JPH06157543A - 新規のチエノチアジン誘導体、その製造方法並びにその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ｘは単一結合、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₂直鎖または分枝鎖状
炭素鎖を示し、Ｙは単一結合を示し、そしてＲは水素、
（置換）一環または多環式（部分的に水素化された）ア
リール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アリールアザ、ヘテロアリールアザ、アリ
ールチオまたはヘテロアリールチオ残基を示す）で表さ
れるチエノチアジン誘導体。 【効果】 この化合物はシクロオキシゲナーゼの抑制だ
けでなく５−リポオキシゲナーゼを抑制する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、治療学的に有効な新規
のチエノチアジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】米国
特許第４，１８０，６６２号明細書は、シクロオキシゲ
ナーゼ抑制を引き起こすチエノチアジン誘導体を開示し
ている。これらの化合物は、ピリジン環上で置換されて
いない。

【０００３】シクロオキシゲナーゼ抑制を保持しつつ、
５−リポキシゲナーゼの著しく増加された抑制を引き起
こすピリジン環上で置換された新規のチエノチアジン誘
導体を見出すことが可能となった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、式

【０００５】

【化４】 （式中、Ｘは単一結合、鎖中に１〜１２個のＣ原子を有
する直鎖または分枝鎖状炭素鎖を示し、この鎖は１個ま
たはそれ以上の二重または三重結合および／または１個
またはそれ以上のヘテロ原子を含有することが可能であ
り、Ｙは単一結合を示し、そしてＲは水素、場合により
低級アルキル、一または多ハロゲン化された低級アルキ
ル、パー弗化低級アルキル、アルコキシまたはハロゲン
で置換することができる一環または多環式で場合により
部分的に水素化されたアリール、ヘテロアリール、アリ
ールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアザ、ヘ
テロアリールアザ、アリールチオまたはヘテロアリール
チオ残基を示し、但し、ＸおよびＹが単一結合である場
合にはＲは水素を示さない）で表されるチエノチアジン
誘導体着剤に関する。

【０００６】好ましい化合物は、置換基がピリジン環の
６−位に結合されているものである。低級アルキルは、
１〜４個のＣ原子を有するアルキル残基、例えばメチル
残基、エチル残基、プロピル残基、ｉ−プロピル残基、
ブチル残基、ｉ−ブチル残基またはｔ−ブチル残基を示
す。

【０００７】用語ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮを包含
する。好適な一または多環式であって場合により部分的
に水素化されたアリールまたはヘテロアリール残基は、
５〜１２員の、場合により部分的にハロゲン化された芳
香族またはヘテロ芳香族残基、例えばフェニル、チエニ
ル、フリル、ピロールイル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラニル、チアジアジニル、アゼピニルまたはベン
ゾフリルあるいはキノリニル残基である。

【０００８】本発明は更に、一般式（Ｉ）で表される化
合物の製造方法であって、式（ＩＩ）

【０００９】

【化５】 （式中、Ｒ₂ は１〜４個のＣ原子を有する直鎖または分
枝鎖状のアルキル基である）で表される化合物を式（Ｉ
ＩＩ）

【００１０】

【化６】 （式中、Ｘ、ＹおよびＲは上記の意味を有する）で表さ
れる化合物と反応させ、そして場合により得られた式
（Ｉ）で表される化合物をその薬学的に許容可能な塩に
転化することを特徴とする方法に関する。

【００１１】好ましくは、本発明による方法は、下記方
法、すなわち、ａ） 一般式ＩＩで表される化合物を不
活性溶剤、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、トル
エン、ベンゼン等に溶解し、そして−２０℃ないし１０
０℃の温度で当量の強塩基、例えばブチルリチウムまた
はＬＤＡを不活性溶剤、例えばｎ−ヘキサン中で、場合
により不活性ガス下で添加し、１〜１０当量、好ましく
は１〜５当量の式ＩＩＩで表される化合物をこの塩溶液
に添加し、少なくとも１当量の強塩基を添加し、そして
０．５ないし６０時間、好ましくは１ないし４８時間、
−２０℃ないし１００℃、好ましくは０℃ないし７０℃
で攪拌するか、あるいはｂ） 一般式ＩＩで表される化
合物および一般式ＩＩＩで表される化合物を不活性高沸
点溶剤、例えばトルエン、キシレン、ピリジン、キノリ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまた
はヘキサメチルホスホロアミド中に溶解し、そしてこの
混合物を１００℃ないし２００℃で１ないし３０時間加
熱することによる、いずれかの方法で製造することがで
きる。

