JPH06128266A - オキサゾピロロキノリン化合物の製造方法 - Google Patents
オキサゾピロロキノリン化合物の製造方法Info
- Publication number
- JPH06128266A JPH06128266A JP27616192A JP27616192A JPH06128266A JP H06128266 A JPH06128266 A JP H06128266A JP 27616192 A JP27616192 A JP 27616192A JP 27616192 A JP27616192 A JP 27616192A JP H06128266 A JPH06128266 A JP H06128266A
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 下記式Iに示すピロロキノリンキノンと下記
式IIに示すアルデヒドとの反応により下記式IIIに示す
オキサゾピロロキノリンを製造する。 R−CHO II [式中、Rはアルキル基,フェニル基,置換フェニル
基,ベンジル基,および置換ベンジル基を示す] 【効果】 従来の,各種アミノ酸を用いる反応よりも安
価にオキサゾピロロキノリンを製造することができる。
式IIに示すアルデヒドとの反応により下記式IIIに示す
オキサゾピロロキノリンを製造する。 R−CHO II [式中、Rはアルキル基,フェニル基,置換フェニル
基,ベンジル基,および置換ベンジル基を示す] 【効果】 従来の,各種アミノ酸を用いる反応よりも安
価にオキサゾピロロキノリンを製造することができる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、オキサゾピロロキノリ
ン化合物の製造方法に関し、さらに詳細には、5−置換
−2,8,10−トリカルボキシ−1H−オキサゾ
[5,4−h]ピロロ[2,3−f]キノリンの製造方
法である。本化合物は、ピロロキノリンキノン(2,
7,9−トリカルボキシ−4,5−ジヒドロ−4,5−
ジオキソ−1H−ピロロ[2,3−f]キノリン、以下
PQQと記す)の誘導体であり、アルド−ス還元酵素阻
害活性を有し,糖尿病合併症治療薬として開発しうる重
要な物質である。
ン化合物の製造方法に関し、さらに詳細には、5−置換
−2,8,10−トリカルボキシ−1H−オキサゾ
[5,4−h]ピロロ[2,3−f]キノリンの製造方
法である。本化合物は、ピロロキノリンキノン(2,
7,9−トリカルボキシ−4,5−ジヒドロ−4,5−
ジオキソ−1H−ピロロ[2,3−f]キノリン、以下
PQQと記す)の誘導体であり、アルド−ス還元酵素阻
害活性を有し,糖尿病合併症治療薬として開発しうる重
要な物質である。
【0002】
【従来の技術、発明が解決しようとする課題】PQQ
は、細菌に限らず、真核生物のカビ、酵母、さらには、
哺乳動物にも存在し、補酵素として重要な働きをになっ
ている。また、さらに、近年までに細胞の増殖促進作用
(特開昭61−58584号公報,同63−23378
3号公報)、抗白内障作用(特開昭63−41421号
公報,同63−48215号公報,同64−29313
号公報)、肝臓疾患予防治療作用(特開昭63−192
717号公報)、創傷治癒作用(特開昭63−1523
09号公報)、抗アレルギー作用(特開昭63−174
93号公報)、逆転写酵素阻害作用(特開昭63−15
6724号公報,特開平1−29313号公報)および
グリオキサラ−ゼI阻害作用−制癌作用(特開昭63−
215628号公報,特開平1−29313号公報)な
ど多くの生理活性が明らかにされている。
は、細菌に限らず、真核生物のカビ、酵母、さらには、
哺乳動物にも存在し、補酵素として重要な働きをになっ
ている。また、さらに、近年までに細胞の増殖促進作用
(特開昭61−58584号公報,同63−23378
3号公報)、抗白内障作用(特開昭63−41421号
公報,同63−48215号公報,同64−29313
号公報)、肝臓疾患予防治療作用(特開昭63−192
717号公報)、創傷治癒作用(特開昭63−1523
09号公報)、抗アレルギー作用(特開昭63−174
93号公報)、逆転写酵素阻害作用(特開昭63−15
6724号公報,特開平1−29313号公報)および
グリオキサラ−ゼI阻害作用−制癌作用(特開昭63−
215628号公報,特開平1−29313号公報)な
ど多くの生理活性が明らかにされている。
【0003】しかしながら、PQQは、腎毒性を有する
ことが近年明らかにされ(渡辺ら、Hiroshima J. Med.
