JPS61267555A - キノリン誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤 - Google Patents

キノリン誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤

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JPS61267555A
JPS61267555A JP60266594A JP26659485A JPS61267555A JP S61267555 A JPS61267555 A JP S61267555A JP 60266594 A JP60266594 A JP 60266594A JP 26659485 A JP26659485 A JP 26659485A JP S61267555 A JPS61267555 A JP S61267555A
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piperazinyl
quinoline
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Jun Uno
宇野　準
Katsuhiko Hino
克彦 日野
Toshiaki Kadokawa
門河　敏明
Katsuyoshi Kawashima
勝良 河島
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Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
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Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗潰瘍作用を有する、新規で宵月な２−（１
−ピペラジニル）−４−！換フェニルキノリン誘導体に
関する。
従来の技術 従来、い（つかの２−（１−ピペラジニル）−４−７工
ニルキノリン誘導体が知られており、それらがある極の
薬理活性を示すことが報告されている。それらを以下に
要約する。
特開昭５４−１２８５８８号公報には、２−　（４−Ｃ
ｔ−ａアルキル又はアリル−１−ピペラジニル）−４−
フェニルキノリン及びその塩類が抗しセルピ７作用、自
発運動抑制作用等を有し、精神***病治療剤様の中枢抑
制作用を併有する抗うつ剤として宵月であるとと、更に
その中のいくつかが抗トレモリ７作用も有することが記
載されている。
米国特許第３，５４２，７８５号及び同第３，０８８，
２０７号明細書には、６−クロロ−２−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−フェニルキノリンを含む２−
アミノ−４−アリールキノリン誘導体が抗炎症作用及び
利尿作用を有すると記載されている。
Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２８．２８１８（
１９８０）には、上記日本特許公報及び米国特許明細書
に記載されている化合物及びその類縁体の薬理学的性質
を、精神***病治療剤様の中枢抑制作用を＃育する抗う
つ剤探索の見地から評価した結果が報告されている。
更に、その中のい（つかの化合物が抗トレモリン作用を
育することも報告されている。
発明の目的 本発明の目的は、優れた抗潰瘍作用を有する、新規な２
−（１−ピペラジニル）−４−置換７！ニルキノリン誘
導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤を提供すること
である。
発明の構成と効果 本発明によれば、一般式（Ｉ） ［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基。
アシルオキシ（低級）アルキル基、低級アルコキシ（低
級）アルキル基、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）ア
ルキル基又はアルキル部分がヒドロキシもしくはアシル
オキシで置換されていてもよいアラルキル基（該アリー
ル部分はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基で置換されていてもよい）を意味し、Ｒ２及びＲ
３は同−又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、トリフルオロメチル基。
アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ（低級）アルキル
アミノ基、低級アルコキシ基又は低級アルキルチオ基を
意味する。但し、Ｒ２及びＲ３が共に水素原子である場
合を除り、］ で表されるキノリｙｍｓ体及びその塩類並びにこれらの
化合物を有効成分とする抗潰瘍剤が提供される。
式（Ｉ）で表される化合物の塩類としては生理的に許容
される塩類が好ましく、例えば塩酸塩。
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の
無ａ酸塩、及びクエン酸塩、マレイン酸塩。
フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、メタンス
ルホン酸塩等の育機酸塩が挙げられる０式（Ｉ）の化合
物及びその塩は水和物の形で存在することもあるので、
これらの水和物もまた本発明の化合物に包含される。
以下、本明細書に於ける用語について具体例を挙げて説
明する。
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、
ヘキシルが挙げられる。低級アルケニル基としては、例
えばアリル、３−ブテニル。