【００１２】この反応で得られた式（Ｉ）で表される化
合物は、酸性化合物であり、そして有機または無機塩基
を使用して常套の方法でその薬学的に許容可能な塩に転
化することができる。塩形成は、例えば式（Ｉ）で表さ
れる化合物を好適な溶剤、例えば水、低級脂肪アルコー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、ジエ
チルエーテル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルス
ルホキシドに溶解し、そして当量の所望の塩基を添加
し、確実によく攪拌し、そして塩形成が完了した後に、
溶剤を減圧下に抜き取ることによって行うことができ
る。この塩は場合によりその単離の後に、例えば再結晶
により精製することができる。

【００１３】薬学的に許容可能な塩は、例えば金属塩、
特にアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば
ナトリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩である。
その他の薬学的に許容可能な塩は、例えば容易に結晶可
能なアンモニウム塩である。後者は、アンモニアまたは
有機アミン、例えばモノ−、ジ−またはトリ−低級（ア
ルキル−、シクロアルキル−またはヒドロキシアルキ
ル）アミン、低級アルキレンジアミンまたは（ヒドロキ
シ−低級アルキルまたはアリール−低級アルキル）−低
級アルキルアンモニウム塩基、例えばメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ベンジルトリメ
チルアンモニウムヒドロキシド等である。

【００１４】式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化
合物は、文献より公知であり、そしてこれらの文献と同
様な方法で当業者に常套でかつ馴染みのある方法によっ
て製造することができる。

【００１５】本発明による式（Ｉ）で表される化合物お
よびその塩は、経***性であり、してピリジン環上で置
換されていない化合物、例えば米国特許第４，１８０，
６６２号明細書から公知である６−クロロ−４−ヒドロ
キシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）−２Ｈ−チオ
エノ〔２，３ｅ〕−１，２−チアジン−３−カルボキシ
アミド−１，１−ジオキサン（「ロールノキシカム（ｌ
ｏｒｎｏｘｉｃａｍ）」と比較して、驚くべきことにシ
クロオキシゲナーゼ抑制を強く保持しつつ、５−リポキ
シゲナーゼの著しく高い抑制を示す。従って、これら
は、特に５−リポキシゲナーゼの天然生成物によって付
加的に引き起こされた疾病、すなわち、ロイコトリエン
Ｂ₄ 、例えば炎症およびアレルギー性喘息、関節塩、皮
膚アレルギー等の治療に非常に好適である。

【００１６】これらの薬学的性質を考慮して、上記の新
規化合物は、それ自身単独でまたはその他の活性成分と
混合して、５−リポキシゲナーゼの抑制により治癒され
たまたは軽減された疾病の治療用の薬物として、常套の
薬学的調合物の形態で使用することができる。

【００１７】本発明は更に、例えば経口、腸間、皮下お
よび局所投与に好適な薬学的有機または無機賦形剤、例
えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトーゼ、デンプ
ン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリ
アルキレングリコール、石油ゼリー等と混合した本発明
による一般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩の形
態で使用される薬剤に関する。

【００１８】薬学的調合物は固形形態で、例えば錠剤、
フィルム錠剤、被覆錠剤、座薬としてあるいは液体形態
で、例えば溶液、接種溶液、懸濁液またはエマルジョン
として、あるいは活性成分の徐放性を有する組成物中に
存在することができる。場合により、これらの調合物
は、滅菌することができおよび／またはこれらは助剤、
例えば保存剤、安定剤または乳化剤、浸透圧を改変する
ための塩または緩衝液を含有することができる。

