MXPA06004327A - Composiciones y forma de dosificacion para el efecto retardado de levodopa. - Google Patents

Abstract

La presente invencion comprende composiciones para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de levodopa o un precursor metabolico de ella y al menos un inhibidor del transporte de dopamina en una cantidad suficiente para reducir la degradacion de la dopamina, en donde el inhibidor del transporte de dopamina se administra para evitar la discinesia.

Description

COMPOSICIONES Y FORMA DE DOSIFICACIÓN PARA EL EFECTO RETARDADO DE LEVODOPA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones de administración de liberación inmediata y de liberación retardada de levodopa en donde se inhibe el transporte de la dopamina para prolongar la presencia de la dopamina en el cerebro. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones y formas de dosificación de levodopa que liberan levodopa en una forma de liberación inmediata o retardada y prolongan los efectos de la dopamina usando un inhibidor del transporte de la dopamina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Enfermedad de Parkinson es una condición degenerativa asociada con concentraciones reducidas de dopamina en la región de los ganglios básales del cerebro. Se considera que el déficit está provocado por la degradación oxidativa de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra. La vía de terapia preferida es restaurar la concentración de la dopamina en el cerebro mediante la administración de levodopa, un precursor metabólico de la dopamina que, a diferencia de la dopamina, puede cruzar la barrera hematoencefálica. La transformación metabólica de levodopa en dopamina se cataliza con la enzima L-aminoácido descarboxilasa aromática. Esta enzima está en todo el cuerpo que incluye los jugos gástricos y la mucosa del intestino. El tratamiento con levodopa sola requiere la administración de grandes dosis del fármaco debido al metabolismo extracerebral por esta enzima. La alta concentración resultante de la dopamina extracerebral provoca náuseas en algunos pacientes. Para resolver este problema la levodopa generalmente se administra con un inhibidor de la enzima L-amino descarboxilasa aromática como carbidopa.

La levodopa calma los síntomas del Parkinsonismo intensificando temporariamente la concentración de la dopamina en el sistema nervioso central, pero no es una cura. Durante el tratamiento de la enfermedad con levodopa, el cuerpo generalmente se hace menos sensible a la concentración de levodopa en el cerebro. El cuerpo requiere una dosificación más frecuente para suprimir las manifestaciones de la enfermedad: temblor, rigidez muscular, falta de expresión facial, y paso alterado. Cuando cae la concentración en el plasma sanguíneo, el regreso de las manifestaciones de la enfermedad en el denominado "estado apagado", indica la necesidad de la administración inmediata de otra dosis. Lamentablemente, existe un retardo entre la ingestión de levodopa y un regreso a la supresión "de estado encendido" de los síntomas de la enfermedad. La administración agresiva de levodopa para circundar los síntomas de estado apagado de rigidez y acinesia, pueden derivar en incapacitar igualmente movimientos involuntarios denominados discinesia.

A partir de lo antedicho, se apreciará que sería altamente deseable administrar levodopa como una forma de dosificación oral de liberación retardada capaz de estabilizar el nivel en suero de levodopa en un paciente. La levodopa/carbidopa está actualmente disponible en tabletas de liberación controlada SINEMET® CR (DuPont Pharma) que se erosiona lentamente para liberar los activos. De acuerdo con la Physician ' s Desk Reference, 54a edición, las tabletas usan un sistema de administración del fármaco basado en polimérico. La supresión prolongada de las manifestaciones de la enfermedad con estas tabletas está limitada por el mecanismo de absorción de levodopa desde el tracto gastrointestinal. La levodopa se absorbe mediante el mecanismo de transporte del activo para aminoácidos, que es más activo en la región del duodeno del intestino delgado. La liberación retardada en consecuencia está limitada por el tiempo de tránsito de la forma de dosificación a través del estómago y del duodeno que, aunque es altamente variable de un individuo a otro y depende del estado nutricional, generalmente toma solamente de 3 a 4 horas.

La levodopa liberada después de que la ventana terapéutica de 3-4 horas ha pasado no está biodisponible . Las tabletas de liberación controlada de carbidopa-levodopa SINEMET® CR tienen el 75% de la biodisponibilidad de las tabletas de liberación convencional de carbidopa-levodopa SINEMET®. Physicians Desk Reference, página 979, (54a edición, Medical Economics Co., editor, 2000).

En consecuencia, existe una necesidad de una forma de dosificación oral de levodopa de liberación controlada que puede administrar levodopa a al torrente sanguíneo de un paciente durante un período de tiempo más prolongado que el actualmente posible sin recurrir a un régimen de dosificación frecuente, y las fluctuaciones en los niveles de levodopa en plasma que ocurren con la dosificación frecuente. Además, hay una necesidad de mejorar las formas de liberación controlada que mejore la biodisponibilidad de levodopa y que también disminuya la frecuencia de dosificación.

Otro problema que puede enfrentarse con un vehículo de administración de levodopa de liberación controlada mejorado es la reducción en la concentración de levodopa en plasma que ocurre mientras un paciente con Parkinson está durmiendo. Los pacientes con Parkinson generalmente se despiertan a la mañana en el estado apagado y deben esperar que una dosis matutina de levodopa tenga efecto antes del poder funcionar cómodamente. Sería muy deseable poder tomar levodopa a la noche, mientras están bajo el efecto terapéutico de una dosis previa, y despertarse a la mañana sin la manifestaciones de la enfermedad. Con ese propósito, el vehículo de administración del fármaco idealmente no solamente prolongaría la liberación de levodopa en el tiempo, sino que también retardaría la liberación de levodopa hasta las primeras horas de la mañana antes de que el paciente se despierte de manera tal que el paciente se despierte cuando el efecto terapéutico de la dosis esté cerca de su máximo.

Muchas formas de dosificación de liberación retardada convencionales poseen un recubrimiento que se disuelve lentamente en el fluido gastrointestinal. La liberación del activo se retarda hasta que la disolución del recubrimiento permite que el fluido gastrointestinal entre en contacto con un núcleo de la forma de dosificación que contiene el fármaco. Sin embargo, los recubrimientos solos son inadecuados para retardar la liberación de levodopa porque la especificidad del sitio de absorción de levodopa. Los vehículos de liberación retardada que no se retienen en el estómago durante el período anterior al inicio de la liberación pasan a través del duodeno, perdiendo la ventana de biodisponibilidad .

Como lo revisan Hwang, Park y Park, en "Gastric Retentive Drug-Delivery Systems", Critical Reviews in Therape?tic Drug Carrier Systems, 1998, 15, 243-284, se han intentado una variedad de enfoques para controlar el tiempo de la retención gástrica de los productos farmacéuticos alterando su tamaño, forma, densidad y propiedades superficiales .

Levodopa no es dócil a las formas de dosificación de liberación lenta de largo plazo que avanza a través del tracto gastrointestinal. Se han desarrollado formas de dosificación retenidas en el estómago durante muchas horas que son una posible solución para • este problema (véase la solicitud de patente estadounidense N° 09/887.204) pero no se han comercializado hasta la fecha. Actualmente, son necesarios picos altos de las concentraciones de levodopa para dar un período más prolongado en donde queda suficiente fármaco en el cerebro para. ser eficaz a pesar de la semivida corta. Los picos altos y el tiempo corto hasta que las depresiones debido a la semivida corta provocan fluctuaciones de discinesia a acinesia ambas de las cuales son inhabilitantes.