Sci., 第38巻, 1号, 頁49〜51 (1989年) )、毒性およ
び腎毒性が低く安全なPQQ誘導体の開発が望まれてい
た。上記の事情に鑑み,オキサゾピロロキノリン(OP
Q)類が見いだされている(例えば,特開平3−123
782,特開平3−170484〜6,特開平3−18
80881〜2,特開平3−190881〜2)。しか
しながら,開示されているこれら化合物の製造方法にお
いては高価なアミノ酸を用いることからこれらの安価な
製造方法が望まれている。
ことが近年明らかにされ(渡辺ら、Hiroshima J. Med.
Sci., 第38巻, 1号, 頁49〜51 (1989年) )、毒性およ
び腎毒性が低く安全なPQQ誘導体の開発が望まれてい
た。上記の事情に鑑み,オキサゾピロロキノリン(OP
Q)類が見いだされている(例えば,特開平3−123
782,特開平3−170484〜6,特開平3−18
80881〜2,特開平3−190881〜2)。しか
しながら,開示されているこれら化合物の製造方法にお
いては高価なアミノ酸を用いることからこれらの安価な
製造方法が望まれている。
【0004】
【課題を解決するための手段、作用】本発明者らは、O
PQの製造方法について鋭意研究を重ねた結果、PQQ
からアンモニアと次に還元剤(例えば,ホウ素化水素ナ
トリウム,メチルヒドラジン,水素など)との反応によ
って得られるピロロキノリンキノン化合物をアルデヒド
とを反応させることにより、オキサゾピロロキノリン化
合物が得られることを見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は化4で示される、5−置換−2,
8,10−トリカルボキシ−1H−オキサゾ[5,4−
h]ピロロ[2,3−f]キノリンの製造方法に関し,
化5で示されるピロロキノリン化合物と化6で示される
アルデヒドを反応させることを特徴とする製造方法に関
する。
PQの製造方法について鋭意研究を重ねた結果、PQQ
からアンモニアと次に還元剤(例えば,ホウ素化水素ナ
トリウム,メチルヒドラジン,水素など)との反応によ
って得られるピロロキノリンキノン化合物をアルデヒド
とを反応させることにより、オキサゾピロロキノリン化
合物が得られることを見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は化4で示される、5−置換−2,
8,10−トリカルボキシ−1H−オキサゾ[5,4−
h]ピロロ[2,3−f]キノリンの製造方法に関し,
化5で示されるピロロキノリン化合物と化6で示される
アルデヒドを反応させることを特徴とする製造方法に関
する。
【0005】
【化4】 [ただし,化4においてRはアルキル基,フェニル基,
置換フェニル基,ベンジル基,および置換ベンジル基を
示す]
置換フェニル基,ベンジル基,および置換ベンジル基を
示す]
【0006】
【化5】
【0007】
【化6】R−CHO [ただし,化6においてRはアルキル基,フェニル基,
置換フェニル基,ベンジル基,および置換ベンジル基を
示す]
置換フェニル基,ベンジル基,および置換ベンジル基を
示す]
【0008】従来,化4で示される5−置換OPQを得
る方法としては化7で示されるPQQと化8で示される
アミノ酸を反応させる方法が知られている(M. A. G.
vanKleef ら,PQQ and quinoproteins, edited by J.
A. Jogejan and J. A. Duine, p217〜225, 1989, Kluwe
r Academic Publishers, The Netherlands)。
る方法としては化7で示されるPQQと化8で示される
アミノ酸を反応させる方法が知られている(M. A. G.
vanKleef ら,PQQ and quinoproteins, edited by J.
A. Jogejan and J. A. Duine, p217〜225, 1989, Kluwe
r Academic Publishers, The Netherlands)。
【0009】
【化7】
【0010】
【化8】
【0011】しかしながら,目的の置換基(R)を導入
する際にそれに対応するアミノ酸が必要であり,かつこ
れらが高価であることから,より汎用的でしかも安価な
製造方法が望まれいた。本発明においては,PQQから
容易に変換されるところの,化5のピロロキノリン(M.
Mure ら,Tetrahedron Lett., 30, 49, 6875 〜6878,
1989)と入手容易な化6のアルデヒドとの反応によって
化4の5−置換OPQを製造することができる。
する際にそれに対応するアミノ酸が必要であり,かつこ
れらが高価であることから,より汎用的でしかも安価な
製造方法が望まれいた。本発明においては,PQQから
容易に変換されるところの,化5のピロロキノリン(M.
