SK63893A3 - Novel methylenbisphosphonic acid derivatives - Google Patents

Novel methylenbisphosphonic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK63893A3
SK63893A3 SK638-93A SK63893A SK63893A3 SK 63893 A3 SK63893 A3 SK 63893A3 SK 63893 A SK63893 A SK 63893A SK 63893 A3 SK63893 A3 SK 63893A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
thiazine
methyl
chloro
hydroxy
Prior art date
Application number
SK638-93A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Binder
Josef Weinberger
Original Assignee
Dieter Binder
Josef Weinberger
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dieter Binder, Josef Weinberger filed Critical Dieter Binder
Publication of SK63893A3 publication Critical patent/SK63893A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oblasť vynálezu
Vynález sa týka nových tienotiazínových derivátov, ktoré majú významné farmakologické účinky, sú vhodné najmä na liečenie ťažkostí, ktoré sú spôsobené prírodnými produktmi
5-lipoxynegázy, ako je najmä leukotrien-B^, ide najmä o astmu, zápaly kĺbov a kožné alergie.
Doterajší stav techniky
Z US patentového spisu č. 4 180 662 sú známe tienotiazínové deriváty, ktoré sú schopné spôsobiť inhibiciu cyklooxygenázy. Látky opísané v uvedenom patentovom spise nie sú substituované na pyridinovom kruhu.
Teraz bolo zistené, že niektoré nové tienotiazínové deriváty, ktoré nesú substituenty na pyridinovom kruhu, majú zvýšený inhibičný účinok na cyklooxygenázu a najmä na 5-lipoxygenázu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria nové tienotiazínové deriváty všeobecného vzorca I
(D kde
X znamená jednoduchú chemickú väzbu, uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 12 atómami uhlíka, prípadne obsahujúci jednu alebo väčší počet dvojitých alebo trojitých väzieb a/alebo jeden alebo väčší počet heteroatómov,
Y znamená jednoduchú chemickú väzbu a
R znamená atóm vodíka, monocyklickú alebo polycyklickú, prípadne čiastočne hydrogenovanú arylovú, heteroarylovú, aryloxy-, heteroaryloxy-, arylaza-, heteroarylaza-, aryltioalebo heteroaryltioskupinu, prípadne substituovanú nižšou alkylovou skupinou, jedenkrát alebo viackrát. halogenovanou nižšou alkylovou skupinou, períluórovanou nižšou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou alebo halogénom za predpokladu, že v prípade, že X a Y znamenajú jednoduché chemické väzby, má R význam odlišný od atómu vodíka.
Výhodné sú také zlúčeniny, v ktorých je substituent R viazaný v polohe 6 pyridinového kruhu.
Pod pojmom nižší alkyl sa rozumie zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka, s výhodou metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl alebo terc.butyl.
Pod pojmom heteroatóm sa rozumie atóm kyslíka, síry alebo dusíka.
Z mono- alebo polycyklických, prípadne čiastočne hydrogenovaných arylových alebo heteroarylových zvyškov pripadajú do úvahy 5 až 12 členné, prípadne čiastočne hydrogenované aromatické alebo heteroaromatické zvyšky, napríklad fenylový, tienylfenylový, furylový, pyrrolylový, pyridinylový, pyrimidinylový, pyranylový, tiadiazinylový, azepinylový, benzofurylový alebo chinolinylový zvyšok.
Podstatu vynálezu tvorí tiež spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý spočíva v tom, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca 11
(Π) so zlúčeninou všeobecného vzorca I I I kde
I<2 znamená alkylový zvyšok s 1 až 4 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
(III) kde X, Y a R majú vyššie uvedený význam, a prípadne sa takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca I prevedú na soli, ktoré sú prijateľné z farmaceutického hľadiska.