【００１９】特に、薬学的調合物は、その他の薬学的に
有効な物質と組み合わせて本発明による化合物を含有す
ることができる。本発明による化合物は、これらを上記
助剤および／または賦形剤と組み合わせて処方して組み
合わせ調合物を得ることができる。

【００２０】この新規の化合物は、錠剤当り４ないし２
００ｍｇの量で本発明による組成物中に存在することが
でき、残りは薬学的に許容可能なフィラーである。この
化合物の投与のための好適な服用量は、１日当り薬４な
いし２００ｍｇ／ｋｇであるが、治療すべき患者の状態
に依存してその他の服用量も好適である。この新規の化
合物は、数回の服用でそして経口経路により投与するこ
とができる。

【００２１】

【実施例】実施例１ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−〔３−
（２−フェニルエチル）−２−ピリジル）〕−２Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｅ〕−１，２−チアジン−３−カルボキ
シアミド−１，１−ジオキサイド ５．５０ｇ（７．８ｍモル）のメチル６−クロロ−４−
ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−チエノ〔２，３−ｅ〕
−１，２−チアジン−３−カルボキシレートおよび７．
０４ｇ（３５．５ｍモル）の２−アミノ−３−（２−フ
ェニルエチル）ピリジンを１５０ｍｌの無水キシレン中
に溶解し、そしてこの混合物を沸騰状態に５時間加熱す
る。この際に、全量４０ｍｌの液体を蒸留により除去
し、そして新たな溶剤に連続的に置き換える。冷却した
反応混合物を濾過し、そして得られた結晶物を塩化メチ
レンおよびメタノールで消化し、１５０ｍｌのＤＭＦで
再結晶させ、そして減圧下に５０℃で乾燥させる。 収量： ５．３４ｇの黄色結晶（理論量の６３％）。 融点：２５１〜２５２℃（ＤＭＦ，分解）。

【００２２】¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＦ₃ ＣＯＯＤ） δ（ｐｐｍ）：７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ６^* ）；
７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ４^* ）；７．２２（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ５）；６．９６（ｓ，１Ｈ，Ｔｈ−
Ｈ）；６．９３〜６．６２（ｍ，５Ｈ，Ｂｚ−Ｈ２−
６）；２．９０〜２．５５（ｍ，４Ｈ，ＣＨ ₂ −Ｃ
Ｈ ₂ ）；２．６１（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₃ ）。

【００２３】¹³Ｃ−ＮＭＲ （ＣＦ₃ ＣＯＯＤ） δ（ｐｐｍ）：１７１．５；１６１．７；１５１．８；
１４８．４；１４５．５；１４１．９；１３９．４；１
３５．０；１３３．４；１３２．５；１３１．６；１３
０．５；１２６．５；１２５．４；１１２．７；４３．
１；３７．８；３４．８。

【００２４】実施例２ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−〔４−
（２−フェニルエチル）−２−ピリジル）〕−２Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｅ〕−１，２−チアジン−３−カルボキ
シアミド−１，１−ジオキサイド ０．９６ｇ（３．１０ｍモル）のメチル６−クロロ−４
−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−チエノ〔２，３−
ｅ〕−１，２−チアジン−３−カルボキシレートを２１
ｍｌの無水トルエン中に乾燥窒素雰囲気下に溶解し、２
℃で１．２４ｍｌ（３．１０ｍモル）のｎ−ヘキサンに
溶解させたブチルリチウムの２．５Ｍ溶液で処理した。
次いで、１３ｍｌの無水トルエン中の１．２３ｇ（６．
２０ｍモル）の２−アミノ−４−（２−フェニルエチ
ル）ピリジンを、温度が２５℃を越えないように１５分
かけて滴下し、全ての物質を５０℃に約１５分間加熱す
ることによって溶解し、そして２．４８ｍｌ（６．２０
ｍモル）のｎ−ヘキサンに溶解させたブチルリチウムの
２．５Ｍ溶液を２０〜３５℃で２０分間かけて滴下す
る。

