JP2004231585A

JP2004231585A - 生体内ホモシステインレベル低減用および上昇抑制用組成物

Info

Publication number: JP2004231585A
Application number: JP2003023021A
Authority: JP
Inventors: Masako Yagisawa; 真子八木澤; Akiko Tamura; 亜紀子田村; Norihiro Shigematsu; 典宏重松; Hiroto Kikuchi; 裕人菊地; Tsutomu Aritsuka; 勉有塚
Original assignee: Fancl Corp; Nippon Beet Sugar Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Fancl Corp; Nippon Beet Sugar Manufacturing Co Ltd
Priority date: 2002-12-05
Filing date: 2003-01-31
Publication date: 2004-08-19

Abstract

【課題】安定性に優れた生体内ホモシステインレベル低減用組成物、高レベルホモシステインの場合以外にも効果のある生体内ホモシステインレベル低減用組成物、および生体内ホモシステインレベルの上昇を抑制できる組成物を提供すること。
【解決手段】ベタインを含有することを特徴とする生体内ホモシステイン低減用組成物および生体内ホモシステインレベル上昇抑制組成物。さらにビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、葉酸、コリン、メチオニン、カルニチンからなる群より選択される１種以上を含有する前記の組成物。本発明により、安定性に優れ、生体内ホモシステインレベルを低減でき、かつその上昇を抑制できる組成物が提供される。ホモシステインは、老化に伴う症状に関与すると同時に、動脈硬化やアルツハイマー病など多くの疾患の危険因子でもあり、本発明によって、これらの症状や生活習慣病を予防することが可能である。
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、生体内ホモシステインレベルを低減させ、かつ上昇を抑制できる組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホモシステインは、含硫アミノ酸の一種で、生体内ではメチオニンの代謝物として存在する。近年、動脈硬化の誘発にホモシステインが強く関与することが明らかとなってきた。生体内ホモシステインレベルの上昇は、心臓発作や脳血管系、末梢静脈系の疾患の発生とも関連し、循環器系疾患の危険因子であることが知られている。また、ホモシステインレベルの上昇とアルツハイマー病やうつ病の発生頻度の上昇との関連が指摘されるなど、ホモシステインは循環器系疾患以外にも多くの疾患の誘発に関与していると考えられており、疾患の危険因子としての生体内ホモシステインレベルには閾値がないことも明らかとなっている。さらに、ホモシステインの蓄積は、体内組織の老化を促進することも知られている。したがって、疾患の発生や老化に伴う症状を予防するために、生体内ホモシステインレベルを低減することは重要である。
【０００３】
従来、高ホモシステイン血症（血中のホモシステインレベルが正常範囲を超えて高値となる症状）に対して、血中ホモシステインレベルを低減させるための技術が報告されてきた（特許文献１〜６）。生体内のホモシステインは、１）ビタミンＢ_１２と葉酸に依存し、メチルテトラヒドロ葉酸−ホモシステインメチルトランスフェラーゼの関与する経路、２）ビタミンＢ_６に依存し、シスタチオニンシンターゼの関与する経路により代謝されることが知られており、従来の技術では、葉酸やビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２を経口摂取させることで、生体内ホモシステインレベルの低減を実現している。
【０００４】
しかし、葉酸やビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２は、熱や光に対する安定性が低いという特徴がある。このため、これらの成分を含む組成物は長期の保存が困難であり、また、熱加工を要する食品への添加は適さないという欠点があった。また、前記のように生体内ホモシステインレベルには閾値がなく、血中ホモシステインはできるだけ低いことが望ましいが、従来のものは高レベルホモシステインを対象としたものであり、高レベルホモシステインでないものについての知見はない。