Spôsob podľa vynálezu výhodne možno uskutočniť tak, že sa
a) rozpustí zlúčenina všeobecného vzorca II v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dietylétere, dioxane, toluéne, benzéne a podobne a potom sa pri teplote v rozsahu - 20 až 100 °C pridá ekvivalentné množstvo silnej bázy, napríklad butyllitia alebo LDA v inertnom rozpúšťadle, napríklad v n-hexáne, a pripadne v atmosfére inertného plynu a potom sa pridá roztok 1 až 10 ekvivalentov, s výhodou 1 až 5 ekvivalentov zlúčeniny všeobecného vzorca III, aspoň jeden ekvivalent silnej bázy a zmes sa mieša pol hodiny až 60 hodín, výhodne 1 až 48 hodín pri teplote -20 až 100 °C, výhodne pri teplote 0 až 70 °C, alebo
b) zlúčeniny všeobecného vzorca II a III zahrievajú po rozpustení v inertnom rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, nap5 r í klad toluéne, xyléne, pyridine, chinolíne, d. ime ty] formami. de, dimety lsulfoxi.de alebo t r i amide kyseliny hexametylfosforečnej, 1 až 30 hodín na teplotu 100 až 200 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, získané uvedeným spôsobom, majú kyslú povahu a pôsobením anorganických alebo organických báz obvyklým spôsobom ich možno previesť na soli, ktoré sú z farmaceutického hľadiska prijateľné.
Soli je možné vytvoriť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda, nižší alifatický alkohol, tetrahydrofurán, dioxan, benzén, dietyléter, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, pridá sa ekvivalentné množstvo požadovanej bázy, zmes sa dobre premieša a po ukončení tvorby soli sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. Po oddelení takto získané soli je možné ďalej čistiť, napríklad prekryštalizovanim.
Soli prijateľné z farmaceutického hľadiska sú napríklad soli s kovmi, napríklad s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, najmä soli sodné, horečnaté alebo vápenaté. Ďalšie vhodné farmaceutické soli sú napríklad amónne soli, ktoré ľahko kryštalizujú. Tieto soli je možné odvodiť od amoniaku alebo organických amínov, ako sú mono-, di- alebo tri-nižší(alkyl-, cykloalkyl- alebo hydroxyalkyl)amíny, nižšie alkyléndiamíny, pripadne nižší hydroxyalkyl alebo arylalkylamónne bázy, anpríklad metylamin, dietylamín, trietylamín, dicyklohexylamín , trietanolamín, etyléndiamin, tris(hydroxymetyl)aminometán , benzyltrimetylamóniumhydroxid a podobne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú známe z literatúry alebo sa môžu pripraviť bežnými, v odbore známymi postupmi .
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli sú účinné pri. perorálnom podávaní. a v porovnaní so zlúčeninami, ktoré nie sú na pyridínovom kruhu substituované, napríklad so zlúčeninami z patentového spisu US 4 180 662, ako je najmä
6-chlór-4-hydroxy-2-me tyl-N- (2-pyr idýl) -2H-t.i.eno(2,3-e)-l ,2- tiazín-3-karboxamid-1,1-dioxid (Lornixicam) majú prekvapivo vyšší účinok, pokiaľ ide o inhibíciu 5-lipoxygenázy pri zachovaní inhibicie cyklooxygenázy.
Z uvedeného dôvodu sú tieto látky vhodné na liečenie ťažkostí, ktoré sú spôsobené účasťou prírodného produktu 5-lipoxygenázy, leukotrien-, ide najmä o zápalové a bolestivé príznaky pri alergickej astme, zápaloch kĺbov a kožnej alergii.
Na základe svojich farmakologických vlastností sa nové látky môžu použiť jednotlivo alebo v zmesi s ďalšími účinnými látkami vo forme bežných liekových foriem na liečenie chorôb, ktoré je možné vyliečiť alebo zmierniť dosiahnutím inhibicie 5-lipoxygenázy.
Podstatu vynálezu tvoria tiež farmaceutické prostriedky na liečenie hore uvedených chorôb, ktoré ako svoju účinnú zložku obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich soli v zmesi s vhodnými pomocnými látkami na perorálne, enteriálne, parenterálne alebo miestne podanie, najmä organické alebo anorganické nosiče, ako sú voda, želatína, arabská guma, mliečny cukor, rôzne škroby, stearan horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly, vazelína a podobne.
Farmaceutické prostriedky môžu mať tuhú formu, ide napríklad o tabletky, povlečené tabletky, dražé, čipky, kapsule, mikrokapsule, alebo môžu mať kvapalnú formu , ide napríklad o roztoky, injekčné roztoky, suspenzie alebo emulzie, alebo môže ísť o prostriedky so spomaleným uvoľňovaním účinnej látky.