Otro enfoque para alcanzar un nivel de dopamina constante en el cerebro es trabajar al nivel de la bioquímica cerebral. La dopamina en el cerebro, ya sea liberada por una neurona presináptica o suministrada mediante la administración de levodopa a través de la barrera hematoencefálica, se elimina de la unión mediante mecanismos de absorción de dopamina para detener la transferencia de información. El bloqueo parcial de la absorción de dopamina puede derivar en niveles de dopamina más constantes en el cerebro sin la necesidad de modificar el perfil de levodopa len la sangre. Metilfenidato, un fármaco relativamente seguro usado para tratar a niños que sufren el Trastorno de Déficit de Atención (ADD) o Trastorno de Hiperactividad y Déficit de Atención (ADHD) , es un inhibidor del transporte de dopamina. Metilfenidato se ha usado con levodopa en pacientes con enfermedad de Parkinson, aunque solamente para provocar severa discinesia y otros efectos motores de la levodopa en los pacientes, especialmente cuando ambos fármacos se administran juntos. Camicioli, et al "Mithylphenidate Increases the Motor Effects of L-Dopa in Parkinson' s Disease: a Pilot Study", Clin . Ne?ropharmacol . 24(4), 208-213 (2001).

La presente invención usa una formulación para alcanzar la liberación sostenida y/o la liberación retardada de levodopa a un paciente que sufre una enfermedad de déficit de dopamina del sistema nervioso central y prolongar los efectos de levodopa que resuelve la discinesia severa inducida por las formulaciones anteriores .

EXTRACTO DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende una composición para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de levodopa o un precursor metabólico de ella; y al menos un inhibidor del transporte de dopamina en una cantidad suficiente para reducir le eliminación de la dopamina del cerebro sin provocar discinesia u otros efectos motores indeseables. En una realización, la composición se adapta para liberar el inhibidor del transporte de dopamina en una forma tal como para evitar la discinesia. En otra realización, el inhibidor del transporte de dopamina es metilfenidato, que está presente en una cantidad de 3 mg a 60 mg. En otra realización de la invención, la levodopa o el precursor metabólico de ella está presente en una cantidad de 50 mg a 300 mg.

La composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de levodopa o un precursor metabólico de ella; y al menos un inhibidor del transporte de dopamina puede además comprender al menos un inhibidor de enzima carboxilasa. El inhibidor de enzima carboxilasa puede ser al menos uno de carbidopa o benserazida. El inhibidor de enzima carboxilasa puede estar presente en una cantidad de 10 mg a 100 mg.

La presente invención también comprende una composición farmacéutica para tratar, prevenir, o mejorar la enfermedad de Parkinson que comprende una formulación de administración de liberación inmediata o de liberación sostenida de levodopa o un precursor metabólico de ella; y una formulación de al menos un inhibidor de transporte de dopamina en donde el inhibidor de transporte de dopamina se libera inmediatamente después de un retardo de 2 horas a 7 horas.

En una realización de la invención, la composición de una formulación de administración de liberación inmediata o de liberación sostenida de levodopa o un precursor metabólico de ella; y una formulación de al menos un inhibidor de transporte de dopamina puede comprender además al menos un inhibidor de enzima descarboxilasa en una formulación de liberación inmediata o en una formulación de administración de liberación sostenida. Generalmente, la formulación de liberación sostenida se libera durante 1 hora a 4 horas. La composición farmacéutica puede formarse en una tableta de dos capas o una tableta recubierta.

La presente invención también comprende una composición farmacéutica para tratar, prevenir o mejorar la enfermedad de Parkinson que comprende una formulación de administración de liberación inmediata o de liberación sostenida de levodopa o un precursor metabólico de ella; y una formulación de administración de liberación sostenida de al menos un inhibidor de transporte de dopamina en donde el inhibidor de transporte de dopamina se libera en un período de tiempo de 1 hora a 6 horas después de un retardo de 2 horas a 17 horas. En una realización de la invención, la composición farmacéutica que comprende una formulación de administración de liberación inmediata o de liberación sostenida de levodopa o un precursor metabólico de ella; y una formulación de administración de liberación sostenida de al menos un inhibidor de transporte de dopamina puede comprender además un inhibidor de enzima descarboxilasa en una formulación de administración de liberación inmediata o de liberación sostenida, en donde la formulación de administración de liberación sostenida se libera durante 1 hora a 4 horas.

Otra realización de la invención comprende un método de tratar la enfermedad de Parkinson que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de levodopa o un precursor metabólico de ella; y al menos un inhibidor de transporte de dopamina en una cantidad suficiente para reducir la eliminación de dopamina, en donde el inhibidor de transporte de dopamina se administra para evitar la discinesia. En otra realización, el inhibidor de transporte de dopamina puede ser metilfenidato y puede administrarse en una cantidad de 3 mg a 60 mg. En una realización, la levodopa o el precursor metabólico de ella puede administrarse en una cantidad de 50 mg a 300 mg. El método de tratar la enfermedad de Parkinson también puede comprender administrar al menos un inhibidor de enzima carboxilasa, en donde el inhibidor de enzima carboxilasa puede ser carbidopa, benserazida, o una combinación de ellas. En otra realización de la invención, el inhibidor de enzima carboxilasa puede administrarse en una cantidad de 10 mg a 100 mg.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra la liberación acumulativa de metilfenidato, levodopa y carbidopa en una formulación de administración de liberación sostenida.

La Figura 2 ilustra el perfil de liberación de levodopa como una concentración en plasma promedio de levodopa en el tiempo en un tratamiento que usa una realización de la invención comparada con una referencia.

La Figura 3 lustra el perfil de liberación de carbidopa como una concentración en plasma promedio de carbidopa en el tiempo en un tratamiento que usa una realización de la invención comparada con una referencia.

La Figura 4 ilustra el perfil de liberación de metilfenidato como una concentración en plasma promedio de metifenidato en el tiempo en un tratamiento que usa una realización de la invención comparada con una referencia.

La Figura 5 ilustra el perfil de liberación de ácido ritanílico como una concentración en plasma promedio de ácido ritanílico en el tiempo en un tratamiento que usa una realización de la invención comparada con una referencia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para mejorar el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson cuando usa levodopa como una fuente de dopamina en el cerebro, es necesario encontrar un método de proveer niveles cerebrales de dopamina en donde los niveles son constantes. Optativamente, las depresiones de la concentración de fármaco son menos profundas y los picos son más bajos que los obtenidos por las terapias usadas actualmente. Los niveles cerebrales de dopamina siguen a los niveles sanguíneos de levodopa, porque la levodopa en la sangre es la fuente cerebral de dopamina en el cerebro, en particular para pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson. Una vez que la levodopa viaja a través de la barrera hematoencefálica, la levodopa se bioconvierte en dopamina dentro del cerebro. Los métodos para alcanzar concentraciones de levodopa constantes incluyen controlar la velocidad de administración de dopamina o controlar la velocidad de acumulación de dopamina en el cerebro. Sin embargo, mantener niveles casi constantes de levodopa en la sangre a demostrado ser una meta evasiva debido a las características especiales de la levodopa.