４−ペンテニルが挙げられる。ヒドロキシ（低級）アル
キル基としては、例えば２−ヒドロキシエチル、２−ヒ
ドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２．３−
ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒ
ドロキシブチルが挙げられる。アシルオキシ（低級）ア
ルキル基としては、例えば上記とドロキシ（低級）アル
キル基の具体例に於けるヒドロキシ部分がホルミルオキ
シ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキ
シ等に置き換わった基が挙げられる。低級アルコキシ（
低級）アルキル基としては、例えば２−メトキンエチル
、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エ
トキシプロピルが挙げられる。
ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基としては
、例えば２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミ
ノエチルが挙げられる。アルキル部分がヒドロキシもし
くはアシルオキシで置換されていてもよいアラルキル基
としては、例えばベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ
−クロロベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル。
３４−メチレンジオキシベンジル、フェネチル。
ｐ−メチルフェネチル、β−ヒドロキシフェネチル、β
−アセトキシフ、ネチル、β−ヒドロキシ−ｐ−メチル
フェネチルが挙げられる。ハロゲン原子としては、例え
ばフッ素、塩素、臭素が挙げられる。低級アルキルアミ
７基としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノが、
ジ（低級）アルキルアミノ基としては、例えばジメチル
アミノ。
ジエチルアミノが挙げられる。低級アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、インプロ
ポキシ、メチレンジオキシが、低級アルキルチオ基とし
ては、例えばメチルチオ、エチルチオが挙げられる。
本発明化合物は例えば以下の方法により製造することが
できる。
（以下余白） 方法（ａ）ニ 一般式（ＩＩ） ｃ式中、Ｘは脱離原子又は脱離基を意味し、Ｒｍ及びＲ
３は前掲に同じものを意味する。）で表される化合物と
一般式（ＩＩ） （式中、ＲＩは前掲に同じものを意味する。）で表され
るピペラジ７類とを反応させることにより、一般式（Ｉ
）で表される化合物及びその塩を得ることができる。
式（ＩＩ）に於いてＸで表される脱離原子又は脱離基と
は、反応条件下にピペラジ７類（ＩＩ）の４位に結合し
ている水素原子と共にＨＸの形で脱離し得る原子又は基
を意味し、例えば塩素、臭素のようなハロゲン原子、メ
チルチオ、エチルチオ０ような低級アルキルチオ基、メ
タンスルフィニル。
エタンスルフィニルのような低級アルキルスルフィニル
基、メタンスルホニル、エタンスルホニルのような低級
アルキルスルホニル基、メタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオ
キシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ。
ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリール
スルホニルオキシ基が挙げられる。
式（Ｉｆ）の化合物とピペラジ７ＩＩ　（ｍ）との反応
は、無溶媒下又は適当な溶媒中で行われる。溶媒の具体
例としては、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオキサン、ジグ
ライム等のエーテル類、エタノール、イソプロピルアル
コール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドが挙げられる。これらの溶媒はそれぞ
れ単独で、又は２１１以上を混合して使用できる０本反
応は塩基の存在下に行うのが好ましいが、ピペラジンＩ
Ｉ　（ＩＩＩ）を過剰に用いてそれを兼ねさせてもよい
。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム。
重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、トリエチルアミン
等の第三アミンが挙げられる。なお、ピペラジンＩｆ　
（ＩＩＩ）が水和物の形で存在し得る場合には、その形
で使用することもできる。反応温度は通常２０〜２００
℃、好ましくは７０〜１５０℃である。
原料化合物（ＩＩ）は、例えば米国特許＊　３，８８８
，２０７号明細書あるいはＣｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ
ｌｌ、、２８．２ｆｌ１８（１９８０）に記載の方法に
準じて製造することができる。
方法（ｂ）ニ 一般式（■′） （式中、Ｒ２及びＲ３は前掲に同じものを意味する。）
で表される化合物と一般式（ＥＶ） Ｒ１’　−Ｙ　　　　　　　　（ＩＶ　）（式中、Ｙは
アルコールの反応性エステル残基を意味し、Ｒ１′はＲ
里と同じものを意味するが、水素原子の場合を除（、） で表される化合物とを反応させることにより、式（Ｉ）
に於いてＲ１１％Ｒ１’である化合物及びその塩を得る
ことができる。
式（ＩＶ）に於いてＹで表されるアルコールの反応性エ
ステル残基としては、例えば塩素、臭素。
ヨウ素のようなハロゲン原子、エトキシスルホニルオキ
シのような低級アルコキシスルホニルオキシ基、メタン
スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低
級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオ
キシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｍ−二トロベン
ゼンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキ
シ基が挙げられる。
式（■′）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は、
無溶媒下又は適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例とし
ては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、メチルエチルケト７等のケトン類、ジオキナ７等
のエーテル類、メタノール２．エタノール、インプロピ
ルアルコール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド
が挙げられる。
これらの溶媒はそれぞれ単独で、又は２種以上を混合し
て使用できる０本反応は塩基の存在下に行うのが好まし
く、塩基の具体例としては、（ａ）法の部分で述べた塩
基の具体例をそのまま挙げることができる。反応温度は
通常２０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃である
。
側材化合物（■′）は、例えば式（ＩＩ）の化合物とピ
ペラジンとを（ａ）法に従って反応させることにより製
造することができる０本反応に於いてピペラジンは水和
物の形で使用してもよい。
上記各製法により生成する化合物は、常法に従つで単離
、精製される。
式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定１反応・処理条
件等により、遊離塩基もしくは塩、又は水和物の形で得
られる。塩は、常法、例えば水酸化アルカリのような塩
基で処理することにより、遊離塩基に変えることができ
る。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理す
ることにより塩に導（ことができる。
式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される塩類は、
消化性潰瘍の実験動物モデルに於いて優れた抗潰瘍作用
を示し、かつ抗アセチルコリン性抗潰瘍剤に見られるよ
うな散瞳作用をほとんど示さないので、抗潰瘍剤として
作用である。
本発明化合物のいくつかは、■優れた胃酸分泌抑制作用
と胃粘膜保護作用を示し、かつ両件用のバランスが良い
■抗レセルピン作用が比較的弱いか、あるいは認められ
ない、という特徴を存している。このような特徴を有す
る化合物としては、例えば次の化合物及びその生理的に
許容される塩類が挙げられる。
２−　［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］　−４−（４−フルオロフェニル）キノリン。
２−　［４−（３−とドルキシプロピル）−１−ピペラ
ジニル］　−４−（４−フルオロフェニル）キノリン。
２−（１−ピペラジニル）−４−（４−り０ロフェニル
）キノリン。
２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−１
０ロフエニル）キノリン。
２−　［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］−４−（４−メチルフェニル）キノリ乙及び ２−　［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）キノ
リ／ また、本発明化合物のいくつかは、■優れた胃酸分泌抑
制作用を示す■強い抗レセルピン作用を示す、という特
徴を存している。このような特徴を育する化合物として
は、例えば次の化合物及びその生理的に許容される塩類
が挙げられる。
２−（１−ピペラジニル）　−４−（４−メチルフェニ
ル）キノリン。
２−（１−ピペラジニル）−４−（４−メトキシフェニ
ル）キノリン、及び ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−メ
トキシフェニル）キノリン 更に、本発明化合物のいくつかは、■胃酸分泌抑制作用
を示さないが、優れた胃粘膜保護作用を示す■抗レセル
ピン作用が認められない、といへ特徴を存している。こ
のような特徴を育する化合物としては、例えば次の化合
物及びその生理的に許容される塩類が挙げられる。
２−　Ｃ４−（２−ヒドロキンエチル）−１−ピペラジ
ニル］　−４−（４−クロロフェニル）キノリン。
２−（１−ピペラジニル）−４−（３−）リフルオロメ
チルフェニル）キノリン。
２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）キノリン。
及び ２−　［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］−４−（３−）リフルオロメチルフェニル）キノ
リン 以下に本発明の代表的化合物、市販の抗潰瘍剤シメチジ
ン、及び市販の抗うつ剤塩酸イミプラミ／についての薬
理実験の結、果を示し、本発明化合物の薬理作用を説明
する。
実験に使用した本発明の化合物は以下の通りである。
Ａ：２−　（１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロ
フェニル）キノリン・１／４水和物１１：２−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）キノリン・ジ塩酸塩・１水和物 Ｃ：２−　［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニル］　−４−（４−フルオロフェニル）キノリン