Uvedené prostriedky môžu byť prípadne sterilizované a/alebo môžu obsahovať ďalšie pomocné látky, ako sú konzervačné činidlá, stabilizátory, emulgátory, soli na úpravu osmotického tlaku alebo tlm.ivé roztoky.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu tiež obsahovať zlúčeniny všeobecného vzorca I spolu s ďalšími látkami s liečebným účinkom. I v tomto prípade uvedené prostriedky obsahujú okrem účinných látok ešte hore uvedené pomocné látky a nosiče.
Pokiaľ ide o dávkovanie, farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať 4 až 200 mg účinnej látky v tabletke, zvyšok tvoria pomocné látky, ktoré sú prijateľné z farmaceutického hľadiska.
Dávka účinnej látky sa pohybuje v rozsahu 4 až 200 mg/kg za deň, podľa stavu nemocné je možné sa od tohto rozmedzia ešte odchýliť. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať perorálne, celkovú dávku je možné podávať ako jednotlivú dávku alebo v niekoľkých dielčich dávkach, podávaných vo vhodných intervaloch v priebehu dňa.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude vysvetlené v nasledujúcich príkladoch, ktoré však neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
6-chlór-4-hydroxy-2-mety.l.-N-/3-(2-fenyletyl) -2-pyridyl/-2H-tieno/2,3-e/-l ,2-tiazin- 3- karboxamid-1,1-dioxid
5,50 g, 7.8 mmó.l metylesteru kyseliny 6-chló.r-4hydroxy-2-mety1-2H-tieno/2.3-e/-l,2-1 i azín-3-karboxylovej a 7,04 g, 35,5 mmól 3-(2-fenylety1)pyridín-2-aminu sa rozpustí v 150 ml absolútneho xylénu a roztok sa zahrieva 5 hodín na teplotu varu. Pri tomto postupu sa oddestiluje celkom 40 ml kvapaliny, ktorá sa priebežne nahradzuje čerstvým rozpúšťadlom. Potom sa reakčná zmes nechá vychladnúť, prefiltruje sa a získaný kryštalický materiál sa digeruje s metylénchloridom a metanolom, nechá sa prekryštalizovať so 150 ml dimetylformamidu a potom sa suší pri teplote 50 °C.
Výťažok: 5,34 g žltých kryštálkov, 63 % teórie.
Teplota topenia: 251 až 252 °C s rozkladom (dimetylformamid).
1H-NMR (CF3C00D): ppm
7,97, (d, 1H, Py-H6x), 7,86 (d, 1H, Py-H4x), 7,22 (dd, 1H, Py-H5), 6,96 (s, 1H, Th-H), 6,93 - 6.62 (m, 5H, Bz-H2-6),
2,90 - 2,55 (m, 4H, CH2-CH2), 2,61 (s, 3H, N-CH3).
13C-NMR: (CFCOOD) ppm:
171,5 161,7, 151,8, 148,4, 145,5 ,r 141,9 , 139,4, 135,0, 133,4, 132,5, 131,6, 130,5, 126,5, 125,4, 112,7, 43,1, 37,8, 34,8.
Príklad 2
6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-/4-(2-fenyletyl)-2-pyridyl/-2H-1 ieno/2,3 -e/- 1,2-t iažín-3- karboxamid-1,1-d iox id
0.96 g, 3,1 mmól metylesteru kyseliny 6-chlór-4hydroxy - 2-me tyl -2H- t.ieno/2.3-e/-l ,2-t laz í n- 3- karboxylovej sa rozpusti pod dusíkom v bezvodej atmosfére v 21 ml absolútneho toluénu a potom sa pri teplote 2 °C pridá roztok 2,5
M butyllítia v n-hexáne, celkom sa pridá 1,24 ml, 3,10 mmól tohto roztoku. Potom sa v priebehu 15 minút po kvapkách pridá ešte roztok 1,23 g, 6,20 mmól 4-(2-fenyletyl)pyridín-2-amínu v 13 ml absolútneho toluénu tak, aby teplota neprekročila 25 °C, všetky zložky sa rozpustia približne 15-minútovým zahrievaním na teplotu 50 °C a potom sa v priebehu 20 minút po kvapkách pridá ešte 2,4 ml, 6,2 mmól 2,5 M roztoku butyllítia v n-hexáne pri teplote v rozsahu 30 až 35 °C.