【００２５】この反応混合物を２時間室温で、１．５時
間５５℃でそして一晩室温で攪拌し、０．３７ｇ（６．
２０ｍモル）の氷酢酸で処理し、そして４０ｍｌの水と
共に１時間１℃で攪拌し、そして沈澱した結晶を濾別
し、そして冷水で洗浄する。次いで、得られたリチウム
塩を５０ｍｌの２規定ＨＣｌで加水分解し、この水性懸
濁液を各々５０ｍｌの熱トルエンで３回抽出し、そして
有機抽出物を蒸発させる。得られた結晶を約４０ｍｌの
ベンゼンで再結晶し、そして減圧下に１００℃で乾燥さ
せる。 収量： １．０１ｇの黄色結晶（理論量の６８％）。 融点： ２１４〜２１５℃（ベンゼン，分解）。

【００２６】¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）：８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ６^* ）；
７．５７（ｓ，２Ｈ，Ｔｈ−Ｈ，Ｐｙ−Ｈ３）；７．３
５〜７．１２（ｍ，６Ｈ，Ｐｙ−Ｈ５，Ｂｚ−Ｈ２−
６）；３．１３〜２．９０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ₂ −Ｃ
Ｈ₂ ）；２．９０（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ₃ ）。

【００２７】¹³Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）：１６５．０；１６４．２；１６１．２；
１４８．６；１４３．２；１４０．２；１３７．１；１
３７．０；１３４．３；１２８．３；１２６．１；１２
２．６；１１８．６；１１４．９；１０７．６；３９．
１；３６．６；３４．７。

【００２８】実施例３ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−〔５−
（２−フェニルエチル）−２−ピリジル）〕−２Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｅ〕−１，２−チアジン−３−カルボキ
シアミド−１，１−ジオキサイド １．９３ｇ（６．２０ｍモル）のメチル６−クロロ−４
−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−チエノ〔２，３−
ｅ〕−１，２−チアジン−３−カルボキシレートを４２
ｍｌの無水トルエン中に乾燥窒素雰囲気下に溶解し、２
℃で２．５ｍｌ（６．２ｍモル）のｎ−ヘキサンに溶解
させたブチルリチウムの２．５Ｍ溶液で処理した。次い
で、２３ｍｌの無水トルエン中の２．４７ｇ（６．２０
ｍモル）の２−アミノ−５−（２−フェニルエチル）ピ
リジンを、２０〜２５℃で１５分かけて滴下し、この混
合物を室温で約１５分間攪拌し、そして５．０ｍｌ（１
２．５ｍモル）のｎ−ヘキサンに溶解させたブチルリチ
ウムの２．５Ｍ溶液を２０〜３５℃で２０分間かけて滴
下する。

【００２９】次いで、この反応混合物を一晩室温で攪拌
し、３０分間１００ｍｌの２規定ＨＣｌと一緒に攪拌
し、そして沈澱した結晶を濾別し、そして冷水で洗浄す
る。水性相を更に１２時間０℃に冷却し、そして残留し
た結晶化生成物を濾別し、冷水で洗浄する。併せた画分
を五酸化燐上で減圧下に５０℃で乾燥させ、１７０ｍｌ
のエチレングリコールモノメチルエーテルから再結晶さ
せ、そして減圧下に１００℃で乾燥させる。 収量： １．８９ｇの黄色結晶（理論量の６４％）。 融点： ２２４〜２２７℃（エチレングリコールモノメ
チルエーテル，分解）。

【００３０】¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）：８．２１〜８．０３（ｍ，２Ｈ，Ｐｙ−
Ｈ３，６）；７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｐｙ−Ｈ４）；７．
５７（ｓ，２Ｈ，Ｔｈ−Ｈ）；７．３７〜７．１２
（ｍ，５Ｈ，Ｂｚ−Ｈ２−６）；３．０３〜２．７８
（ｍ，７Ｈ，ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂ ，Ｎ−ＣＨ ₃ ）。

【００３１】¹³Ｃ−ＮＭＲ （ＣＦ₃ ＣＯＯＤ） δ（ｐｐｍ）：１７２．６；１６１．８；１５２．３；
１４９．２；１４５．７；１４２．４；１４１．６；１
４０．７；１３９．５；１３５．５；１３２．２；１３
２．０；１２６．４；１２０．０；１１２．７；４３．
１；３９．５；３７．０。