【０００５】
一方、疾患の発生や老化に伴う症状の予防を目的として生体内ホモシステインレベルを制御する際に最も重要なことは、高値となった生体内ホモシステインレベルを低減させることではなく、ホモシステインレベルを上昇させないことである。従来の技術は生体内のホモシステインレベルが高値となった場合にこれを低減するためのものにすぎず、ホモシステインの上昇抑制についての知見はない。生体内ホモシステインレベルは、喫煙、コーヒーの摂取や飲酒、ビタミンＢ類や葉酸の欠乏などの生活習慣によって上昇する。さらに、メチオニンを多く含む食品の摂取によっても上昇することが知られている。メチオニンを多く含む食品には牛乳、肉、卵、大豆製品、海苔などがあり、いずれも広く一般に摂取されている。つまり、これらの生活習慣や、食品の摂取により生じる生体内ホモシステインレベル上昇は日常的に高頻度で生じていると考えられる。このような状況下で、生体内ホモシステインレベルの上昇を未然に抑制できる技術の開発が望まれていた。
【０００６】
【特許文献１】
特表２００２−５２８５０７
【特許文献２】
特表２００２−５２８４８８
【特許文献３】
特表２００１−５１０１４５
【特許文献４】
特表２００１−５０４１０４
【特許文献５】
特開平１１−１１６４８２
【特許文献６】
特開平６−１９２１０５
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、安定性に優れた生体内ホモシステインレベル低減用組成物を提供することである。本発明の他の目的は、高レベルホモシステインの場合以外にも効果のある生体内ホモシステインレベル低減用組成物を提供することである。本発明のさらに他の目的は、生体内ホモシステインレベルの上昇を抑制できる組成物を提供することである。
【０００８】
【課題解決するための手段】
本発明者らは、安定性に優れたベタインを含有する組成物を投与することにより生体に適用することによって、高レベルホモシステインの場合以外にも生体内ホモシステインレベルを低減させることができること、さらに加えて生体内ホモシステインレベルの上昇を抑制できることを見出し、本発明を完成させることができた。
即ち、本発明は、以下のとおりである。
１．ベタインを含有することを特徴とする生体内ホモシステイン低減用組成物。
２．ベタインを含有することを特徴とする生体内ホモシステインレベル上昇抑制組成物。
３．さらに、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、葉酸、コリン、メチオニン、カルニチンからなる群より選択される１種以上を含有する前記１又は２に記載の組成物。
【０００９】
生体内のホモシステインは、先に挙げた２つの経路（葉酸とビタミンＢ_１２に依存する経路、ビタミンＢ_６に依存する経路）以外に、１）メチル化によるメチオニンへの代謝、２）セリンとの結合によるシスタチオニンへの代謝、の２つの経路により代謝される。このうち、１）の経路がベタインによって促進されるものと考えられる。ベタインは、その構造中に３つのメチル基を有し、このメチル基を供与することでホモシステインの代謝を促進し、その結果、生体内ホモシステインレベルを低減し、あるいはその上昇を抑制できる。したがって、生体内でメチル基供与体として機能しうるコリン、メチオニン、カルニチンも同様に、ホモシステインの代謝を促進できると予想される。さらに、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、葉酸は、ベタインとは異なる機序でホモシステインの代謝を促進するため、これらの成分をベタインと併用することで、生体内ホモシステインレベルをより効率よく低減し、かつ生体内ホモシステインレベルの上昇をより効率よく抑制できると期待される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明における組成物は、ベタインが含有されることを特徴とする。上記のように、ベタインはメチル基供与体として作用する。ベタインは、アミノ酸の一種であり、トリメチルグリシンの構造を有し、熱安定性、室温での保存安定性に優れた物質である。ベタインは、自然界に広く存在しており、動物ではエビ、カニ、タコ、イカ、貝類などの水産物に、植物では麦芽、キノコ類、アザミ科の植物に多く含まれることが知られている。工業的には、例えば、サトウダイコン（甜菜）から分離精製される。ベタインは、生体に吸収された後、ジメチルグリシンからメチルグリシンを経て、グリシンへと代謝される。マウスにおける皮下急性毒性はＬＤ_５０＝１８．７４ｇ／ｋｇと極めて低く、実質的には無害である。ベタインは現在、風味改良の目的で水産加工食品や飲料に添加されるなど、広範囲に渡って使用されている食品素材であり、生体への適用について、安全面での問題はない。