Potom sa reakčná zmes mieša ešte 2 hodiny pri teplote miestnosti, 1,5 hodiny pri teplote 55 °C a potom sa cez noc pri teplote miestnosti, po tejto dobe pridá 0,37 g, 6,20 mmól ľadovej kyseliny octovej, zmes sa jednu hodinu mieša pri teplote 1 °C s 40 ml vody, vyzrážané kryštálky sa potom odfiltrujú a premyjú studenou vodou. Takto získaná lítna soľ sa hydrolyzuje pridaním 50 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, vodná suspenzia sa extrahuje 3 x 50 ml teplým toluénom, organické extrakty sa spoja a odparia. Získaný kryštalický produkt sa nechá prekryštalizovať z asi 40 ml benzénu a potom sa suší vo vákuu pri teplote 100 °C.
Výťažok: 1,01 g žltých kryštálkov, 68 % teórie.
Teplota topenia: 214 až 215 °C s rozkladom (benzén).
1H-NMR (DMSO): ppm 13C-NMR: (DMSO) ppm:
165,0 164,2, 161,2, 148,6, 143,2, 140,2, 137,1, 137,0, 134,3, 128,3, 126,1, 122,6, 118,6, 114,9, 107,6, 39,1, 36,6, 34,7.
Príklad 3
6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-/5-(2-fenyletyl)-2-pyridyl/-2H-tieno/2,3-e/-l ,2 - tiazín-3-karboxamid-1,1-diox id
K)
1,93 g, 6,2 mmó.l. metylesteru kyseliny 6-chlór-4hydroxy-2-metyl-2H-tieno/2,3-e/-l,2-tiazín-3- karboxylovej sa rozpustí pod atmosférou bezvodého dusíka v 42 ml absolútneho toluénu a potom sa pri teplote 2 °C pridá 2,5 ml, 6,2 mmól 2,5 M roztoku butyllitia v n-hexáne. Potom sa v priebehu 15 minút po kvapkách pridá ešte roztok 2,47 g, 6,20 mmól 5-(2-fenylety1)pyridin-2-aminu, zmes sa mieša ešte 15 minút pri teplote miestnosti a potom sa v priebehu 20 minút pri teplote 20 až 35 °C po kvapkách pridá ešte 5,0 ml, 12,5 mmól
2,5 M roztoku butyllitia v n-hexáne.
Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti cez noc, pridá sa 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej, zmes sa ešte 30 minút mieša, vyzrážané kryštálky sa odfiltrujú a premyjú studenou vodou. Vodná fáza sa chladí ešte 12 hodín na teplotu 0 °C, vykryštalizovaný produkt sa odfiltruje a premyje chladnou vodou. Frakcie sa spoja, odparia vo vákuu pri teplote 50 °C v prítomnosti oxidu fosforečného, produkt sa nechá prekryštalizovať zo 170 ml etylénglykolmonometyléteru a potom sa suší vo vákuu pri teplote 100 °C.
Výťažok: 1,89 g žltých kryštálkov, 64 % teórie.
Teplota topenia: 224 až 227 °C s rozkladom (etylénglykolmonometyléter).
1H-NMR (DMSO): ppm
8,21 - 8,03 (m, 2H, Py-H3,6), 7,69 (d, 1H, Py-H4) , 7,57 (s, 1H, Th-H), 7,37 - 7,12 (m, 5H, Bz-H2-6), 3,03 - 2,78 (m, 7H, CH2-CH2, N-CH3).
13C-NMR: (CF3COOD) ppm:
172,6 161,8, 152,3, 149,2, 145,7, 142,4, 141,6, 140,7, 139,5, 135,5, 132,2, 132,0, 130,2, 126,4, 120,0, 112,7, 43,1. 39,5, 37,0.
