。着色料には、様
々な食品着色料、例えばＦＤ＆Ｃの色、例えばＦＤ＆ＣイエローNo.６、ＦＤ＆
ＣレッドNo.２、ＦＤ＆ＣブルーNo.２、食品レーキ等が含まれるが、これらに限
定されるわけではない。酸化防止剤の例には、アスコルビン酸、ニ亜硫酸ナトリ
ウム等が含まれる。これらの任意成分は、もし存在するならば、好ましくはタブ
レットの約０．１重量％から約５重量％の範囲、最も好ましくはタブレットの約
３％（ｗ／ｗ）未満の量で存在する。

【００３６】 本発明の配合物は好ましくはコートされていないが、所望であれば多くの入手
しやすいコーティング系の１つでコートされていてもよい。しかしながら水不溶
性ポリマーと塩との組合わせはキャリヤ中に存在しており、この組合わせはコー
ティング中には存在しない。

【００３７】 単位剤形、例えばタブレットにおける本発明の製薬組成物のコーティングは、
本発明の組成物の味を隠すのに役立つ。これはまた、本発明の製薬組成物の単位
剤形、例えばタブレットを、より飲み込みやすくし、いくつかの場合には剤形の
外見を改良する。製薬組成物、例えばタブレットは糖コートされていてもよく、
この技術でよく知られている手順にしたがってコートされる。あるいはまた、本
発明の製薬組成物の単位剤形、例えばタブレットは、配合化学者によって頻繁に
用いられている多数のポリマーフィルムコーティング剤のどれかでコートされて
いてもよい。このようなフィルムコーティング剤の代表例には、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂、プロビドン、ポ
リビニルジエチルアミノアセテート、セルロースアセテートフタレート、ポリビ
ニルアセテートフタレート、アクリルラテックスエマルジョン、エチルセルロー
スラテックスエマルジョン等が含まれる。コーティング材料が存在するならば、
タブレットの約５重量％未満、より好ましくは約２から３％ｗ／ｗにおいて存在
する。

【００３８】 本発明の配合物の調製手順は、湿潤グラニュール化方法であり、ここにおいて
これらの成分のすべて、すなわち薬剤、無機塩、ポリマー、およびあらゆる追加
の賦形剤およびその他の任意成分を、潤滑剤以外は、実質的に均一なブレンドを
形成するのに十分な量のグラニュール化溶媒と、適切なブレンダー例えば遊星形
ミキサーで混合する。グラニュール化ビヒクルは、これらの成分に対して不活性
であり、かつ低い沸点、すなわち好ましくは約１２０℃未満の沸点を有するもの
である。これは好ましくは溶媒、例えば１から４個の炭素原子を有するアルコー
ル、例えばイソプロピルアルコールまたはエタノールまたは水またはアセトン等
である。特にポリマー持続性放出物質が、前記のようにメチルメタクリレートコ
ポリマーであるならば、水性分散液も用いることができる。好ましい実施形態に
おいて、用いられるグラニュール化ビヒクルの種類は、持続性放出ポリマーの種
類による。持続性放出物質が、メチルメタクリレートまたはエチルアクリレート
のコポリマーである時、グラニュール化ビヒクルは、アルコール、例えばイソプ
ロピルアルコールまたは前記コポリマーの水性ラテックス分散液であるのが好ま
しい。

【００３９】 次に実質的に均一にブレンドされた混合物を、場合によっては粉砕する。例え
ばスクリーン、篩い等を通過させ、その粒子サイズを小さくしてもよい。スクリ
ーンまたは篩等は、好ましくは約１４０メッシュ未満、より好ましくは約１００
メッシュ未満、さらにより好ましくは約４０メッシュ未満、最も好ましくは約２
５メッシュ未満である。

【００４０】 次にこのブレンドを乾燥させる。この工程において、溶媒は、当業者に知られ
ている物理的手段によって、例えば蒸発または濾過によってこのブレンドから除
去する。結果として生じるグラニュールを再び粉砕する。例えばスクリーンまた
は篩等を通過させ、粒子のサイズを所望のサイズまで小さくする。ついで潤滑剤
を添加し、グラニュールを混合して、均一で均質なブレンドを生じ、ついで結果
として生じた混合物を圧縮してタブレットを形成する。好ましい変形例において
、このブレンドを、例えば流動床グラニュレーション方法によって、同時にグラ
ニュレーションビヒクルにグラニュレートし、乾燥させてもよい。

【００４１】 この混合物が薬品に関して均質になった時、この混合物の単位剤形が調製され
る。下記手順は、タブレットの調製について記載しているが、混合物がひとたび
均質になったら、これは通常の方法によって、製薬業で用いられているあらゆる
適切な剤形を調製するために用いることができる。本発明の製薬組成物を含むタ
ブレットの調製方法は一例であって、本発明はこれに限定されるべきではないと
理解すべきである。