【００３２】実施例４ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−〔６−
（２−フェニルエチル）−２−ピリジル）〕−２Ｈ−チ
エノ〔２，３−ｅ〕−１，２−チアジン−３−カルボキ
シアミド−１，１−ジオキサイド １．４３ｇ（４．６１ｍモル）のメチル６−クロロ−４
−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−チエノ〔２，３−
ｅ〕−１，２−チアジン−３−カルボキシレートを３４
ｍｌの無水トルエン中に乾燥窒素雰囲気下に溶解し、２
℃で１．８５ｍｌ（４．６１ｍモル）のｎ−ヘキサンに
溶解させたブチルリチウムの２．５Ｍ溶液で処理した。
次いで、１７ｍｌの無水トルエン中の１．８３ｇ（９．
２３ｍモル）の２−アミノ−６−（２−フェニルエチ
ル）ピリジンを、温度が２５℃を越えないように１５分
かけて滴下し、この混合物を室温で１５分間攪拌し、そ
して３．７０ｍｌ（９．２３ｍモル）のｎ−ヘキサンに
溶解させたブチルリチウムの２．５Ｍ溶液を２０〜３５
℃で２０分間かけて滴下する。

【００３３】次いで、この反応混合物を７０℃に２時間
加熱し、冷却し、０．５５ｇ（９．２３ｍモル）の氷酢
酸で処理し、そして０℃で１時間攪拌し、そして沈澱し
た結晶を濾別し、そして冷水で洗浄する。次いで、得ら
れたリチウム塩を７５ｍｌの２規定ＨＣｌで加水分解
し、水性懸濁液を各々７５ｍｌの熱トルエンで２回抽出
し、そして有機抽出物を蒸発させる。得られた結晶を約
７０ｍｌのアセトニトリルから再結晶し、そして減圧下
に１００℃で乾燥する。 収量： １．３３ｇの黄色結晶（理論量の６１％）。 融点： ２０６〜２０８℃（アセトニトリル，分解）。

【００３４】¹ Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃ ） δ（ｐｐｍ）：７．３７〜７．１１（ｍ，７Ｈ，Ｂｚ−
Ｈ２−６，Ｐｙ−Ｈ３−４）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｐ
ｙ−Ｈ５）；３．１７〜２．９３（ｍ，７Ｈ，ＣＨ ₂ −
ＣＨ ₂ ，Ｎ−ＣＨ ₃ ）。

【００３５】¹³Ｃ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ）：１６４．９；１３２．３；１５３．４；
１４９．６；１４３．９；１４２．２；１４０．０；１
３７．０；１３４．５；１２８．３；１２６．２；１２
２．６；１１７．６；１１３．３；１０８．３；３９．
２；３５．２；３４．２。