Príklad 4
- chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-/6-(2-fenyletyl)-2-pyridyl/ -
- 2H-tieno/2,3-e/-l ,2-t iazín-3-karboxamid-1,1-dioxid
1,43 g, 4,61 mmól metylesteru kyseliny 6-chlór-4-
- hydroxy - 2-me tyl-2H-t.ieno/2,3-e/-l ,2 - tiazin-3 - karboxylovej sa rozpustí v atmosfére bezvodého dusíka v 34 ml absolútneho toluénu a pri teplote 2 °C sa pridá 1,85 ml 4,61 mmól
2,5 M roztoku butyllítia v n-hexáne. Potom sa pridá po kvapkách v priebehu 20 minút ešte roztok 1,83 g, 9,32 mmól
6-(2-fenyletyl)pyridín-2-amínu v 17 ml absolútneho toluénu tak, aby teplota neprekročila 25 °C. Potom sa zmes ešte 15 minút mieša pri teplote miestnosti a v priebehu nasledujúcich 20 minút pri teplote v rozsahu 20 až 35 °C sa pridá po kvapkách ešte 3,70 ml, 9,23 mmól 2,5 M roztoku butyllítia v n-hexáne.
Potom sa reakčná zmes zahrieva ešte 2 hodiny na teplotu 70 °C, následne sa ochladí, pridá sa 0,55 g, 9,23 mmól ľadovej kyseliny octovej, zmes sa ešte 1 hodinu mieša pri teplote 0 °C, vyzrážané kryštálky sa odfiltrujú a premyjú sa studenou vodou. Získaná lítna soľ sa hydrolyzuje pridaním 75 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, vodná suspenzia sa extrahuje 2 x 75 ml teplým toluénom, organické extrakty sa spoja a odparia. Získané kryštálky sa nechajú prekryštalizovať z asi 70 ml acetonitrilu a potom sa sušia vo vákuu pri teplote 100 °C.
Výťažok: 1,33 g žltých kryštálkov, 61 % teórie.
Teplota topenia: 206 až 208 °C s rozkladom (acetonitri 1) .
1H-NMR (CDC13) ppm:
7,37 - 7,11 (m, 7H, Bz-H2,6, Py-H3-4) 6,90 (d, 1H, Py-H5), 3,13 - 2,93 (m, 7H, CH2-CH2, N-CH3).
2
13c-nmr (DMSO) ppm:
164,9, 162,3, 153,4, 149,6, 143,9, 142,2, 140,2, 140,0
137,0, 134,5, 128,3, 126,3, 126,2, 122,6, 117.6, 113,3
108,3 , 39,2, 35 ,3, 34,2.
Analogickým spôsobom je možné tiež získať zlúčeniny z nasledujúcich príkladov:
príklad zlúčenina teplota topenia °C
5 6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-/6- (2,4-difluórfenyloxymetyl)/-2- -pyt.idyl-2H-tieno/2,3-e/-l,2-tiazín-3-karboxamid-l,1-dioxid 174-177
6 6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-/6(2-furyl)/-2-pyridy.l-2H-tieno/2,3,-e/-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-d.ioxid 207-209 (rozklad)
7 6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-/6-fenyletinyl/-2-pyridyl-2H-tieno-/2,3-e/-l,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid 222-229 (rozklad)
8 6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-/6-(3-fenyIpropyl)/- 2-pyridyl-2H-tieno/2,3-e/- 1,2-tiazin-3-karboxamid- 1,1-dioxid 159-162
9 6-chlór-4-hydroxy-2-me ty1-N-/6- - (4-feny.l.butyl)/-2-pyridyl-2H- t ieno/2,3-e/-l,2-tiaž í n -3-karboxamid-1,1-dioxid 130-138 (rozklad)
Príklad Zlúčenina teplota topenia °C
10 6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-/6-(4-fluórfenoxymetyl)/- 2-pyridy1-2H-tieno-/2,3-e/-l ,2 - (2,4-t.i.azín-3- - karboxamid-1,1-dioxid 172-174 (rozklad)