Para obtener una duración prolongada de los niveles de fármaco en la sangre, se prefieren fármacos con semividas de eliminación prolongadas. La levodopa, sin embargo, tiene una semivida corta de una hora y media en la presencia de carbidopa y aún más corta. El tiempo de residencia de una forma de dosificación en el duodeno es corto y se mide en minutos y no en horas . La levodopa se absorbe cuando se libera en el estómago y mediante un mecanismo de transporte de activo en el duodeno. Los fármacos que absorben en toda la longitud del intestino delgado, pero no en el colon, pueden diseñarse para administrar un perfil de liberación lenta de orden cero durante cinco horas, es decir, el tiempo de tránsito del intestino delgado (tres a cuatro horas) más el tiempo que el fármaco reside en el estómago (si la liberación del fármaco empieza en el estómago) . Para fármacos absorbidos en el intestino delgado y en el colon, se desean perfiles de liberación de orden cero de 12 horas o más. Todas las formas de liberación lenta que liberan dopamina después de la suma total del tiempo de residencia en el estómago y en el duodeno desperdicia la cantidad de fármaco liberada después del paso a través del duodeno, reduciendo así la biodisponibilidad.

Cuando se administra con un régimen de administración del fármaco correcto, hemos descubierto que los resultados perjudiciales asociados con la administración conjunta de levodopa y al meneos un inhibidor de transporte de dopamina pueden evitarse y alcanzarse resultados beneficiosos. La administración de inhibidores de transporte de dopamina demasiado temprano en el perfil de liberación de levodopa en la sangre mejora los efectos motores adversos provocados por niveles altos de dopamina en el cerebro. Sin embargo, ajusfando correctamente la dosis de levodopa y sincronizando correctamente el inhibidor de transporte de dopamina para bloquear el transportador de dopamina, se puede lograr la terapia de levodopa que deriva en niveles constantes de dopamina en el cerebro. Preferentemente, el inhibidor de transporte de dopamina se administra como cuando los niveles de dopamina empiezan a disminuir.

Durante la función cerebral normal la dopamina es liberada en la sinapsis por las células neuronales y eliminada por las proteínas de transporte. El tratamiento conjunto con un fármaco que inhibe la proteína de transporte permite que la dopamina resida más tiempo en el cerebro, haciendo así las depresiones del fármaco poco profundas. Además, el uso eficiente del método reduce los picos de la concentración reduciendo los niveles de dosificación de levodopa. La sincronización correcta del tratamiento conjunto con los dos fármacos es esencial. La administración del inhibidor de transporte de dopamina demasiado temprano en el perfil de levodopa en sangre deriva en picos de dopamina cerebral y problemas de discinesia. La administración del inhibidor de transporte de dopamina demasiado tarde en el perfil de levodopa en sangre deriva en escasa ventaja porque los niveles de dopamina en el cerebro ya se han agotado por los procesos de eliminación normales. La sincronización de la administración de inhibidor de transporte ligeramente después del pico predicho en la concentración de dopamina cerebral, y manteniendo el inhibidor en su lugar durante algún tiempo, se prolonga el tiempo que las concentraciones eficaces de la dopamina están presentes en el cerebro. Sin embargo, prolongar el tiempo de la inhibición del transporte demasiado tiempo puede tener efectos perjudiciales ya que puede derivar en una concentración de dopamina demasiado alta en la siguiente dosificación de levodopa.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica de liberación sostenida que libera levodopa hacia arriba del duodeno durante un período de horas retardando la liberación de levodopa y/o retardando la eliminación de levodopa desde la sinapsis. La invención además proporciona formas de dosificación que comprenden levodopa y al menos un inhibidor de transporte de dopamina. La administración del inhibidor de transporte de dopamina puede retardarse de manera tal que la liberación coincida con el tiempo que el nivel de concentración de dopamina empieza a reducirse. La formulación puede optativamente incluir un inhibidor de enzima descarboxilasa. Un precursor metabólico de levodopa como éster etílico de levodopa de la Patente Estadounidense N° 5.840.756 puede sustituir a levodopa en las diferentes realizaciones de la invención. La Patente Estadounidense N° 5.840.756 por la presente se incorpora como referencia. Generalmente, la levodopa está presente en una cantidad de 50 mg a 300 mg, preferentemente de 100 mg a 200 mg y más preferentemente la levodopa está presente en una cantidad de 100 mg a 150 mg por dosis.

El inhibidor de transporte de dopamina es un compuesto capaz de retardar el transportador de dopamina de eliminar la dopamina del cerebro. En otras palabras, el inhibidor de transportador de dopamina impide o disminuye la velocidad de eliminación de dopamina por el transportador de dopamina, prolongando así una concentración de dopamina en el cerebro. Los inhibidores de transportador de dopamina incluyen, en forma no taxativa, metilfenidato. En la formulación de la invención, el metilfenidato puede estar presente en una cantidad de 1 mg a 60 mg, preferentemente de 1 mg a 15 mg, más preferentemente de 5 mg a 10 mg y más preferentemente el metilfenidato puede estar presente en una cantidad de 10 mg por dosis.

Optativamente, la formulación puede comprender además inhibidores de enzima descarboxilasa, tales como carbidopa o benserazida. Generalmente, los inhibidores de enzima descarboxilasa puede estar presente en una cantidad de 10 mg a 100 mg, y preferentemente en una cantidad de 25 mg a 50 mg por dosis.

En una realización preferida, la cantidad por dosis de levodopa es 150 mg, la cantidad de inhibidor de enzima carboxilasa es 50 mg, y la cantidad de metilfenidato es 10 mg.

Como se discutió anteriormente, la sincronización de la administración de los ingredientes individuales de la composición de la invención es importante para alcanzar la nivelación deseada de los picos y depresiones de las concentraciones de dopamina cuando se trata la enfermedad de Parkinson. Generalmente, es deseable administrar levodopa y optativamente un inhibidor de enzima carboxilasa, antes de la administración de al menos un inhibidor de transportador de dopamina. Alternativamente, la levodopa, el inhibidor de enzima carboxilasa, y el inhibidor de transportador de dopamina de la composición pueden administrarse concurrentemente como una dosis unitaria o administrarse conjuntamente como varias dosis. Cada ingrediente, sin embargo, puede formularse como una formulación de liberación inmediata o como una formulación de liberación sostenida con o sin un retardo de tiempo. Cuando se administra, la levodopa puede administrarse como una formulación de liberación inmediata o como una formulación de liberación sostenida en donde la levodopa se libera durante 1 a 4 horas . El inhibidor de enzima carboxilasa puede dosificarse como una formulación de administración de fármaco inmediata o como una formulación de administración de liberación sostenida en donde el inhibidor de enzima carboxilasa se libera durante 1 a 4 horas. Generalmente, el inhibidor de transportador de dopamina sel formula como una formulación de liberación inmediata que se libera después de un retardo de 2 horas a 7 horas, y preferentemente después de un retardo de 3 horas a 5 horas. Alternativamente, el inhibidor de transportador de dopamina puede formularse como una formulación de administración de liberación sostenida que se libera durante una a seis horas después de un retardo de 2 a 7 horas.