【００３６】以下の化合物を同様な方法で製造した。 実施例 化合物 融点（℃） ５ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−６−（２ １７４〜 ，４−ジフルオロフェノキシメチル）−２−ピリジル− １７７ −２Ｈ−チエノ−２，３，ｅ−１，２−チアジン−３−カ ルボキシアミド−１，１−ジオキサイド ６ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−６−（２ ２０７〜 −フリル）−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ−２，３，ｅ− ２０９ １，２−チアジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオ （分解） キサイド ７ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−６−フェ ２２２〜 ニルエチニル−２−ピリジル−２Ｈ−チエノ−２，３，ｅ ２２９ −１，２−チアジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジ （分解） オキサイド ８ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−６−（３ １５９〜 フェニルプロピル）−２−ピリジル−−２Ｈ−チエノ−２ １６２ ，３，ｅ−１，２−チアジン−３−カルボキシアミド−１ ，１−ジオキサイド ９ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−６−（４ １３０〜 フェニルブチル）−２−ピリジル−−２Ｈ−チエノ−２， １３８ ３，ｅ−１，２−チアジン−３−カルボキシアミド−１， （分解） １−ジオキサイド １０ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−６−（４ １７２〜 フルオロフェノキシ）−２−ピリジル−−２Ｈ−チエノ− １７４ ２，３，ｅ−１，２−チアジン−３−カルボキシアミド− （分解） １，１−ジオキサイド １１ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−６−（４ １６９〜 フェノキシメチル）−２−ピリジル−−２Ｈ−チエノ−２ １７２ ，３，ｅ−１，２−チアジン−３−カルボキシアミド−１ （分解） ，１−ジオキサイド １２ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−６−（２ ２４５〜 ベンゾ（ｂ）フリル）−２−ピリジル−−２Ｈ−チエノ− ２５６ ２，３，ｅ−１，２−チアジン−３−カルボキシアミド− （分解） １，１−ジオキサイド １３ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−６−フェ 約１７６ ニルメトキシ−２−ピリジル−−２Ｈ−チエノ−２，３， （分解） ｅ−１，２−チアジン−３−カルボキシアミド−１，１− ジオキサイド １４ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−６−（（ ２２６〜 Ｅ）−２−フェニルエテニル）−２−ピリジル−−２Ｈ− ２２９ チエノ−２，３，ｅ−１，２−チアジン−３−カルボキシ （分解） アミド−１，１−ジオキサイド １５ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−６−フェ １７６〜 ニルメチル−２−ピリジル−−２Ｈ−チエノ−２，３，ｅ １８０ −１，２−チアジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジ （分解） オキサイド １６ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−６−フェ ２０７〜 ニル−２−ピリジル−−２Ｈ−チエノ−２，３，ｅ−１， ２０８ ２−チアジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキサ （分解） イド １７ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−６−プロ ２２６〜 ピル−２−ピリジル−−２Ｈ−チエノ−２，３，ｅ−１， ２３０ ２−チアジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキサ （分解） イド １８ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−６−エチ ２１２〜 ル−２−ピリジル−−２Ｈ−チエノ−２，３，ｅ−１，２ ２１７ −チアジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキサイ （分解） ド １９ ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−６−メチ ２２５〜 ル−２−ピリジル−−２Ｈ−チエノ−２，３，ｅ−１，２ ２２７ −チアジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキサイ （分解） ド。

【００３７】実施例Ａ：好中球によるプロスタグランジ
ンＤ₂ の処方をシクロオキシゲナーゼ活性の尺度として
使用し、そしてロイコトリエンＢ₄ の処方を５−リポオ
キシゲナーゼ活性の尺度として使用する。

【００３８】ラムダカラゲエーニン１ｍｇを雄性Ｓｐｒ
ａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３００ｇ）に
腹腔内接種した（０．５ｍｌの蒸留水中に溶解）。１６
時間後、ラットをジエチルエーテルに曝すことによって
殺した。１５ｍｌの氷冷Ｈａｎｋｓ緩衝塩溶液（ＨＢＳ
Ｓ）を腹腔内接種し、好中球を吸引により収穫し（１０
ｍｌ）、そして遠心分離し（５分間，１００ｇ，４
℃）、上澄み液をデカンテーションし、そして細胞をＨ
ＢＳＳ中に４℃で５×１０⁶ 細胞／ｍｌの濃度にまで再
懸濁した。

【００３９】４００μｌの細胞懸濁液（２×１０⁶ 細
胞）、０．５μｌのＤＭＳＯに溶解した化合物および４
９．５μｌのＨＢＳＳを３７℃で５分間インキュベート
した。次いで、４９．５μｌのＡ２３１８７（２μモル
／ｌ最終濃度）を添加し、そしてこの混合物を引き続い
て再び３７℃で５分間インキュベートした。

【００４０】１０，０００ｇで３秒間遠心分離すること
によって反応を停止し、そして上澄み液を予備冷却した
プラスチック管に移し、そして放射線免疫検定測定の開
始前多くとも１時間氷浴中で放置した。ＨＢＳＳで希釈
した後に、ＰＧＤ₂ およびＬＴＢ₄ を市販のＲＩＡキッ
トを用いて測定した。