11 6-chló.r-4-hydroxy-2-metyl-N-/6- (4- - f enoxyme tyl) -2-pyridyl-2H-t .ieno- /2,3-e/-1,2-tiažín-3-karboxamid-1 , 1 - - d i o x i d 169-172 (rozklad)
12 6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-/6-(2-benzo(b)furyl)-2-pyridyl-2H-tieno/2,3-e/-l,2-tiazín-3-karboxamid-l,l-dioxid 254-256 (rozklad)
13 6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-/6-fenylmetoxy/-2-pyridyl-2H-tieno-/2,3-e/-l,2-tiazín-3-karboxamid-1,1-dioxid od 176 (rozklad)
14 6-chló.r-4-hydroxy-2-metyl-N- /6-((E)-2-fenyletynyl)/-2-pyridyl-2H-tieno/2,3-e/-l,2-tiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid 226-229 (rozklad)
15 6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-/6-fenylmetyl/-2-pyridy.l.-2H- tieno-/2,3-e/ -1,2-3- tiazin-3- karboxamid- 1,1-d.ioxid 176-180 (rozklad)
16 6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-/6-fenyl/- -2-pyr.i.dyl-2H-tieno/2,3-e/-l ,2-tiažín -3-karboxamid-1,1-dioxid 207-208 (rozklad)
17 6-chlór-4-hydroxy- 2-mety1-N-/6-propyl/- - 2-pyridy1-2H-tieno-/2,3-e/-l,2-tiažín-3-karboxamid-1,1-dioxid 226-230 (rozklad)
príklad zlúčenina tep .1. o t a topenia °C
6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-/6-etyl/- 2 - pyr idýl -2H- t.ieno-/2,3-e/-l ,2-tiažín-3-karboxamid-1,1-dioxid
6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-/6-metyl/-2-pyridyl-2H-tieno-/2,3-e/-l,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid
212-217 (rozklad)
225-227 (rozklad)
Príklad A
Tvorba prostaglandinu D2 neutrofilnými bunkami bola použitá ako ukazovateľ účinnosti na cyklogenázu a tvorba leukotrienu ako ukazovateľ účinnosti 5-lipoxygenázy.
Potkaním samcom kmeňa Spraque Dawley s hmotnosťou 250 až 300 g bol podaný intraperitoneálnou injekciou roztok 1 mg lambda-karageenanu v 0,5 ml vody.
Po 6 hodinách boli potkaní usmrtení dietyléterom a intraperitoneálnou injekciou bolo vstreknuté 15 ml ľadového Hanksovho vyváženého soľného roztoku (HBSS), neutrofilné bunky boli v objeme 10 ml odsaté, suspenzia bola odstreďovaná 5 minút pri 100 g a teplote 4 °C, supernatant bol odstránený dekantáciou a bunky boli resuspendované pri teplote 4 °C v čerstvom roztoku HBSS až do koncentrácie 5 x 10^ buniek/ml.
400 mikrolitrov bunečnej suspenzie (2 x 10^ buniek),
0,5 mikrolitrov zlúčeniny rozpustenej v dimetylsulfoxide a 49,5 mikrolitrov HBSS bolo inkubované 5 minút pri teplote °C. Potom sa pridalo 50 mikrolitrov A23187 (konečná kon15 centrácia 2 m.i.kromúl/1. i ter) minút pri teplote 37 (>C.
a potom sa zmes inkubovala ešte
Reakcia bola zastavená odstredenim pri 10 000 g, 3 sekundy, supernatant bol prenesený do predchladených nádob z plastickej hmoty a pred začiatkom radioimunologického merania uložený najviac na 1 hodinu do ľadového kúpeľa.
PGD2 a LTB4 boli zriedené HBSS a merané používajúc bežne dodávaný skúšobný balíček na vykonávanie RIA.
Ako porovnávacia látka bol použitý 6-chlór-4-hydroxy-2- metyl-N-(2-pyridyl-2H-tieno-/2,3-e/-l,2-tiažín-3-karboxamid-1,1-dioxid, t. j. Lornoxicam, ktorý je v nasledujúcej tabuľke uvedený ako zlúčenina A.