Por ejemplo, en una realización de la invención, la formulación comprende levodopa y al menos un inhibidor de enzima carboxilasa en formulaciones de liberación inmediata y al menos un inhibidor de transportador de dopamina en una formulación de liberación inmediata que se libera después de un retardo de 2 a 7 horas. En otra realización de la invención, la levodopa y el inhibidor de transportador de carboxilasa se formulan en una formulación de administración de liberación retardada, en donde la administración prolongada comprende de 1 hora a 4 horas y el inhibidor de transportador de dopamina en una formulación de liberación inmediata después de un retardo de 2 a 7 horas, preferentemente después de un retardo de 3 a 5 horas.

En otra realización, la formulación comprende levodopa e inhibidores de enzima carboxilasa en formulaciones de liberación inmediata y el inhibidor de transportador de dopamina en una formulación de administración de liberación sostenida que se libera durante una a seis horas después de un retardo de 2 a 7 horas. En otra realización, la formulación comprende levodopa e inhibidores de enzima de carboxilasa en una administración de liberación sostenida, en donde la administración prolongada comprende de 1 a 4 horas y el inhibidor de transportador de dopamina en una formulación de administración de liberación sostenida que se libera durante una a seis horas después de un retardo de 2 a 7 horas .

En otra realización, la levodopa se formula en una formulación de administración de liberación sostenida, en donde la administración sostenida comprende de 1 a 4 horas; el inhibidor de enzima carboxilasa se formula en una formulación de liberación inmediata; y al menos un inhibidor de transportador de dopamina se formula en una formulación de liberación inmediata que se libera después de un retardo de 2 a 7 horas. En otra realización, la levodopa se formula en una formulación de administración de liberación sostenida, en donde la administración sostenida comprende de 1 a 4 horas; el inhibidor de enzima carboxilasa se formula como una formulación de liberación inmediata; y al menos un inhibidor de transportador de dopamina se formula como una formulación de administración de liberación sostenida que se libera durante una a seis horas después de un retardo de 2 a 7 horas .

En una realización preferida, la cantidad de levodopa es 150 mg formulada en una formulación de administración de liberación sostenida liberada durante 1 a 4 horas, la cantidad de inhibidor de enzima carboxilasa es 50 mg formulada en una formulación de liberación inmediata, y la cantidad de metilfenidato es 10 mg formulada en una formulación de administración de liberación sostenida durante 1 a 6 horas después de un retardo de 2 a 7 horas. En otra realización más preferida, la cantidad de levodopa es 150 mg formulada en una formulación de administración de liberación sostenida liberada durante 3 horas, la cantidad de inhibidor de enzima carboxilasa es 50 mg formulada en una formulación de liberación inmediata o concurrente con levodopa, y la cantidad de metilfenidato es 10 mg formulada en una formulación de administración de liberación sostenida durante 3 horas después de un retardo de 3 a 5 horas.

Si bien las realizaciones precedentes son solamente ejemplos, un experto en el arte puede determinar fácilmente otras combinaciones de formulaciones de fármacos, cantidades, y administración contempladas por la invención usando los parámetros revelados aquí.

La invención también comprende un método de tratar, prevenir, o mejorar la enfermedad de Parkinson en un mamífero que comprende administrar a un mamífero que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una de las formulaciones descritas aquí. Los métodos de tratar, prevenir, o mejorar la enfermedad de Parkinson en un mamífero pueden comprender un régimen de dosificación que se describe a continuación.

Un método para tratar la enfermedad de Parkinson comprende administrar levodopa y al menos un inhibidor de transporte de dopamina. La administración del inhibidor de transporte de dopamina puede retardarse de manera tal que la liberación coincide con el momento en el cual el nivel de concentración de dopamina empieza a disminuir. El método puede optativamente incluir administrar un inhibidor de enzima descarboxilasa. Un precursor metabólico de levodopa como éster etílico de levodopa de la Patente Estadounidense N° 5.840.756 puede sustituir a levodopa en las diferentes realizaciones de la invención. En el método, generalmente, levodopa se administra en una cantidad de 50 mg a 300 mg, preferentemente de 100 mg a 200 mg y más preferentemente levodopa se administra en una cantidad de 150 mg.

Los inhibidores de transportador de dopamina en el método incluyen, en forma no taxativa, metilfenidato. El metilfenidato puede administrarse en una cantidad de 1 mg a 60 mg, preferentemente de 1 mg a 15 mg, más preferentemente de 5 mg a 10 mg, y más preferentemente metilfenidato se puede administrar en una cantidad de 10 mg por dosis.

Optativamente, el método de tratar la enfermedad de Parkinson puede comprender además administrar inhibidores de enzima descarboxilasa, como carbidopa o benserazida. Generalmente, los inhibidores de enzima descarboxilasa pueden administrarse en una cantidad de 10 mg a 100 mg y preferentemente en una cantidad de 50 mg por dosis.

En una realización preferida, la enfermedad de Parkinson se trata administrando 150 mg de levodopa, 510 mgde inhibidor de enzima carboxilasa, y 10 mg de metilfenidato. En otra realización preferida, la enfermedad de Parkinson se trata administrando 100 mg de levodopa, 25 mg de carbidopa, y 10 mg de metilfenidato. La levodopa, el inhibidor de enzima carboxilasa, y el inhibidor de transportador de dopamina pueden administrarse concurrentemente como una unidad o pueden administrarse conjuntamente. Cada ingrediente, sin embargo, puede administrarse como una formulación de liberación inmediata o como una formulación de liberación retardada con o sin un retardo de tiempo. La levodopa puede administrarse como una formulación de liberación inmediata o la levodopa puede liberarse durante un período de tiempo de 1 a 4 horas. El inhibidor de enzima carboxilasa puede administrarse inmediatamente o durante un período de tiempo retardado de 1 a 4 horas. Generalmente, el inhibidor de transportador de dopamina se administra inmediatamente después de un retardo de 2 horas a 7 horas, preferentemente después de un retardo de 3 a 5 horas. Alternativamente, el inhibidor de transportador de dopamina puede administrarse durante una a seis horas después de un retardo de 2 a 7 horas.

Por ejemplo, en una realización de la invención, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson comprende administrar levodopa y al menos un inhibidor de enzima carboxilasa tanto en formulaciones de liberación inmediata y al menos un inhibidor de transportador de dopamina en una formulación de liberación inmediata después de un retardo de 2 a 7 horas. En otra realización de la invención, la levodopa y el inhibidor de enzima carboxilasa se administran como una formulación de administración de liberación retardada, en donde la levodopa y el inhibidor de enzima carboxilasa se administran durante un período de tiempo de 1 a 4 horas y el inhibidor de transportador de dopamina se administra como una formulación de liberación inmediata después de un retardo de 2 a 7 horas, preferentemente después de un retardo de 3 a 5 horas.

En otra realización, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson comprende administrar levodopa e inhibidores de enzima de carboxilasa como formulaciones de liberación inmediata y el inhibidor de transportador de dopamina se administra durante un período de tiempo de una a seis horas después de un retardo de dos a siete horas. En otra realización, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson comprende administrar levodopa e inhibidores de enzima carboxilasa durante 1 a 4 horas y el inhibidor de transportador de dopamina se administra durante una a seis horas después de un retardo de dos a siete horas.