・ジ塩酸塩 Ｄ：２−１：４−　（３−ヒドロキシプロピル）−１−
ピペラジニル］　−４−（４−フルオロフェニル）キ／
す／１１シマレイン酸塩Ｅ：２−（１−ピペラジニル）
−４−（４−メトキシフェニル）キノリン・１　／　５
　水ｆａ物Ｆ：２−（４−ブチル−１−ピペラジニル）
−４−（４−メチルフェニル）キノリン・シマレイン酸
塩 Ｇ：２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４
−メトキシフェニル）キノリン・シマレイン酸塩 Ｈ：２−　［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニル］−４−（４−メトキシフェニル）キノリ／・
シマレイン酸塩 １：２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−（４
−フルオロフェニル）キノリン・ジ塩酸塩・１水和物 Ｊ：２−（１−ピペラジニル）−４−（４−メチルフェ
ニル）キノリン−シマレイン酸塩φ１／４水和物 に：２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
ジニル］　−４−（４−メチルフェニル）キノリン・シ
マレイン酸塩 Ｌ：２−（１−ピペラジニル）−４−（４−クロロフェ
ニル）キノリ／・マレイン酸塩Ｍ：２−（４−エチル−
１−ピペラジニル）−４−（４−クロロフェール）キノ
リン・シマレイン酸塩 Ｎ：２−　ｒ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニルコ−４−（４−クロロフェニル）キノリン・シ
マレイン酸塩 ０：２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４
−）リフルオロメチルフェニル）キノリ°ン・シマレイ
ン酸塩 Ｐ：２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
ジニル］−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）キ
ノリン・シマレイン酸塩Ｑ：２−（１−ピペラジニル）
−４−（３−）リフルオロメチルフェニル）キノリン働
シマレイン酸塩 Ｒ：２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（３
−）リフルオロメチルフェニル）キノリン・シマレイン
酸塩 Ｓ：２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
ジニル］−４−（３−）リフルオロメチルフェニル）キ
ノリン・シマレイン酸塩（以下余白） （り　　ストレス潰瘍（ラット水浸拘束ストレス本試験
方法で評価される効果と胃酸分泌抑制効果とは比較的よ
く相関すると考えられ゛ている。
体重的２００ｇのウィスター系雄性ラットを各群５匹使
用した。高木らの方法［Ｊａｐａｎ、Ｊ、Ｐｈａｒｗ＋
ａｃｏ１．。
１８、９（１９８８）］に従い、各ラットを拘束ケージ
に収容し、水温２３℃の水槽に胸部まで浸し、ストレス
を負荷した。２０時間後に水槽より引き上げ、エーテル
麻酔下に胃を摘出し、生理食塩水１３ｍ１を胃内に注入
し、５％ホルマリン液中に５分間浸した。
胃を生理食塩水で洗浄した後、大彎に沿って切開し、腺
胃部に発生する粘膜潰瘍の長径を実体顕微鏡下（ｘ　１
２）に測定し、１四ツたりの長径の総和を潰瘍係数（、
）とした、試験化合物投与群の潰瘍係数をｖｅｈｉｃｌ
ｅ投与群（対照群）のそれと比較して抑制率を算出した
。なお、試験化合物及びｖｅｈｌｃｌＭ（０，５％トラ
ガント溶液）はストレス負荷の３０分前に経口投与した
。
結果をｍ１表に示す。
第１表 ″　ｆ）　＜　０．０５．　　　”　Ｐ　＜　０．０１
第１　表（続き） 対する効果 ４８時間絶食したウィスター系雄性ラット（体重約１９
０ｇ）をエーテル麻酔下に５ｈａｙらの方法［Ｇａ５ｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏ＋ｏｇｙ、５．４３　（１９４５）］
に従って胃幽同部と十二指腸の結合部を結紮した。各ラ
ットを手術後１匹ずつケージに入れ、絶食、糖水下に放
置した。１８時間後エーテル麻酔下に胃を摘出し、大背
に沿って切開し、前背部に発生する潰瘍の状態を肉眼的
に観察し、形成された潰瘍の程度を次のＯ〜５の潰瘍係
数に従って評価した。
０：変化なし １：出血又は麿爛 ２：１〜４個の小潰瘍（直径５１未満）３：５個以上の
小潰瘍又は１個の大潰瘍（直径５１以上） ４：２個以上の大潰瘍 ５：穿孔 試験化合物投与群の潰瘍係数をｖｅｈｉｃｌｅ投与群（
対照群）のそれと比較して抑制率を算出した。
なあ、試験化合物及びｖｅｈｉｃｌｅ　（０，５％トラ
ガント溶液）は幽門結紮の３０分前に経口投与した。
結果をｗｉ２表に示す。
（以下余白） 第２表 ’　　Ｐ　＜　０．０５．　　　”　　Ｐ　＜　０．０
１本試験はＲｏｂｅｒｔらの方法［Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ
ｅｒｏｌｏｇｙ、７７゜４３３　（１９７９）］に準じ
て行った。２４時間絶食したウィスター系雄性ラット（
体重１９０〜２００ｇ）に無水エタノール１■１を経口
投与し、１時間後胃を摘出し、大背に沿って切開した。
ｍ背部に発生する。粘膜潰瘍の長径を実体顕微鏡下（Ｘ
　１２）に測定し、１四ツたりの長径の総和を潰瘍係数
（鰭）とした。
試験化合物投与群の潰瘍係数をｖｅｈｉｃｌｅ投与群（
対照群）のそれと比較して抑制率を算出した。
なお、試験化合物及びｖｅｈｉｃｌｅ　（０，５％トラ
ガント溶液）はエタノール投与の３０分前に経口投与し
た。
結果をｔＪｓ表に示す。