【００１１】
ベタインの適用量は、適用対象の年齢、体重などに応じて適宜設定されるものであるが、経口投与の場合、１日あたりの摂取量は０．２ｇ〜２０ｇ、望ましくは１〜１０ｇの範囲である。これは、１回で投与してもよいし、複数回に分けて投与してもよい。ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、葉酸、さらに、メチル基供与体としてコリン、メチオニン、カルニチンのいずれかまたは全てをベタインと併用することも可能である。この場合の配合量は、１日あたりの摂取量としてビタミンＢ_２が０．５〜５ｍｇ、ビタミンＢ_６が０．５〜５ｍｇ、ビタミンＢ_１２が１〜１０μｇ、葉酸が１００〜８００μｇ程度であることが望ましい。コリン、メチオニン、カルニチンの１日あたりの摂取量は、それぞれ０．２〜２０ｇ程度であることが望ましい。ベタイン、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、葉酸、コリン、メチオニン、カルニチン以外の成分は、食品として使用可能な成分であれば、特に使用制限はない。
【００１２】
本発明の組成物は、経口投与することができる。その形態としては、経口摂取の可能な、あらゆる形状で使用することが可能である。例えば、錠剤、顆粒剤、粉末剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤などの固形製剤とすることができる。さらに、本発明の組成物を非経口投与することも可能である。非経口投与の場合、水性または油性溶液、懸濁液、乳濁液、軟膏、クリーム、粉末などの形で投与可能である。組成物単独で用いることも、他の成分と組み合わせて使用することも可能である。経口投与の場合、組成物を粉末状で散剤とするだけでもよいが、カプセルに充填あるいは賦形剤などと混合して打錠することで、さらに飲みやすくすることが可能である。組成物を飲料や菓子などの食品に添加することも可能である。組成物の製造や食品への添加に際しては、ビタミンＢ類、葉酸についての通常の取り扱いに準じて食品製造で用いられる加工方法を使用して差し支えない。
【００１３】
ベタインを生体に適用することにより、生体内ホモシステインレベルを低減し、かつその上昇を抑制することが可能である。つまり、ホモシステインにより引き起こされる各種症状、疾患を予防することができる。
【００１４】
【実施例】
以下、実施例を用いて本発明をさらに説明する。ただし、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
実施例１
ベタインによる生体内ホモシステインレベルの低減について、ラットを用いて検討した。
Ｗｉｓｔａｒ系の雄性ラット（３週齢）１０匹を５匹ずつ２群に分けて使用した。各群にはそれぞれ、アミノ酸、ビタミン等含有の粉末状の基本食または、基本食に飼料全量の１質量％のベタインを添加したベタイン添加食を自由摂取（１０〜２０ｇ／日）により与えて１０週間飼育し、血漿を採取した。血漿中のホモシステインレベルは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定した。結果を以下に示す。誤差は標準誤差で示した。
基本食群（ベタイン非投与）６．０９±０．６８ μＭ
ベタイン添加（１質量％）食群４．２６±０．４４ μＭ
この結果をマンホイットニーのＵ検定により解析したところ、血漿中ホモシステインレベルは、ベタイン添加食群で基本食群よりも有意に低値であった（有意水準５％）。つまり、血漿中ホモシステインレベルは、ベタインの摂取により、有意に低減されることが示された。
【００１５】
実施例２
ベタインの静脈内投与による、生体内ホモシステイン上昇抑制について、ラットを用いて検討した。
Ｗｉｓｔａｒ系の雄性ラット（７週齢）１０匹を５匹ずつ２群に分け、それぞれにメチオニン５０ｍｇ／ｋｇ（コントロール群）、メチオニン５０ｍｇ／ｋｇとベタイン２００ｍｇ／ｋｇ（ベタイン投与群）を静脈内投与した。メチオニンとベタインはいずれも生理食塩水に溶解して投与した。投与直前と投与５、１０、３０分後及び１、２、４時間後に血漿を採取し、血漿ホモシステイン濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定した。得られた値を初期値（投与直前の血漿中ホモシステイン濃度）により補正し、血漿中ホモシステイン濃度の上昇量を算出した。得られた血漿中ホモシステイン濃度上昇量の推移を図１に示す。＊は、コントロール群と比較して、有意差のあることを示す（有意水準５％）。つまり、投与１５、３０分後において、ベタイン投与群の血漿中ホモシステイン濃度は、コントロール群より有意に低値であった。