En otra realización, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson comprende administrar la levodopa durante 1 a 4 horas; el inhibidor de enzima carboxilasa inmediatamente; y al menos un inhibidor de transportador de dopamina inmediatamente después de un retardo de 2 a 7 horas. En otra realización, la levodopa se administra durante un período de tiempo de una a cuatro horas; el inhibidor de enzima carboxilasa se administra inmediatamente; y al menos un inhibidor de transportador de dopamina se administra durante una a seis horas después de un retardo de dos a siete horas .

En una realización más preferida, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson comprende administrar 150 mg de levodopa durante 1 a 4 horas, 50 mg de inhibidor de enzima carboxilasa inmediatamente, y 10 mg de metilfenidato durante 1 a 6 horas después de un retardo de 2 a 7 horas. En otra realización más preferida, 150 mg de levodopa se administran durante 3 horas, 50 mg de inhibidor de enzima carboxilasa se administran inmediatamente que puede ser concurrentemente con levodopa, y 10 mg de metilfenidato se administran durante 3 horas después de un retardo de 3 a 5 horas.

Para producir una forma de dosificación que puede liberar al menos tres fármacos a dos o tres velocidades diferentes y con retardos preprogramados, se usan formas de dosificación especiales. En las realizaciones de la invención en donde levodopa y carbidopa están diseñadas para ser liberadas en forma concomitante los fármacos pueden formularse como tabletas de dos capas. Alternativamente, levodopa y carbidopa pueden formularse como una tableta dentro de una tableta. La tableta exterior puede contener una combinación de levodopa y carbidopa diseñada para ser liberadas juntas como patrones de administración de liberación inmediata o como una administración de liberación retardada. La tableta interior puede formularse para liberarse después de que la tableta exterior ha liberado las formulaciones. Optativamente, la tableta interior puede formularse con una capa de recubrimiento para ayudar a lograr el retardo en el tiempo deseado.

En una realización preferida, los fármacos pueden formularse en una tableta núcleo mantenida en forma ahuecada dentro de un aro anular de material de fármaco. Esa forma de dosificación se describe en las solicitudes de Patente Estadounidenses Actas N° 10/419.536, titulada "Dosage Form with a Core Tablet of Active Ingredient Sheathed en a Compressed Angular Body of Powder or Granular Material, and Process and Tooling for Producing it", presentada el 21 de abril de 2003 y 10/379.338 titulada "Controlled Reléase Dosage Forms", presentada el 3 de marzo de 2003, y se incorporan aquí como referencia. El aro anular exterior se formula con la levodopa y el inhibidor de enzima carboxilasa y se formula para la administración de liberación inmediata o de liberación retardada durante el tiempo deseado. El núcleo interior de la forma de dosificación contiene el inhibidor de transporte de dopamina que debe liberarse después de un retardo que puede formularse para el perfil de liberación deseado.

Otra realización preferida de la invención usa la forma de dosificación descrita en la Solicitud de Patente Estadounidense Acta N° 10/191.298, titulada "Drug Delivery System for Zero Order, Zero-Order Biphasic, Ascending or Descending Drug Delivery", presentada el 10 de julio de 2002, que se incorpora aquí como referencia. El inhibidor de transporte de dopamina puede formularse en el recubrimiento y la liberación de la tableta a la velocidad deseada después de un retardo. La levodopa y el inhibidor de enzima carboxilasa pueden formularse en el tapón en expansión y la liberación a la velocidad deseada al ingresar en el estómago. Otra realización de esta invención puede lograrse formulando cada uno de los fármacos como pelotillas cada una con su propio perfil de liberación y retardo cuando corresponda y administrando la mezcla de las tres pelotillas en una cápsula usando métodos comúnmente conocidos en el arte.

Las realizaciones de la invención, en donde cada fármaco puede liberarse a una velocidad diferente pueden formularse como tabletas de tres capas. Cada capa de la tableta puede tener un perfil de liberación distinguible. Por ejemplo, una tableta dentro de una tableta con un recubrimiento de liberación inmediata en donde la tableta interior se formularía con un inhibidor de transporte de dopamina, la parte exterior de la tableta se formularía con levodopa, y el recubrimiento exterior se formularía con el inhibidor de enzima descarboxilasa. En otra realización preferida, los fármacos pueden formularse en formularse en una tableta mantenida en forma ahuecada dentro de un aro anular de material de fármaco, que se describió anteriormente. El núcleo ahuecado puede formularse como una liberación retardada de inhibidor de transporte de dopamina al perfil de liberación deseado; el aro anular puede formularse para dar el perfil de liberación deseado de levodopa (administración de liberación inmediata y de liberación retardada) ; y la capa de recubrimiento exterior puede dar una liberación inmediata del inhibidor de enzima descarboxilasa.

Otra realización preferida puede lograrse usando el sistema de administración descrito en la Solicitud de Patente Estadounidense Acta N° 10/191.298, en donde el inhibidor de transporte de dopamina se formula en el recubrimiento y el tapón en expansión es una tableta de dos capas. Una capa de la tableta de dos capas comprende levodopa formulada para la administración de liberación retardada y la capa exterior comprende el inhibidor de enzima carboxilasa formulada para liberarse a la velocidad deseada. Aún otra realización de la invención puede lograrse formulando cada uno de los fármacos como pelotillas cada una con su propio perfil de liberación y retardo cuando corresponda y administrando la mezcla de las tres pelotillas en una cápsula comúnmente conocida para un experto en el arte.

Se debe señalar que la levodopa puede reemplazarse en esta invención con un profármaco apropiado de levodopa que incluye cualquier éster farmacéuticamente adecuado de levodopa tal como, en forma no taxativa, los esteres metílico, etílico o propílico de levodopa, o combinaciones de ellos.

Habiéndose descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para un experto en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención además se define mediante la referencia a los siguientes ejemplos que describen en detalle la preparación de la composición y los métodos de uso de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden realizar muchas modificaciones, tanto de materiales como de métodos, sin apartarse del alcance de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Metilfenidato de recubrimiento entérico con un recubrimiento anular de levodopa y carbidopa Se rodeó un núcleo interior en la forma de una tableta con un recubrimiento anular que se describe a continuación. El núcleo interior era metilfenidato de recubrimiento entérico y el recubrimiento anular comprendía levodopa y carbidopa.

El núcleo interior se fabricó primero elaborando un granulado de metilfenidato, seguido por la formación de una tableta y posteriormente recubriendo la tableta.