Mure ら,Tetrahedron Lett., 30, 49, 6875 〜6878,
1989)と入手容易な化6のアルデヒドとの反応によって
化4の5−置換OPQを製造することができる。
【0012】以下に,本発明の製造方法について詳しく
記す。用いるアルデヒド化合物の添加量は、化学理論量
以上であればよく、特に制限はないが、実用上は、化5
のピロロキノリン化合物に対して1〜3000モル倍が
好ましく、特に3〜300モル倍が好ましい。
記す。用いるアルデヒド化合物の添加量は、化学理論量
以上であればよく、特に制限はないが、実用上は、化5
のピロロキノリン化合物に対して1〜3000モル倍が
好ましく、特に3〜300モル倍が好ましい。
【0013】反応液のpHは、1〜11の範囲が好まし
く、pH3〜10が特に好ましい。反応温度は、0〜2
50゜Cが好ましく、実用上特に5〜100゜Cが好ま
しい。反応溶媒として、アセトニトリル、水、さらにメ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど
のアルコール溶媒、ジオキサン、テトラヒドリフラン、
モノグライム、ジグライムなどのエーテル溶媒、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
タミドなどの非水素極性溶媒等、あるいはこれらからな
る混合溶媒を用いることができる。特に,水とアルコー
ルとからなる混合溶媒が簡便である。
く、pH3〜10が特に好ましい。反応温度は、0〜2
50゜Cが好ましく、実用上特に5〜100゜Cが好ま
しい。反応溶媒として、アセトニトリル、水、さらにメ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど
のアルコール溶媒、ジオキサン、テトラヒドリフラン、
モノグライム、ジグライムなどのエーテル溶媒、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
タミドなどの非水素極性溶媒等、あるいはこれらからな
る混合溶媒を用いることができる。特に,水とアルコー
ルとからなる混合溶媒が簡便である。
【0014】反応混合物から5−置換OPQを回収,精
製する方法としては以下の方法を行うことができる。先
ず,反応混合液に生成物が析出している場合は液のpH
を8以上として析出した固体を溶解せしめた後,ヘキサ
ン,ベンゼン,クロロホルムなどの溶媒にて過剰のアル
デヒドを抽出除去する。次に,鉱酸にてpHを1〜3と
して析出する生成物を濾過ないし遠心によって分離,回
収できる。必要に応じてこのものをさらに再結晶,イオ
ンクロマトグラフィー,イオン交換クロマトグラフィ
ー、ゲル濾過あるいは逆相カラムクロマトグラフィーな
どによって精製できる。
製する方法としては以下の方法を行うことができる。先
ず,反応混合液に生成物が析出している場合は液のpH
を8以上として析出した固体を溶解せしめた後,ヘキサ
ン,ベンゼン,クロロホルムなどの溶媒にて過剰のアル
デヒドを抽出除去する。次に,鉱酸にてpHを1〜3と
して析出する生成物を濾過ないし遠心によって分離,回
収できる。必要に応じてこのものをさらに再結晶,イオ
ンクロマトグラフィー,イオン交換クロマトグラフィ
ー、ゲル濾過あるいは逆相カラムクロマトグラフィーな
どによって精製できる。
【0015】
【実施例】本発明を実施例によりさらに具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例15−メチル−2,8,10−トリカルボキシ−1H−オ
キサゾ[5,4−h]ピロロ[2,3−f]キノリンの
製造方法 99.3mg(0.300mmol)のアミノフェノ−
ル(化2)を蒸留水−メタノールの混合溶媒に(6:
4,30ml)に溶解させ,これに10%アセトアルデ
ヒド水溶液20mlを加えた。この混合物を室温にて2
時間窒素気流下攪拌した後,空気暴露下3時間攪拌し
た。1N塩酸にて反応溶液をpH1.8とし,析出する
沈澱を遠心して回収し,これをジメチルホルムアミドか
ら再結晶して標題化合物101.2mg(収率94%)