【００４２】 タブレットを調製する場合、均質混合物を、一般的には製薬業で用いられてい
るタブレット機を用いてタブレット形態に圧縮する。より特定すれば、この混合
物を、タブレット圧縮機のダイに供給し、十分な圧力を加えて固体タブレットを
形成する。このような圧力は様々であってもよく、一般的には約１，０００ｐｓ
ｉから約６，０００ｐｓｉ、好ましくは約２，０００ｐｓｉ力である。

【００４３】 タブレットが形成された後、このタブレットを、所望であれば通常、医薬品に
用いられる材料でコートする。コートされるならば、コーティングは当産業で知
られている技術によって調製される。

【００４４】 ここに記載されている方法の結果として、医薬品タブレットに一般的に見られ
る所望の硬度と破砕性とを有するタブレット製品が得られる。この硬度は好まし
くは５から２５Ｋｐであり、より好ましくは８から２０Ｋｐである。さらにはタ
ブレットは優れた薬品放出プロフィールを有する。より特定すれば、これは、予
め決められている制御された持続性作用、および規則的遅延パターンを有してお
り、したがってこの薬品は、正確なタブレットサイズ、活性成分の種類、硬度お
よび特定のキャリヤ組成物および患者のニーズに応じて、３６時間またはそれ以
上までの時間にわたって有効である。さらには各配合物の放出プロフィールは、
実質的に均一である。最後に、本発明にしたがって調製されたタブレットは硬く
て高密度であり、低い破砕性を有し、長時間にわたって制御された持続性放出を
与える。

【００４５】 タブレットのほかに、活性成分、水不溶性ポリマー、水不溶性無機塩、および
その他のあらゆる追加成分の均一にブレンドされた混合物は、当産業で知られて
いる通常の技術を用いて、ペレット、カプセル、グラニュール、ピル、または糖
衣錠として製造することができる。

【００４６】 ここで用いられている単位剤形という用語は、ヒト被験者およびその他の哺乳
動物に対して単位用量として適した物理的に別々の単位のことを言う。各単位は
、ここに開示されている配合物のその他の成分と組合わせて、所望の作用を生じ
るように計算された薬剤の予め決められている量を含んでいる。

【００４７】 前記配合物において、これらの成分のパーセントは、存在する水またはその他
の成分に関係なく、乾燥重量ベースで計算されている。

【００４８】 これに反する指摘がなければ、すべての百分率は、タブレットに対する重量割
合である。

【００４９】 さらには「薬品」および「薬剤」という用語は、相互交換可能に用いられてい
る。さらには「持続性放出」および「制御された放出」という用語は、相互交換
可能に用いられている。

【００５０】 ここで用いられている単数形は、複数形のことも言っており、逆も同様である
。

【００５１】 下記非限定的な実施例は、さらに本発明を例証する。

【００５２】 実施例１ 活性成分として硫酸鉄（ＩＩ）を含む２つの配合物を、下記のように調製した
。

【００５３】

【表１】 これらを下記のように湿潤配合物に混合した。

【００５４】 乾燥硫酸鉄（ＩＩ）、オイドラギットＲＳＰＯ、リン酸ニカルシウムニ水和物
、およびマルトデキストリンを、適切な遊星形ミキサーで混合し、グラニュール
化溶媒（イソプロピルアルコール）を、混合しつつゆっくりと添加した。ブレン
ドの緩い凝集物を形成するのに十分な溶媒を添加した後、このブレンドを乾燥機
で５０℃で乾燥した（通常１時間）。ついで結果として生じた乾燥ブレンドを、
＃２０メッシュスクリーンを通して通過させた。潤滑剤、ステアリン酸マグネシ
ウム、およびカボシルを、乾燥ブレンドに添加し、５分間混合した。潤滑ブレン
ドをタブレットとして圧縮した。

【００５５】 下記のように１００ｒｐｍでＵＳＰ装置ＩＩを用いて、放出速度をテストした
。

【００５６】 溶解媒質：蒸留水 温度；３７．５℃ 容積：９００ｍｌ。

【００５７】 水中のこれらの配合物の時間放出は、下記のとおりであった。

【００５８】

【表２】 実施例２ 活性成分としてＮａジクロフェナクを用いて、下記配合物を調製した。

【００５９】

【表３】 *イソプロピルアルコールは、最終生成物中に存在しない。

【００６０】 製造手順 上記配合物を、実施例１の手順にしたがって調製した。

【００６１】 ジクロフェナクＮａ、オイドラギットＲＳＰＭ、およびリン酸ニカルシウムを
、均質になるまで遊星形ブレンダーで混合した。ジブチルフタレート（ＤＢＰ）
を、均質になるまでイソプロピルアルコールと混合した。混合しながらこれをこ
のブレンドにゆっくりと添加し、ブレンドの緩い凝集物を形成した。次にブレン
ドを乾燥機で乾燥した（通常約１時間）。ついで結果として生じた乾燥ブレンド
を、ナンバー２メッシュスクリーンに通過させた。潤滑剤のステアリン酸マグネ
シウムを、乾燥ブレンドに添加し、５分間これと混合した。潤滑されたブレンド
を、タブレットに圧縮した。