Granulado de Metilfenidato: Metilfenidato (150 gramos), lactosa anhidra (420 gramos), e hidroxipropilcelulosa (Klucel LF®, 30 gramos) se mezclaron en un granulador de alto corte Diosna P 1/6 a 380 rpm durante 5 minutos. Se agregó agua purificada (60 gramos) durante el siguiente minuto mientras se continuaba granulando a 380 rpm. El granulado luego se amasó durante otros 10 segundos a la misma velocidad. El granulado formado se secó durante 30 minutos en un secador de lecho fluidizado Diosna Mini Lab a menos del 2% de elementos volátiles a una temperatura de entrada de 50°C y un punto de fijación del ventilador del 40%. El contenido de elementos volátiles se ensayó a 105°C usando un aparato de ensayo Sartorious MA 30 LOD. El rendimiento del granulado seco fue 586,9 gramos (98,4%). El granulado secado luego se molió usando un molino de Erweka con un tamiz de 0,8 mm. El rendimiento del granulado molido fu 583,5 gramos (99,4%).

Mezcla de fabricación de tabletas: El granulado de metilfenidato seco, molido (502,5 gramos) se mezcló en el estado seco con MicroceLac® 100 USP (178,6 gramos) e hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K15M®, 1193, 6 gramos) en un mezclador en V de 5 litros durante 5 minutos. Se agregó estearato de magnesio NF/EP (5,3 gramos) y el mezclador en V funcionó durante otro medio minuto. El rendimiento de la mezcla seca de polvos fue 875,2 gramos.

Formulación de la Tableta: El polvo mezclado seco se prensó en tabletas sobre una prensa de tabletas Kilian RTS 20 usando punzones de caras planas de 5 mm. Las tabletas pesaron un promedio de 71,8 mg (diseño 70 ± 3,5 mg) , tuvo una dureza de 4 Kp (diseño 3-6 Kp) y un espesor de la tableta de 2,65 mm (diseño 2,4-2,7 mm) . El peso de las tabletas producidas fue 676,9 gramos.

Recubrimiento entérico: Se colocó agua purificada (522 gramos) en un recipiente mezclador. Se agregaron talco (19,2 gramos), y citrato de trietilo (38,4 gramos) y la mezcla se agitó durante 15 minutos con una barra de agitación magnética. Se agregó Eudragit L-30 D55® (639,6 gramos) y la mezcla se agitó suavemente. La mezcla de recubrimiento se pasó a través de un tamiz de 150 µm y luego se mezcló en forma continua suavemente.

Se colocaron tabletas de núcleo de metilfenidato (676,9 gramos) en el tambor de un recubridor de olla perforado de recubridor de Hi y se calentaron a 30°C hasta 32°C mientras el tambor estaba girando a 7 rpm. La mezcla de recubrimiento se asperjó sobre las tabletas en el recubridor de olla perforado girando a 12 rpm manteniendo el lecho de tabletas a 30°C hasta 32°C con la temperatura de aire de entrada fijada a 44 °C hasta que se había agregado un promedio de 8 mg por tableta del recubrimiento entérico a las tabletas. Las tabletas se secaron con aire en el tambor durante cinco minutos después de que la aspersión se detuvo y posteriormente se secaron sobre una bandeja de aluminio en un horno de secado fijado a 40°C durante 24 horas. El rendimiento de las tabletas de recubrimiento entérico fue de 729,3 gramos.

El recubrimiento anular se hizo de un granulado de carbidopa y levodopa como un recubrimiento exterior para la tableta de metifenidato .

Granulado de Carbidopa/Levodopa Carbidopa (191,7 gramos), levodopa (708,3 gramos) y polivinilpirrolidona (Povidone K-30®, 100 gramos) se agregaron a un granulador de alto corte Diosna Pl/6 y se mezclaron durante 5 minutos a 260 rpm. Durante el siguiente minuto se agregó etanol (95%, 120 gramos) como un solvente de granulación mientras la masa se mezclaba a 260 rpm. La mezcla luego se amasó a 520 rpm durante 45 segundos. El granulado húmedo luego se molió a través de un tamiz de 2,5 mm en un molino Erweka y posteriormente se secó durante 35 minutos en un secador de lecho fluidizdo Diosna Mini Lab a menos del 2,5% de elementos volátiles a una temperatura de entrada de 50°C y un punto de fijación del ventilador del 55%. El contenido de elementos volátiles se ensayó a 105°C usando un aparato de ensayo Sartorious MA 30 LOD. El rendimiento del granulado seco fue de 851,8 gramos (85,2%). El granulado seco se molió una vez nuevamente en un Comolino Quadro a través de un tamiz de 1143 µ para dar 820,2 gramos de granulado secado, molido.

Mezcla de fabricación de tabletas: El granulado de carbidopa/levodopa molido, seco (612 gramos) se colocó en un mezclador V de 5 litros. Se agregaron MicroceLac® 100 USP (42,5 gramos), óxido de polietileno (Polyo WSR-N-750®, 300 gramos) y polivinilpirrolidona (Povidone K-30®, 150 gramos) y se mezclaron en el mezclador V durante 5 segundos. Se agregó estearato de magnesio NF/EP (10,5 gramos) y el mezclador V funcionó durante otro medio minuto. El rendimiento de la mezcla seca de polvos fue 1493,5 gramos.

Formación de Tabletas de Recubrimiento Anular: Los núcleos interiores de metilfenidato de recubrimiento entérico se agregaron al cargador de tabletas y la mezcla de fabricación de tabletas de carbidopa/levodopa se agregó al cargador de polvo de una prensa Manesty LP39 usando la herramienta de varilla de núcleo cargado con resorte especial para fabricar las tabletas con recubrimiento anular. El punzón inferior tenía un bisel plano de 11 mm de diámetro y un orificio interior (para la varilla de núcleo) de 5,5 mm de diámetro. El punzón superior tenía un bisel plano de 11 mm de diámetro con una protuberancia que tenía 1,2 mm de altura y 5,5 mm de diámetro con un ligero ahusamiento. Las tabletas finales sí formadas pesaron un promedio de 526,9 mg (diseñó 530 + 26 mg) , tenía una dureza de 4,4 Kp (diseño 3-8 Kp) y un espesor de la tableta de 5,9 mm (diseño 5,8-6,0 mm) . El peso de las tabletas producidas fue 81,2 gramos. Cada tableta contenía 130 mg de levodopa y 35 mg de carbidopa en el recubrimiento anular exterior y 10 mg de metilfenidato en el núcleo interior con recubrimiento entérico.

Ejemplo 2: Perfil de Fármaco de la Tableta del Ejemplo 1 Las tabletas del Ejemplo 11 se ensayaron para determinar el perfil de liberación del fármaco. La liberación del fármaco se ensayó en un Aparato II USP en 900 mi de 0,1 N HC1 a 37°C y 50 rpm durante 3 horas y luego a pH= 6,8 de tampón de fosfato durante otras 4 horas. A intervalos de una hora, las concentraciones de metilfenidato, levodopa y carbidopa se midieron mediante análisis de HPLC. Los resultados se resumieron en la Tabla 1 y se ilustran en la Figura 1 para el perfil de liberación del fármaco de la tableta del Ejemplo 1. Los datos demostraron que el recubrimiento entérico impidió que el metifenidato se liberara durante las tres horas que el sistema estuvo en el tampón ácido. Durante las primeras tres horas la mayor parte de la levodopa (97,8%) la carbidopa (97,7%) se liberaron. En cambio, nada del metilfenidato se liberó durante las primeras tres horas. Sin embargo, una vez que la tableta se transfirió a un tampón neutro, el metilfenidato se liberó durante las siguientes cuatro horas para alcanzar una liberación máxima del 89,9% durante las 7 horas del estudio. Véase la Tabla 1. n.m.= no medido Ejemplo 3: Estudio de la Liberación del Fármaco In vivo Un estudio farmacocinético de cruzamiento de un solo centro, randomizado, de rótulo abierto, de 2 tratamientos, de 2 secuencias, de 2 períodos se realizó para determinar el perfil de la liberación del fármaco in vivo in vivo de las tabletas . El estudio se diseñó y se realizó de la siguiente manera.