【００４１】使用した比較物質は、６−クロロ−４−ヒ
ドロキシ−２−メチル−Ｎ−（２−ピリジニル）−２−
Ｈ−チエノ−〔２，３─ｅ〕−１，２−チアジン−３−
カルボキシアミド−１，１−ジオキサイド（「ロールノ
キシカム」，化合物Ａ）とした。

【００４２】 ＩＣ₅₀（μモル／ｌ）化合物 ＰＧＤ₂ ＬＴＢ₄ Ａ ０．０２ ＞１０ １２ ０．０１６ ２．０ 実施例４による ０．１９ ２．７ １４ ０．１８ ４．３ １３ ０．１５ ５．１ １１ ０．１２ ７．３ １０ ０．４５ ４．８ ９ ０．７５ １．９ ８ ０．５１ ４．２ ７ ０．４１ ３．７。

【００４３】シクロオキシゲナーゼの抑制に加えて、こ
の新規の化合物は、５−リポキシゲナーゼの抑制も示
し、一方化合物Ａはシクロオキシゲナーゼだけしか抑制
しなかった。従って、この新規の化合物は、炎症疾病に
対する新規の、優れた治療可能性を提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイーター・ビンダー オーストリア国、ウイーン、ジーフエリン ガーシユトラーセ、207 (72)発明者 ヨーゼフ・ヴアインベルガー オーストリア国、バート・ハル、バーンホ フシュトラーセ、５

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、 Ｘは単一結合、鎖中に１〜１２個のＣ原子を有する直鎖
   または分枝鎖状炭素鎖を示し、この鎖は１個またはそれ
   以上の二重または三重結合および／または１個またはそ
   れ以上のヘテロ原子を含有することが可能であり、 Ｙは単一結合を示し、そしてＲは水素、場合により低級
   アルキル、一または多ハロゲン化された低級アルキル、
   パー弗化低級アルキル、アルコキシまたはハロゲンで置
   換することができる一環または多環式で場合により部分
   的に水素化されたアリール、ヘテロアリール、アリール
   オキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアザ、ヘテロ
   アリールアザ、アリールチオまたはヘテロアリールチオ
   残基を示し、但し、ＸおよびＹが単一結合である場合に
   はＲは水素を示さない）で表されるチエノチアジン誘導
   体。
2. 【請求項２】 置換基がピリジン環の６−位に結合され
   ている請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチ
   ル−Ｎ−（３−（２−フェニルエチル）−２−ピリジ
   ル））−２Ｈ−チエノ〔２，３ｅ〕−１，２−チアジン
   −３−カルボキシアミド−１，１−ジオキサイド。
4. 【請求項４】 ６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチ
   ル−Ｎ−６−（２−ベンゾ（ｂ）フリル）−２−ピリジ
   ル−２Ｈ−チエノ２，３−ｅ−１，２−チアジン−３−
   カルボキシアミド−１，１−ジオキサイド。
5. 【請求項５】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される
   化合物の製造方法であって、 式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ₂ は１〜４個のＣ原子を有する直鎖または分
   枝鎖状のアルキル基である）で表される化合物を式（Ｉ
   ＩＩ） 【化３】 （式中、Ｘ、ＹおよびＲは上記の意味を有する）で表さ
   れる化合物と反応させ、そして場合により得られた式
   （Ｉ）で表される化合物をその薬学的に許容可能な塩に
   転化することを含む、上記方法。
6. 【請求項６】 反応を強塩基の存在下に行うことを特徴
   とする請求項５の方法。
7. 【請求項７】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される
   化合物およびその塩を通例の薬学的助剤および／または
   賦形剤と組み合わせて含有する薬学的調合物。
8. 【請求項８】 その他の治療学的に有効な化合物および
   助剤および／または賦形剤と組み合わせた請求項７の薬
   学的調合物。
9. 【請求項９】 炎症または痛み状態の治療の薬剤の活性
   物質として請求項１記載の化合物を使用する方法。
10. 【請求項１０】 耐炎症剤および沈痛薬としての請求項
    １記載の化合物。