【００１６】
さらに、全ホモシステイン上昇量を検討するため、上記の結果について、投与４時間後までの血漿中ホモシステイン濃度−時間曲線下面積の増加量（ΔＡＵＣ_０−４）を計算した。ΔＡＵＣ_０−４は、試験期間中の血漿中ホモシステイン濃度上昇の総和を意味する。結果は以下の通りであった。誤差は標準誤差で示す。
コントロール群（ベタイン非投与）１３２．５±２４．６μＭ・ｍｉｎ
ベタイン投与群７８．５±８．０μＭ・ｍｉｎ
ΔＡＵＣ_０−４は、コントロール群よりもベタイン投与群で有意に低値であった（有意水準５％）。
以上の結果から、体内へのメチオニンの取り込みによって血漿中ホモシステイン濃度は上昇するが、ベタインの静脈内投与は有意にこれを抑制することが明らかとなった。
【００１７】
実施例３
ベタインの経口投与による、生体内ホモシステインの上昇抑制について、ラットを用いて検討した。
Ｗｉｓｔａｒ系の雄性ラット（３週齢）１０匹を５匹ずつ２群に分けて使用した。各群にはそれぞれ、アミノ酸、ビタミン等含有の基本食（コントロール群）または、基本食に飼料全量の３質量％のベタインを添加したベタイン添加食（ベタイン投与群）を自由摂取（１０〜２０ｇ／日）により与えて４週間飼育した。その後、メチオニン５０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。メチオニンとベタインはいずれも生理食塩水に溶解して投与した。投与直前と投与５、１０、３０分後及び１、２、４時間後に血漿を採取し、血漿ホモシステイン濃度をＨＰＬＣにて測定した。得られた値を初期値により補正し、血漿中ホモシステイン濃度の上昇量を算出した。得られた血漿中ホモシステイン濃度上昇量の推移を図２に示す。＊は、コントロール群と比較して、有意差のあることを示す（有意水準５％）。つまり、投与１５、３０、６０分後において、ベタイン投与群の血漿中ホモシステイン濃度は、コントロール群よりも有意に低値であった。
【００１８】
さらに、全ホモシステイン上昇量を検討するため、上記の結果についてΔＡＵＣ_０−４を計算したところ、以下の結果を得た。誤差は、標準誤差で示す。
コントロール群（ベタイン非投与）９６．２±１２．０μＭ・ｍｉｎ
ベタイン投与群４１．７±８．４μＭ・ｍｉｎ
ΔＡＵＣ_０−４は、コントロール群よりもベタイン投与群で有意に低値であった（有意水準１％）。
以上の結果から、ベタインの経口摂取を継続することで、体内へのメチオニン取り込みによる血漿中ホモシステイン濃度の上昇が有意に抑制されることが明らかとなった。
【００１９】
以下に処方例を示す。
処方例１（錠剤の製造）
ベタインを用いて、常法に準じて下記の組成の錠剤を製造した。
（組成）（配合：質量％）
ベタイン４０
ビタミンＢ２２
ビタミンＢ６１．５
ビタミンＢ１２０．００６
葉酸０．４
コーンスターチ２０
結晶セルロース３１．０９４
ショ糖脂肪酸エステル５
【００２０】
処方例２（ジュースの製造）
ベタインを用いて、常法に準じて下記の組成のジュースを製造した。
（組成）（配合：質量％）
ベタイン０．８
ビタミンＢ_２０．０２
ビタミンＢ_６０．０１５
ビタミンＢ_１２０．０００００６
葉酸０．０００４
冷凍濃縮りんご果汁５．０
果糖ブドウ糖液糖６．０
クエン酸０．２
水８７．９６
【００２１】
【発明の効果】
本発明により、安定性に優れ、生体内ホモシステインレベルを低減できるとともに、その上昇を抑制できる組成物が提供される。ホモシステインは、老化に伴う症状に関与すると同時に、動脈硬化やアルツハイマー病など多くの疾患の危険因子でもあり、本発明によって、これらの症状や生活習慣病を予防することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ベタインの静脈内投与による、ラット血漿中ホモシステイン濃度上昇量の推移を表した図である。
【図２】ベタインの経口投与による、ラットの血漿中ホモシステイン濃度上昇量の推移を表した図である。

Claims

ベタインを含有することを特徴とする生体内ホモシステイン低減用組成物。
ベタインを含有することを特徴とする生体内ホモシステインレベル上昇抑制組成物。
さらに、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_１２、葉酸、コリン、メチオニン、カルニチンからなる群より選択される１種以上を含有する請求項１又は２に記載の組成物。