El "Día 1" se designó como el día en el cual se administró el tratamiento con el fármaco. En cada estudio, dos días antes del Día 1, designados "Día (-2)" y "Día (-1)", respectivamente, un régimen de pretratamiento oral de 50 mg (2 x 25 mg) de carbidopa (Lodosyn®, 25 mg, Merck & Co., Inc.) se administró 3 veces por día. Cada sujeto recibió una dosis total de 150 mg/día de carbidopa durante los 2 días anteriores al Día 1, la administración del fármaco del estudio. Las administraciones del pretratamiento fueron ambulatorias.

Se administraron dos tratamientos en el estudio, una sola formulación del ensayo de la invención de tres fármacos separados combinados en una tableta (levodopa, carbidopa y metilfenidato) y un control que comprende dos tabletas diferentes administradas a horas diferentes. Una tableta del control contenía levodopa/carbidopa administradas a 0 hora, y la segunda tableta contenía metilfenidato administrado 3 horas después. El Día 1 de cada período de estudio, después de haber ayunado durante al menos 10 horas, los sujetos recibieron uno de los tratamientos de acuerdo con un código de randomización.

Los tratamientos administrados se resumen a continuación: Tratamiento 1 : 1 x 130 mg de levodopa, 35 mg de carbidopa, y 10 mg de metilfenidato en una forma de tableta descrita en el Ejemplo 1.

Tratamiento 2 : (a) 1 x 100 mg de levodopa + 25 mg de carbidopa, administradas como Sinemet-CR®, Merck & Co., Inc.; y (b) 1 x 10 mg de metilfenidato, administrado como Ritalin®, Novartis, que se administró 3 horas después de 1 dosificación de Sinemet-CR®.

La dosis de levodopa administrada seleccionada para el ensayo fue comparable con Sinemet-CR® de baja dosis así como equivalente a la dosis de infusión de levodopa (2 mg/kg) que se administró a los pacientes en un estudio de levodopa/metilfenidato de combinación. Véase Camicioli R et al, "Methylphenidate increases the motor effects of L-Dopa in Parkinson' s disease: a pilot study", Clinical Neuropharmocology, 24 (4) , 208-213 (2001) . La cantidad de carbidopa administrada en la formulación del ensayo fue aproximadamente un 25% de aquella de levodopa, para mantener la relación de 1:4 de carbidopa/levodopa recomendada. Véase Sinemet-CR description, PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, páginas 1111-1113 (57a edición, 2003) .

La Tableta del Ensayo y Sinemet-CR® se tragaron enteras con agua (240 mi) . los sujetos asignados al Tratamiento 2 recibieron una tableta de Ritalin® 3 horas después de recibir la tableta de Sinmet-CR® con agua adicional (200 mi) . A los sujetos asignados al Tratamiento 1 se les pidió que bebieran agua adicional (200 mi) 3 horas después de recibir la Tableta del Ensayo. Después de la primera administración del fármaco, los sujetos permanecieron en ayunas durante 5 horas. Hubo un período de lavado de al menos 14 días después de períodos de dosificación de la Tableta del Ensayo o de Sinemet-CR®, es decir el segundo período de pretratamiento con carbidopa comenzó al menos 12 días después de la administración de estas medicaciones.

El método de muestreo se realizó de la siguiente manera. Para cada uno de los períodos de estudio, se extrajeron 17 muestras de sangre en serie por cada sujeto hasta 12 horas después de la administración del fármaco del estudio. Se extrajeron muestras a intervalos de tiempo de "0" hora (predosificación) , 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,25, 3,5, 4, 4,5, r5, 6, 7, 8, 10 y 12 horas después de la dosis, para un total de 17 muestras de sangre por cada período de estudio (190 mi en total por cada sesión del estudio) . Cada muestra de sangre (10 mi) midió la concentración en plasma de levodopa y carbidopa así como la de metilfenidato y su metabolito, ácido ritanílico. La presencia y la cantidad de levodopa y carbidopa se determinaron usando HPLC-ED o LC-MS-MS y para metilfenidato y ácido ritanílico se usó LC-MS-MS. Las Tablas 2 a 5 resumen los parámetros farmacocinéticos para levodopa, carbidopa, metilfenidato y ácido ritanílico, respectivamente para el Tratamiento 1 y el Tratamiento 2. Las tablas proporcionan valores promedio para cada parámetro, AUC (h*ng/g) , AUCinf (h*ng/g) , t1 2, Tmax y Cmax.

Los datos de la Tabla 2 mostraron que la AUC promedio obtenida para levodopa en el Tratamiento 1 (tableta de la invención) fue 2710 (h*ng/g) para una dosis de 130 mg mientras que para el Tratamiento 2 (el tratamiento de referencia) fue 2098 (h*ng/g) para una dosis de 100.mg. La normalización a 100 g dio una AUC de 2085 (h*ng/g) para el Tratamiento 1 comparada con 2098 (h*ng/g) para el Tratamiento 2. La biodisponibilidad de levodopa de las dos formulaciones fue la misma (99%) para dosis equivalentes. La Tmax promedio medida para levodopa en cada uno de los tratamientos fue a 1,9 horas. La Cmax promedio medidas para el Tratamiento 1 fue 1380 (ng/g) para una dosis de 130 mg que se normalizó a 1062 (ng/g) para una dosis de 100 mg. El Tratamiento 2 dio una Cmax de 791 (ng/g) para una dosis de 100 mg. La semivida de la eliminación final fue ligeramente más prolongada para el Tratamiento 1 que para el Tratamiento 2. La Figura 2 ilustra el gráfico promedio de la concentración de levodopa en la sangre en función del tiempo. Ambos tratamientos administraron el fármaco durante 4 horas después de lo cual la eliminación del fármaco es la característica dominante del gráfico.

Los datos de la Tabla 3 mostraron que la AUC promedio obtenida para carbidopa en el Tratamiento 1 (tableta de la invención) fue 340,5 (h*ng/g) para una dosis de 35 mg que se normalizó a 243 (h*ng/g) para una dosis de 25 mg. El Tratamiento 2 (tratamiento de referencia) dio una AUG promedio de 266,1 (h*ng/g) . La biodisponibilidad relativa de los dos tratamientos para dosis equivalentes fue similar (91%) . La Tmax promedio medida fue esencialmente la misma para los dos tratamientos, es decir 3,5 y 3,2 horas para el Tratamiento 1 y el Tratamiento 2, respectivamente. La semivida de eliminación promedio obtenida fue también muy similar para los dos tratamientos, 2,4 y 2,3 horas, respectivamente. La Cmax promedio medida para el Tratamiento 1 fue 94,8 (ng/g) para una dosis de 35 mg que fue 67,7 (ng/g) para una dosis de 25 mg. El Tratamiento 2 mostró una Cmax más alta con un valor de 82,4 (ng/g). La Figura 3 ilustra el gráfico promedio de la concentración de levodopa en la sangre en función del tiempo. Ambos tratamientos administraron el fármaco durante 5-6 horas después de lo cual la eliminación del fármaco es la característica dominante del gráfico. Los perfiles fueron similares en forma.