第３表 ”　　Ｐ＜０．０５．　　　”　　ｆ）＜０．０１第３
表（続き） 体１１２２〜２７ｇのｄｄＹ系雄性マウスを各群５匹使
用し、八ｓｋｅｗの方法［Ｌ＋ｆｅ　Ｓｃ１．、２．７
２５（１９８３）］に準じて試験した。レセルピン５　
鴫／　ｋｇの腹腔内投与と同時に試験化合物を経口投与
し、４時間後にサーミスタ一温度計（芝浦電気ＢＭＣＩ
［ｌ−１３０）を用いて直腸温を測定した。試験化合物
投与群の体温下降をｖｅｈｌ’ｃｌｅ　（０，５％トラ
ガント溶液）投与群のそれと比較して抑制率を算出した
。
結果を第４表に示す。なお、化合物Ｎ〜Ｓはいずれも１
００ｑ／ｋｇの用量で抗レセルピン作用を全く示さなか
った。
（以下余日） 第４表 ■　急性毒性 体！２０〜２５ｇのｄｄＹ系雄性マウスを各群１０匹使
用した。０．５％トラガント溶液に溶解又は懸濁した試
験化合物の所定用量を経口投与し、投与後７日間にわた
り死亡の有無を観察した。結果を第５表に示す。
第５表 第５表から明らかなように、化合物Ｃの２５０５ｇ／ｋ
ｇの投与ではマウスの死亡は全黙認められず、従っ　　
　゛で化合物Ｃの急性毒性量は抗潰瘍作用を示す用量に
比べてはるかに大きいことが分かる。化合物Ａ。
ＩＩ、　Ｄ〜Ｓも同様にその急性毒性は弱いものであう
た。
以上の説明から明らかなように、式（Ｉ）の化合物及び
その生理的に許容される塩類は、優れた抗潰瘍作用を存
し、かつ毒性も弱いので、抗潰瘍剤として消化性潰瘍の
予防並びに治療に使用することができる。また、式（Ｉ
）の−化合物のいくつかは、強い抗レセルピン作用もを
するので、抗う゛っ剤トして、うつ病あるいはうり状聾
の予防並びに治療に使用することもできる。
式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される塩類の投
与経路としては、経口投与、°非経口投与あるいは直腸
内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。式（
ｉ　）の化合物又はその塩の投与量は、化合物のｍ類、
投与方法、８者の症状・年令等により異なるが、通常０
．１〜２０’　ｇ　Ｉｋｓ　／日である。式（Ｉ）の化
合物又はその塩は通常、製剤用担体と混合して調製した
製剤の形で投与される。
製剤用担体としては、製剤分野に於いて常用され、かつ
式（Ｉ）の化合物又はその塩と反応しない物質が用いら
れる。具体的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニット
、デキストリ／、ククロデキストリン、デンプン、白糖
、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アル
ミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、ヒドロキシプルピルデンプン、カルボキ
ンメチルセルロースカルシウム、イオン交ｍａｌｌｌｌ
、　）チルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒド
ロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無
水ケイ酸、ステアリ゛ン酸マグネシウム、タルク、トラ
ガント、ベントナイト。
ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ン
ルビタ／脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、カ
カオ脂、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製
ラノリン、グリセロゼラチン。
ポリンルベート、マクロゴール、植物油、Ｉｆｆつ。
プロピレングリコール、水等が挙げられる。剤型として
は、錠剤、カプセル剤、１に粒剤、細粒剤。
散剤、シロップ剤、Ｆ！濁剤、注射剤、小刻等が挙げら
れる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお液
体製剤にあっては、川崎、水又は他の適当な媒体に溶解
又は懸濁する形であってもよい。
また錠剤、１１粒剤、細粒剤は周知の方法でコーティン
グしてもよい、注射剤の場合には、式（Ｉ）の化合物の
生理的に許容される塩を水に溶解させてＩｉ製されるが
、必要に応じて生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解
させてもよく、またｌｌ衝剤や保存剤を添加してもよい
。
これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許
容される塩を０．５％以上、好ましくは１〜７０％の割
合で含存することができる。これらの製剤はまた、治療
上価値ある他の成分を含育していてもよい。
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもので
はない。なお、化合物の同定は元素分析ｍ、マス・スペ
クトル、　　ＩＲスペクトル。
ＮＭＲスペクトル等により行った。
参考例１ ４−（４−フルオロフェニル）カルボスチリル：２−＜
４−ｙルオロベ／ゾイル）アセトアニリド４０ｇをエタ
ノール３００　ｍｌに溶解し、この溶液を加熱還流しな
がらナトリウムエチラート溶液（ナトリウム９．１３ｇ
とエタノール１５０１から調製）を２時間で滴下する０
滴下終了後反応液を２０分加熱還流し、冷浸、氷水に注
ぎ入れ析出物を濾取し、乾燥した後クロロホルム−ジエ
チルエーテルから再結晶して目的物３１．３ｇを得る。
　融点　２４７〜２４８℃対応する原料化合物を用い、
参考例１と同様に反応・処理し、触点の後のカッコ内に
！ｉ！載の溶媒から再結晶して次の化合物を得る。
・４−（４−クロロフェニル）カルボスチリルＨＡＩＬ
　　２５０〜２５１”Ｃ（クロロホルム−ジエチルエー