【００６２】 前記配合物は、配合物＃１と呼ばれる。その他の配合物（＃２〜８）も前記の
ように調製したが、ただしこれらは、用いられた可塑剤の量または種類のどちら
か、またはその両方において、および／または用いられたオイドラギットの量に
おいて様々であった。これらの様々な配合物を下記表に示す。

【００６３】

【表４】 前記表に記載されている配合物はすべて、ジクロフェナクＮａ １００ｍｇ、
リン酸ニカルシウムニ水和物、ステアリン酸マグネシウム１％を、示されている
量で含んでおり、すべてを前記のようにイソプロピルアルコールを用いてグラニ
ュール化した。ポリマーの量および可塑剤の種類および／または量を、上に示す
。

【００６４】 下記条件下において１０００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置ＩＩを用いて、放出速度を
テストした： 溶解媒質：ＵＳＰ緩衝液、ｐＨ７．５ 温度：３７．５℃ 容積：９００ｍＬ これらの配合物の時間放出プロフィールは次のとおりである。

【００６５】

【表５】 前記の好ましい実施形態および実施例は、本発明の範囲および精神を例証する
ために示された。これらの実施形態および実施例は、他の実施形態および実施例
をも当業者に明白するであろう。これらの他の実施形態および実施例も、本発明
の想定する範囲内にある。したがって本発明は、補正クレームによってのみ限定
されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/30 Ａ６１Ｋ 47/30 47/32 47/32 47/36 47/36 47/38 47/38 // Ａ６１Ｋ 31/196 31/196 33/26 33/26 Ａ６１Ｐ 7/06 Ａ６１Ｐ 7/06 29/00 29/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA38 AA94 BB01 CC04 CC14 DD25 DD26 DD29 DD41 DD44 DD46 DD47 EE07 EE09 EE10 EE12 EE31 EE33 EE38 FF04 FF05 FF06 FF09 FF68 GG04 GG05 GG14 4C086 AA01 HA11 HA17 MA03 MA05 MA35 MA52 NA12 ZA55 4C206 AA01 FA31 MA03 MA05 MA55 MA72 NA12 ZB11