Los datos de la Tabla 4 mostraron los datos obtenidos para el Tratamiento 1 (tableta de la invención) y para el Tratamiento 2 (tratamiento de referencia) para metilfenidato. En el Tratamiento 1, 10 mg de metilfenidato estaban en la misma forma de dosificación que la levodopa y carbidopa, estaba diseñado para dar un retardo después de Tmax de la levodopa y para dar un perfil de liberación controlada durante 3 a 4 horas. En el Tratamiento 2, el metilfenidato estaba en una tableta de 10 mg de liberación inmediata, dosificada por separado, tres horas después de la dosificación de levodopa y carbidopa. La AUC promedio medida para el Tratamiento 1 fue 19203 (h*pg/g) mientras que el Tratamiento 2 tuvo una AUC promedio de 20221 (h*pgl/g) . La biodisponibilidad relativa del Tratamiento 1 fue 94%. La Tmax promedio medida para el Tratamiento 2 fue 4,6 horas desde la dosificación de levodopa/carbidopa o 1,6 horas después de la dosificación de la tableta de liberación inmediata de metilfenidato. La Cmax promedio medida para el Tratamiento 1 fue solamente el 71% de aquella de la Cmax promedio medida para el Tratamiento 2, como se esperaba para la comparación de un producto de liberación lenta con un producto de liberación inmediata. La Figura 4 ilustra el gráfico promedio de la concentración de metilfenidato en la sangre en función del tiempo para ambos tratamientos . El Tratamiento 2 no mostró ningún metilfenidato en las primeras tres horas ya que el fármaco aún no se dosificó. La liberación del fármaco en el Tratamiento 2 fue esencialmente completa después de 1,5 horas. El Tratamiento 1 mostró escasa liberación del fármaco durante las primeras dos horas y luego una liberación controlada del fármaco durante las siguientes 4-5 horas .

Los datos de la Tabla 5 mostraron los datos obtenidos para el Tratamiento 1 (tableta de la invención) y para el Tratamiento 2 (tratamiento de referencia) para ácido ritanílico, un metabolito del metilfenidato. La AUC promedio medida para el Tratamiento 1 fue 643,1 (h*ng/g) mientras que el Tratamiento 2 tµvo una AUC promedio de 702,2 (h*ng/g) .' La biodisponibilidad relativa del Tratamiento 1 fue 92%. Dado que el metabolito mostró concentraciones significativas eñ el último punto de tiempo medido la AUC extrapolada al infinito puede ser una medición más precisa para la biodisponibilidad relativa de este metabolito. El valor de AUCinf para el Tratamiento 1 fue 958,1 (h*ng/g) mientras que para el Tratamiento 2 el valor fue 993,5 (h*ng/g) , una biodisponibilidad relativa del 96%. La Tmax promedio medida para el Tratamiento 2 fue 4,8 horas desde la dosificación de levodopa/carbidopa o 1,8 horas después de la dosificación de la tableta de liberación inmediata de metilfenidato. La Tmax promedio medida para el Tratamiento 1 fue 5,3 horas, ambos valores rastrean los valores para el fármaco padre. La Cmax promedio medida para el Tratamiento 1 fue solamente el 74% de aquella de la Cmax promedio medida para el Tratamiento 2, como se esperaba para la comparación de un producto de liberación lenta con un producto de liberación inmediata y fue nuevamente muy similar a aquella hallada en el fármaco padre. La semivida de eliminación para el ácido ritanílico fue 5 horas en ambos tratamientos comparada con 3 horas para el metilfenidato padre. La Figura 5 ilustra el gráfico promedio de la concentración de ácido ritanílico en la sangre en función del tiempo para ambos tratamientos. La forma del gráfico es muy similar a aquella del fármaco padre excepto por el perfil de eliminación más lenta.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Una composición para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de levodopa o un precursor metabólico de ella; y al menos un inhibidor del transporte de dopamina en una cantidad suficiente para reducir la eliminación de dopamina, en donde el inhibidor del transporte de dopamina se administra para evitar la discinesia.

2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor del transporte de dopamina es metilfenidato.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor del transporte de dopamina está presente en una cantidad de 3 mg a 60 mg.

4. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la levodopa o el precursor metabólico de ella están presentes en una cantidad de 50 mg a 300 mg.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende al meneos un inhibidor de enzima carboxilasa.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el inhibidor de enzima carboxilasa es carbidopa, benserazida, o una combinación de ellas .

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el inhibidor de enzima carboxilasa está presente en una cantidad de 10 mg a 100 mg.

8. Una composición farmacéutica para tratar, prevenir o mejorar la enfermedad de Parkinson que comprende: una formulación de administración de liberación inmediata o de liberación retardada de levodopa o un precursor metabólico de ella; y una formulación de al menos un inhibidor del transporte de dopamina en donde el inhibidor del transporte de dopamina se libera inmediatamente después de un retardo de 2 horas hasta 7 horas .

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8. que además comprende un inhibidor de enzima carboxilasa en una formulación de liberación inmediata o una formulación de administración de liberación retardada.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde la formulación de liberación retardada se libera desde 1 hora hasta 4 horas.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la formulación se forma en una tableta de dos capas o una tableta recubierta.

12. Una composición farmacéutica para tratar, prevenir o mejorar la enfermedad de Parkinson, que comprende: una formulación de administración de liberación inmediata o de liberación retardada de levodopa o un precursor metabólico de ella; y una formulación de administración de liberación retardada o al menos un inhibidor del transporte de dopamina en donde el inhibidor del transporte de dopamina se libera durante un período de tiempo de 1 hora a 6 horas después de un retardo de 2 horas a 7 horas .

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que además comprende un inhibidor de enzima descarboxilasa en una formulación de administración de liberación inmediata o de liberación retardada.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 o 13, en donde la formulación de liberación retardada se libera de 1 hora a 4 horas.

15. Un método de tratar la enfermedad de Parkinson que comprende: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de levodopa o un precursor metabólico de ella; y al menos un inhibidor del transporte de dopamina en una cantidad suficiente para reducir la eliminación de dopamina, en donde el inhibidor del transporte de dopamina se administra para evitar la discinesia.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el inhibidor del transporte de dopamina es .metilfenidato.

17. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el inhibidor del transporte de dopamina se administra en una cantidad de 3 mg a 60 mg.

18. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la levodopa o el precursor metabólico de ella se administra en una cantidad de 50 mg a 300 mg.

19. El método de acuerdo con la reivindicación 15, que además comprende administrar al menos un inhibidor de enzima carboxilasa.

20. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde en donde el inhibidor de enzima carboxilasa es carbidopa, benserazida o una combinación de ellas.

21. El método de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el inhibidor de enzima carboxilasa se administra en una cantidad de 10 mg a 100 mg.