テル） ・４−（４−メトキシフェニル）カルボスチリル融点２
３９〜２４１’Ｃ（クロロホルム−ジエチルエーテル） ・４−（４−メチルフェニル）カルボスチリル１１点２
４８〜２４９℃（クロロホルム−酢酸エチル）・４−（
４−）リフルオロメチルフェニル）カルボスチリル　融
点　２５４〜２５５℃（クロロホルム−酢酸エチル） ・４−（８−トリフルオロメチルフェニル）カルボスチ
リル　融点　２３７℃（りはロホルムー酢酸エチル） 参考例２ ．２−クロロー４−（４−フルオロフェニル）キノリン
： ４−（４−フルオロフェニル）カルボスチリル１２ｇに
オキシ塩化リン５０１を加え、１．５時間加熱還流する
０反応液を減圧で濃縮し、残渣に氷水を加えクロロホル
ムで抽出する。育種層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧で留去する。残渣をジエチルエーテル−エタ
ノールから再結晶して目的物１１．１ｇを得る。融点　
１１８℃対応する原料化合物を用い、参考例２と同様に
反応・処理し、融点の後のカッコ内に記載の溶媒から再
結晶して次の化合物を得る。
・２−クロロ−４−（４−１０ロフエニル）キノリ７１
１点１番８〜１４９℃（クロロホルム−ヘキサン）１１
２−りｂロー４−（４−メトキシフェニル）キノリン　
融点１５７〜１５８℃（酢酸エチル−ヘキサン）・２−
クロロ−４−（４−メチルフェニル）キノリン　融点７
８〜７９℃（ジエチルエーテル−ヘキサン） ・２−クロロ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル
）キノリン　融点　１３８〜１３９℃（クロロホルム−
へ牛サン） ・２−クロロ−４−（３−）リフルオロメチルフェニル
）キノリン　融点　１１８〜１２０℃（クロロホルム−
ヘキサン） 実施例１ ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル］　−４−（４−フルオロフェニル）キノリン・ジ塩
酸塩： ２−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）キノリ７１
６ｇ及び！−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン２５
．４ｇの混合物を１３０℃に３時間加熱撹拌する。冷浸
、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、存種層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、
シリカゲル１５０ｇを用いてカラムクロマトグラフィー
を行う、クロロホルム−メタノール（１００：１）で溶
出する部分を集め、エタノール性塩酸で処理して塩酸塩
となし、エタノール−酢酸エチルから再結晶して目的物
１０．７ｇを得る。
融点　２１０〜２１８℃ 実施例２ ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−メ
トキシフェニル）キノリン虐シマレイン酸塩： ２−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）キノリン２
．１３９ｇ及び１−エチルピペラジン３．４ｇの混合物
を１３０℃に３時間加熱撹拌する。冷浸、反応液に水を
加え酢酸エチルで抽出し、育種層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホル
ムに溶解し、シリカゲル３０ｇを用いてカラムクロマト
グラフィーを行う、最初に溶出する部分を捨て、続いて
溶出する部分を集め、マレイン酸の酢酸エチル溶液で処
理してマレイン酸塩となし、メタノール−酢酸エチルか
ら再結晶して目的物番、８ｇを得る。融点　１８４〜１
８５℃実施例３ ２−（１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）キノリン・１／４水ｆ’０物：２−クロロ−４−（
４−フルオロフェニル）キノリ７１．０３　ｇ及び無水
ピペラジン１．４ｇをトルエン３１に加え、３時間加熱
還流する。冷浸、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し
、育機履を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
下に留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、シリカゲル
亘Ｏｇを用いてカラムクロマトグラフィーを行う、最初
に溶出する部分を捨て、続いて溶出する部分な集め、ク
ロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶して目的物１
．０ｇを得る。　融点　１３９℃実施例４ ２−　［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラ
ジニル］　−４−（４−フルオロフェニル）キノリン・
シマレイン酸塩： ２−（！−ピペラジニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）キメ９フ１２３ ０、４２ｇ及び３−クロロプロピルアルコール０．８ｇ
をメチルエチルケト７１０１に加え１、２０時間加熱還
流する．冷浸、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、
シリカゲル１５ｇを用いてカラムクロマトグラフィーを
行う、クロロホルム−メタノール（１００：１）で溶出
する部分を集め、マレイン酸の酢酸エチル溶液で処理し
てマレイン酸塩となし、メタノール−酢酸エチルから再
結晶して目的物１．８　ｇを得る。　融点　１７５〜１
７７℃ 対応する原料化合物を用い、実施例１〜４と同様に反応
・処理し、融点の後のカッコ内に記載の溶媒から再結晶
して次の化合物を得る。