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 治療的有効量の薬剤と制御放出キャリヤとを含む製薬組成物
   であって、前記キャリヤは水不溶性ポリマーおよび水不溶性無機塩を含んでおり
   、前記ポリマーおよび無機塩は水性媒質中への前記薬剤の放出を遅らせるのに十
   分な量で存在しており、前記ポリマーは前記キャリヤの約１重量％から約５０重
   量％の量で存在しており、前記無機塩は前記キャリヤの約１重量％から約９５重
   量％の量で存在しており、前記キャリヤは、当該組成物の約１重量％から約９５
   重量％の量で存在しており、前記薬剤は、当該組成物の少なくとも５重量％で存
   在している製薬組成物。
2. 【請求項２】 薬剤とポリマーとの重量比が約３：１よりも大きい、請求項
   １に記載の製薬組成物。
3. 【請求項３】 前記重量比が少なくとも約５：１である、請求項２に記載の
   製薬組成物。
4. 【請求項４】 無機塩対ポリマーの重量比が約１：１から約１００：１の範
   囲にある、請求項１に記載の製薬組成物。
5. 【請求項５】 前記重量比が約１：１から約２０：１である、請求項４に記
   載の製薬組成物。
6. 【請求項６】 薬剤と無機塩との重量比が約０．２５：１よりも大きい、請
   求項２に記載の製薬組成物。
7. 【請求項７】 前記重量比が０．５：１よりも大きい、請求項６に記載の製
   薬組成物。
8. 【請求項８】 薬剤とポリマーとの重量比が約３：１よりも大きく、薬剤と
   無機塩との重量比が約０．２５よりも大きい、請求項１に記載の製薬組成物。
9. 【請求項９】 薬剤と無機塩との重量比が、約０．５よりも大きい、請求項
   ８に記載の製薬組成物。
10. 【請求項１０】 薬剤とポリマーとの重量比が少なくとも約５：１である、
    請求項８に記載の製薬組成物。
11. 【請求項１１】 水不溶性ポリマーが、エチルセルロース、酢酸セルロース
    、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロースのエステル、ポリビニルアクリレートエステ
    ル、またはアクリレートポリマーである、請求項１に記載の製薬組成物。
12. 【請求項１２】 不溶性ポリマーが、アクリレートポリマーである、請求項
    １１に記載の製薬組成物。
13. 【請求項１３】 前記アクリレートポリマーが、ポリメチルメタクリレート
    である、請求項１１に記載の製薬組成物。
14. 【請求項１４】 無機塩が、リン酸ニカルシウム、リン酸三カルシウム、炭
    酸カルシウム、炭酸マグネシウム、または炭酸亜鉛である、請求項１に記載の製
    薬組成物。
15. 【請求項１５】 無機塩がリン酸ニカルシウムである、請求項１４に記載の
    製薬組成物。
16. 【請求項１６】 前記重量比が、約１：１から約５：１である、請求項５に
    記載の製薬組成物。
17. 【請求項１７】 さらに可塑剤も存在する、請求項１に記載の製薬組成物。
18. 【請求項１８】 前記可塑剤が、ジエチルフタレート、トリアセチン、マル
    トデキストリン、またはトリエチルシトレートである、請求項１７に記載の製薬
    組成物。
19. 【請求項１９】 前記可塑剤が、薬品の放出速度を高めるのに効果的な量で
    存在する、請求項１７に記載の製薬組成物。
20. 【請求項２０】 さらにマルトデキストリンも存在する、請求項１に記載の
    製薬組成物。
21. 【請求項２１】 前記水不溶性ポリマーが水性分散液の形態で用いられる、
    請求項１に記載の製薬組成物。
22. 【請求項２２】 前記水不溶性ポリマーが有機溶媒中に溶解されている、請
    求項１に記載の製薬組成物。
23. 【請求項２３】 前記有機溶媒が、イソプロピルアルコールまたはアセトン
    、またはイソプロピルアルコールと水との組合わせ、またはアセトンと水との組
    合わせである、請求項２２に記載の製薬組成物。
24. 【請求項２４】 治療的有効量の薬剤および制御放出キャリヤを含む請求項
    １に記載の製薬組成物であって、前記キャリヤは、メチルメタクリレートポリマ
    ーおよび２５℃で水に不溶性であるカルシウム無機塩とを含んでおり、前記メチ
    ルメタクリレートポリマーは前記キャリヤの約１重量％から約５０重量％で存在
    しており、前記カルシウム塩は前記キャリヤの５０重量％よりも多い量で存在し
    ており、前記キャリヤは当該製薬組成物の約１重量％から約９５重量％で存在し
    ており、かつ前記薬剤は少なくとも５重量％で存在している製薬組成物。
25. 【請求項２５】 カルシウム塩が、炭酸カルシウム、リン酸ニカルシウム、
    リン酸三カルシウム、または硫酸カルシウムである、請求項２４に記載の製薬組
    成物。
26. 【請求項２６】 カルシウム塩がリン酸ニカルシウムである、請求項２４に
    記載の製薬組成物。
27. 【請求項２７】 カルシウム無機塩対メチルメタクリレートポリマーの重量
    比が、約１：１から約１００：１の範囲にある、請求項２４に記載の製薬組成物
    。
28. 【請求項２８】 カルシウム無機塩対メチルメタクリレートポリマーの重量
    比が、約１：１から約２０：１の範囲にある、請求項２７に記載の製薬組成物。
29. 【請求項２９】 さらに可塑剤も存在する、請求項２４または２６に記載の
    製薬組成物。
30. 【請求項３０】 前記可塑剤が、薬剤の放出速度を高めるのに効果的な量で
    存在する、請求項２９に記載の製薬組成物。
31. 【請求項３１】 この可塑剤が、ジエチルフタレート、トリエチルシトレー
    ト、トリアセチン、またはマルトデキストリンである、請求項２９に記載の製薬
    組成物。
32. 【請求項３２】 前記可塑剤がジエチルフタレートである、請求項３１に記
    載の製薬組成物。
33. 【請求項３３】 タブレットの形態にある、請求項１に記載の製薬組成物。
34. 【請求項３４】 タブレットの形態にある、請求項２４に記載の製薬組成物
    。
35. 【請求項３５】 治療的有効量の薬剤、水不溶性ポリマー、および無機塩を
    含む製薬組成物であって、前記水不溶性ポリマーは、前記製薬組成物の約１％か
    ら約２０％までの範囲で存在しており、前記無機塩は当該製薬組成物の約１重量
    ％から約９４重量％の範囲の量で存在しており、前記薬剤は当該製薬組成物の少
    なくとも５重量％で存在している製薬組成物。