zlúčenina IC50 PGD2 yumól/1 LTB4
A 0,02 > 10
12 0,016 2,0
z príkladu 4 0,19 2,7
14 0,18 4,3
13 0,15 5,1
11 0,12 7,3
10 0,45 4,8
9 0,75 1,9
8 0,51 4,2
7 0,41 3,7
Je zrejmé, že zlúčenina A spôsobuje iba inhibíciu cykloxygenázy, pričom nové látky spôsobujú aj inhibíciu
5-lipoxygenázy. Sú preto vhodné na liečenie hore uvedených chorôb.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKY
1 . Nové tienotiazinové deriváty všeobecného vzorca I kde
X znamená jednoduchú chemickú väzbu, uhľovodíkový reťazec s 1 až 12 atómami uhlíka, priamy alebo rozvetvený a prípadne obsahujúci jednu alebo väčší počet dvojitých alebo trojitých väzieb a/alebo jeden alebo väčší počet heteroatómov,
Y znamená jednoduchú chemickú väzbu a
R znamená atóm vodíka, monocyklickú alebo polycyklickú,prípadne čiastočne hydrogenovanú arylovú, heteroarylovú, aryloxy-, heteroaryloxy-, arylaza-, heteroarylaza-, aryltio- alebo heteroaryltioskupinu, prípadne ďalej substituovanú nižšou alkylovou skupinou, jedenkrát alebo viackrát halogenovanou nižšou alkylovou skupinou, perfluórovanou nižšou alkylovou skupinou, alkoxyskupinou alebo atómom halogénu, pričom v prípade, že X a Y znamenajú jednoduché chemické väzby, má R význam odlišný od atómu vodíka.
2. Nové tienotiazí nové deriváty podľa nároku 1, v ktorých sú substituenty viazané v polohe 6 pyrid.í nového kruhu.
3 . 6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-/6- (2-benzo(b) fury.1) -2-pyridyl-2H-tieno-/2,3-e/-l,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid.
4 . 6-chlór-4-hydroxy-2-metyl-N-/3-(2-fenyletyl)-2- pyr idýl/ - 2H-1 ieno/2,3-e/-l ,2-tiazín-3-karboxamid-l ,1-dioxid.
5. Spôsob výroby nových tiazínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca II kde znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reazcom s 1 až 4 atómami, uhlíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca 111 (III) kde X, Y a R majú hore uvedený význam, pričom takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa pripadne prevedie na soľ prijateľnú z farmaceutického hľadiska.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti silnej bázy.
7. Farmaceutický prostriedok na liečenie zápalových a bolestivých prejavov astmy, zápalov kĺbov a kožných alergií, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ spolu s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.
8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca I v kombinácii s ďalšími účinnými látkami ako aj pomocnými látkami a/alebo nosičmi.
9. Nové tienotiazínové deriváty podľa nároku 1 na liečenie zápalových a bolestivých stavov.
•10. Nové tienotiazínové deriváty podľa nároku 1 ako protizápalové látky a analgetiká.
SK638-93A 1992-07-03 1993-06-21 Novel methylenbisphosphonic acid derivatives SK63893A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0136092A AT399880B (de) 1992-07-03 1992-07-03 Neue thienothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK63893A3 true SK63893A3 (en) 1994-02-02

Family

ID=3512206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK638-93A SK63893A3 (en) 1992-07-03 1993-06-21 Novel methylenbisphosphonic acid derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5527796A (sk)
EP (1) EP0576906A1 (sk)
JP (1) JPH06157543A (sk)
KR (1) KR940005638A (sk)
CN (1) CN1083066A (sk)
AT (1) AT399880B (sk)
AU (1) AU662229B2 (sk)
CA (1) CA2097167A1 (sk)
CZ (1) CZ129693A3 (sk)
EE (1) EE9400148A (sk)
FI (1) FI932863A (sk)
HR (1) HRP931016A2 (sk)
HU (1) HUT68733A (sk)
IL (1) IL105774A (sk)
LT (1) LT3159B (sk)
LV (1) LV10618B (sk)
MD (1) MD940297A (sk)
MY (1) MY109432A (sk)
NO (1) NO932129L (sk)
NZ (1) NZ247690A (sk)
SI (1) SI9300356A (sk)
SK (1) SK63893A3 (sk)