・２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−（４−
フルオロフェニル）キノリン・ジ塩酸塩・１水和物　融
点　２１０〜２２０℃（エタノール）−２−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）−４−（４−フルオロ７８ニル
）キノリンφジ塩酸塩Φｌ水和物　融点　２３０〜２３
５℃（エタノール）・２−（４−ベンジル−１−ピペラ
ジニル）−４−（４−フルオシフェニル）キノリ／ 融点　１５４〜１５５℃（ジエチルエーテル）−２−（
１−ピペラジニル）−４−（４−クロロフェニル）キノ
リン・マレイン酸塩　融点　１８５〜貫８６℃（水−メ
タノールー酢酸エチル）・２−（４−エチル−１−ピペ
ラジニル）−４−（４−クロロフェニル）キノリン優シ
マレイン酸塩融点　１８７〜重８９℃（水−メタノール
ー酢酸エチル）・２−　［４−（２−ヒドロキシエチル
）−１−ピペラジニル］　−４−（４−クロロフェール
）キノリン・シマレイン酸塩　融点　１７８〜１８０℃
（水−メタノールー酢酸エチル） ・２−（１−ピペラジニル）−４−（４−メチルフェニ
ル）キノリン壷シマレイン酸塩・１７４永和物　融点１
８８〜１８９℃（メタノール−酢酸エチル）・２−　［
４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］−
４−（４−メチルフェニル）キノリ７・シマレイ／酸塩
　融点　１６９〜１７０℃（メタノール−酢酸エチル） ・２−（４−ブチル−１−ピペラジニル）−４−（４−
メチルフェニル）キノリン・シマレイン酸塩１１点１９
０℃（メタノール−酢酸エチル）−２−（１−ピペラジ
エル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）キノ
リン・シマレイン酸塩融点　１８４〜１８５℃（メタノ
ール−酢酸エチル）・２−（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）キノ
リ／・シマレイン酸塩　融点　１８２〜１８３℃（水−
メタノールー酢酸エチル） ＠２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］−４−（４−）リフルオロメチルフェニル）キノ
リン・シマレイン酸塩　融点　１７４−１７５℃（水−
メタノールー酢酸エチル） ・２−（１−ピペラジニル）−４−（３−）リフルオロ
メチルフェニル）キノリン・シマレイン酸塩融点　１５
９〜１８０℃（メタノール−酢酸エチル）・２−（４−
エチル−１−ピペラジニル）−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）キノリン・シマレイン酸塩　融点　重
６８〜１ｆ１９℃（メタノール−インプロピルアルコー
ル） ・２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）キノ
リン・シマレイン酸塩　触点　菫４３〜１４４℃（メタ
ノール−酢酸エチル） ・２−（ｌ−ピペラジニル）−４−（４−メトキシフェ
ニル）キノリン・１１５水和物 融点ａＳ〜９８℃（ジエチルエーテル−へ牛サン）・２
−　［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニ
ル］−４−（４−メトキシフェニル）キノリン・シマレ
イ／酸塩　融点　１８３〜１６４℃（メタノール−酢酸
エチル） 実施例５ 錠　　剤 ２−　［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジ
ニル］　−４−（４−フルオロフェニル）キノリン・ジ
塩酸塩　　　・・・・・・・・・・・・・・・・０・　
１０ｇトウモロコシデンプン　　・・・・−−−−−−
−−−−−−−−−３３ｇ乳　　糖　　　　　　　　　
　　　　　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
　７０ｇ結晶セルロース　　　　　…１１１１ｅΦ・・
・・輪□■Φ・３０ｇヒドロキシプロビルセルロースロ
・・・・令・・・・Φφ　５ｇ軽質無水ケイ酸　　　　
　・・・・・・・・・・・−−−−−−−−１ｇステア
リン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・　１ｇ常法に従って、上記各成分を混和し、顆粒
状とし、圧縮成型して１錠１５０■の錠芯１０００錠を
調製する０次いで、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、タルク、酸化チタン及びンルビタンモノオレエート
を用い、常法に従って剤皮を施しフィルムコーティング
錠とする。
実施例６ カプセル剤 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−メ
トキシフェニル）キノリン・ シマレイ／酸塩　　　　　　・・・・・・・・・・・・
・・　５ｇトウモロコシデンプン　　　・・・・ＩＩａ
喀・０番・慟豊・４９　　ｇ乳　　糖　　　　　　　　
　　　　　　　　　・・・・・・・・・・・・・・　２
０　　　ｇ結晶セルロース　　　　　　＠φｅａψ４Φ
０番・＠壷・２５　　ｇタルク　　　　　　　　　　　
・・・・・・・・・・・・・・　０．５ｇステアリン酸
マグネシウム　・・・曇・・Φ４優・・・噂・　０．５
ｇ常法に従って、上記各成分を混和し、顆粒状としたも
のをカプセル１０００１に充填し、１１１００■のカプ
セル剤を調製する。
実施例７ カプセル剤 ２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−（４−ク
ロロフェニル）キノリンの シマレイン酸塩　　　　　　・・・・・・・・・・・・
・　２０　　ｇトウモロコシデンプ／　　　・番・・・
◆・・◆・・・・　４２ｇ乳　　糖　　　　　　　　　
　　　　　　　・・・・・・・・・・・・・　１０　　
　ｇ結晶セルロース　　　　　　・・・・・・・・・・
・・・　２５　　ｇヒドロキシプロピルセルロース・・
・・・・・・・　２ｇ軽質無水ケイ酸　　　　　　・・
・・・・・・・・・・・　０．５ｇステアリン酸マグネ
シウム　・−φ・・・・・働・・・・　０．５ｇ常法に
従って、上記各成分を混和し、顆粒状としたものをカプ
セル１０００個に充填し、１個１００■のカプセル剤を
調製する。
実施例８ 細粒剤 ２−（ｌ−ピペラジニル）−４−（４−クロロフェニル
）キノリン・マレイｙ！！Ｉ塩・・０・　１００ｇ）ウ
モロフシデンブン　　　・・・・・・・・・・φ・・・
・　２００ｇ乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　
　・・・・・・・・・・・・・・・　ｎｅｏ　ｇ軽質無
水ケイ酸　　　　　　・・・・・・・・・・・・・・・
　１０ｇヒドロキシプロピルセルロ−ス 常法に従って、上記各成分を混和し、細粒．状としたも
のをジメチルアミノエチルアクリレート−メタアクリレ
ート共重合体，マクロゴール、酸化チタン、タルク及び
ステアリン酸マグネシウムを用いてコーティングを施し
、細粒剤とする。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、低級アル
    ケニル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、アシルオキ
    シ（低級）アルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキ
    ル基、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基又
    はアルキル部分がヒドロキシもしくはアシルオキシで置
    換されていてもよいアラルキル基（該アリール部分はハ
    ロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置
    換されていてもよい）を意味し、Ｒ＿２及びＲ＿３は同
    一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
    ル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、低級アルキル
    アミノ基、ジ（低級）アルキルアミノ基、低級アルコキ
    シ基又は低級アルキルチオ基を意味する、但し、Ｒ＿２
    及びＲ＿３が共に水素原子である場合を除く。］ で表されるキノリン誘導体及びその塩類。
  2. （２）Ｒ＿２及びＲ＿３の一方が水素原子で、他方がハ
    ロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であ
    る特許請求の範囲第１項記載のキノリン誘導体及びその
    塩類。
  3. （３）Ｒ＿２及びＲ＿３の一方が水素原子で、他方がト
    リフルオロメチル基である特許請求の範囲第１項記載の
    キノリン誘導体及びその塩類。
  4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、低級アル
    ケニル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、アシルオキ
    シ（低級）アルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキ
    ル基、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル基又
    はアルキル部分がヒドロキシもしくはアシルオキシで置
    換されていてもよいアラルキル基（該アリール部分はハ
    ロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置
    換されていてもよい）を意味し、Ｒ＿２及びＲ＿３は同
    一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
    ル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、低級アルキル
    アミノ基、ジ（低級）アルキルアミノ基、低級アルコキ
    シ基又は低級アルキルチオ基を意味する、但し、Ｒ＿２
    及びＲ＿３が共に水素原子である場合を除く。］ で表されるキノリン誘導体又はその生理的に許容される
    塩を有効成分とする抗潰瘍剤。
  5. （５）Ｒ＿２及びＲ＿３の一方が水素原子で、他方がハ
    ロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であ
    るキノリン誘導体又はその生理的に許容される塩を有効
    成分とする特許請求の範囲第４項記載の抗潰瘍剤。
  6. （６）Ｒ＿２及びＲ＿３の一方が水素原子で、他方がト
    リフルオロメチル基であるキノリン誘導体又はその生理
    的に許容される塩を有効成分とする特許請求の範囲第４
    項記載の抗潰瘍剤。
JP60266594A 1984-11-27 1985-11-27 キノリン誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤 Pending JPS61267555A (ja)

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WO (1) WO1986003198A1 (ja)

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