ZA (1) ZA933899B (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400845B (de) * 1993-12-06 1996-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0658559A1 (de) * 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
DE4400867A1 (de) * 1994-01-14 1995-07-20 Nycomed Arzneimittel Gmbh Neue Thienothiazinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
WO1999065897A1 (en) 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO2000025776A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
CN1171892C (zh) 2001-06-25 2004-10-20 李晶 具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制备方法和用途
CN111646987B (zh) * 2020-06-05 2022-06-24 湖南师范大学 一种5-氨基噻唑类非甾体抗炎化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1066711A (en) * 1974-08-26 1979-11-20 Hoffmann-La Roche Limited Thiophene derivatives
MC1135A1 (fr) * 1976-02-23 1977-11-18 Hoffmann La Roche Derives de thiazine
LU78009A1 (de) * 1977-08-22 1979-05-23 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten
AU518216B2 (en) 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives
DE3371082D1 (de) * 1982-09-09 1987-05-27 Hoffmann La Roche Thieno(2,3-e)-1,2-thiazine derivatives
IL87951A (en) * 1987-10-29 1992-03-29 Chem Pharm Forsch Gmbh Carbonic acid esters of 6-chloro-4-(1-hydroxyethoxy)-2-methyl-n-(2-pyridyl)-2h-thieno(2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HUT68733A (en) 1995-07-28
LV10618B (en) 1996-06-20
EE9400148A (et) 1995-12-15
SI9300356A (en) 1994-03-31
AT399880B (de) 1995-08-25
ATA136092A (de) 1994-12-15
AU4172693A (en) 1994-01-06
HRP931016A2 (en) 1997-04-30
CN1083066A (zh) 1994-03-02
CZ129693A3 (en) 1994-01-19
MY109432A (en) 1997-01-31
HU9301920D0 (en) 1993-09-28
NZ247690A (en) 1994-12-22
NO932129D0 (no) 1993-06-10
LTIP760A (en) 1994-05-15
MD940297A (ro) 1996-02-29
NO932129L (no) 1994-01-04
ZA933899B (en) 1994-06-14
IL105774A0 (en) 1993-09-22
EP0576906A1 (de) 1994-01-05
CA2097167A1 (en) 1994-01-04
IL105774A (en) 1997-01-10
LV10618A (lv) 1995-04-20
US5527796A (en) 1996-06-18
LT3159B (en) 1995-01-31
KR940005638A (ko) 1994-03-22
AU662229B2 (en) 1995-08-24
JPH06157543A (ja) 1994-06-03
FI932863A (fi) 1994-01-04
FI932863A0 (fi) 1993-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8884062B2 (en) Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
KR930002489B1 (ko) 벤조[5, 6]사이클로헵타피리딘 및 이의 제조방법
KR850000744B1 (ko) 항히스타민제의 제조방법
AU2008310874B2 (en) Heterocyclic compounds as CRTH2 receptor antagonists
EP3080085A1 (en) Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as modulators of tnf activity
WO2015086508A1 (en) Benzotriazole derivatives as modulators of tnf activity
DE4344452A1 (de) Aza-4-iminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO2015086509A1 (en) Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity
CS198222B2 (en) Method of producing derivatives of quinazolone
JPH01100174A (ja) 抗緑内障剤としての置換芳香族スルホンアミド類
CS208153B2 (en) Method of making the 5-/4-pyridyl/-6-/4-fluorphebyl/-2,3-dihydroimidazo 2,1-b thiazole
JP6483700B2 (ja) Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしてのイミダゾチアゾール誘導体
NO166862B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,8-nafthyridinderivater og deres salter, solvater, hydrater og estere.
SK63893A3 (en) Novel methylenbisphosphonic acid derivatives
KR870001144B1 (ko) 삼환 옥스인돌 카복스아미드 유도체의 제조방법
EP0748317A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
US3910922A (en) Novel trifluoromethyl-quinolines
US4060619A (en) 1,4-Dihydro-4-oxo-benzothiopyrano (4,3-b)pyridine-2-carboxylates and derivatives
DK149816B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
US3408353A (en) 1, 3, 4, 9b-tetrahydro-2h-indeno(1, 2-c)pyridine derivatives
JPH0378854B2 (sk)
US3373168A (en) Certain benzazepinoxyridoindole compounds and their preparation
KR100780584B1 (ko) 티에노피리딘 유도체, 이의 제조 및 용도
IE852085L (en) 1,6-naphthyridine derivatives