を赤色固体として得た。融点 >250℃(分解)。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例15−メチル−2,8,10−トリカルボキシ−1H−オ
キサゾ[5,4−h]ピロロ[2,3−f]キノリンの
製造方法 99.3mg(0.300mmol)のアミノフェノ−
ル(化2)を蒸留水−メタノールの混合溶媒に(6:
4,30ml)に溶解させ,これに10%アセトアルデ
ヒド水溶液20mlを加えた。この混合物を室温にて2
時間窒素気流下攪拌した後,空気暴露下3時間攪拌し
た。1N塩酸にて反応溶液をpH1.8とし,析出する
沈澱を遠心して回収し,これをジメチルホルムアミドか
ら再結晶して標題化合物101.2mg(収率94%)
を赤色固体として得た。融点 >250℃(分解)。
【0016】実施例25−フェニル−2,8,10−トリカルボキシ−1H−
オキサゾ[5,4−h]ピロロ[2,3−f]キノリン
の製造方法 99.3mg(0.300mmol)のアミノフェノー
ル(化2)を蒸留水−メタノールの混合溶媒に(6:
4,30ml)に溶解させ,これに20%ベンズアルデ
ヒドのメタノール溶液10mlを加えた。この混合物を
室温にて5時間窒素気流下攪拌した後,空気暴露下5時
間攪拌した。反応溶液のpHを1N水酸化ナトリウムに
て9とし,この溶液をベンゼンにて抽出し過剰のベンズ
アルデヒド除去した。次に,1N塩酸にて反応溶液をp
H2.0とし,析出する沈澱を遠心して回収し,これを
ジメチルホルムアミドから再結晶して標題化合物11
2.6mg(収率90%)を橙赤色固体として得た。融
点 >250℃(分解)。
オキサゾ[5,4−h]ピロロ[2,3−f]キノリン
の製造方法 99.3mg(0.300mmol)のアミノフェノー
ル(化2)を蒸留水−メタノールの混合溶媒に(6:
4,30ml)に溶解させ,これに20%ベンズアルデ
ヒドのメタノール溶液10mlを加えた。この混合物を
室温にて5時間窒素気流下攪拌した後,空気暴露下5時
間攪拌した。反応溶液のpHを1N水酸化ナトリウムに
て9とし,この溶液をベンゼンにて抽出し過剰のベンズ
アルデヒド除去した。次に,1N塩酸にて反応溶液をp
H2.0とし,析出する沈澱を遠心して回収し,これを
ジメチルホルムアミドから再結晶して標題化合物11
2.6mg(収率90%)を橙赤色固体として得た。融
点 >250℃(分解)。
【0017】実施例35−ベンジル−2,8,10−トリカルボキシ−1H−
オキサゾ[5,4−h]ピロロ[2,3−f]キノリン
の製造方法 99.3mg(0.300mmol)のアミノフェノー
ル(化2)を蒸留水−メタノールの混合溶媒に(6:
4,30ml)に溶解させ,これに15%ベンジルアル
デヒドのメタノール溶液10mlを加えた。この混合物
を室温にて5時間窒素気流下攪拌した後,空気暴露下5
時間攪拌した。反応溶液のpHを1N水酸化ナトリウム
にて8とし,この溶液をベンゼンにて抽出し過剰のベン
ズアルデヒド除去した。次に,1N塩酸にて反応溶液を
pH1.5とし,析出する沈澱を濾過回収して標題化合
物96.8mg(収率75%)を橙色固体として得た。
融点>250℃(分解)。
オキサゾ[5,4−h]ピロロ[2,3−f]キノリン
の製造方法 99.3mg(0.300mmol)のアミノフェノー
ル(化2)を蒸留水−メタノールの混合溶媒に(6:
4,30ml)に溶解させ,これに15%ベンジルアル
デヒドのメタノール溶液10mlを加えた。この混合物
を室温にて5時間窒素気流下攪拌した後,空気暴露下5
時間攪拌した。反応溶液のpHを1N水酸化ナトリウム
にて8とし,この溶液をベンゼンにて抽出し過剰のベン
ズアルデヒド除去した。次に,1N塩酸にて反応溶液を
pH1.5とし,析出する沈澱を濾過回収して標題化合
物96.8mg(収率75%)を橙色固体として得た。
融点>250℃(分解)。
【0018】
【発明の効果】本発明によると,アルドース還元酵素阻
害剤活性を有する5−置換OPQ化合物を安価な原料を
用いて効率よく製造することができる。
害剤活性を有する5−置換OPQ化合物を安価な原料を
用いて効率よく製造することができる。
Claims (1)
- 【請求項1】 化1で示されるオキサゾピロロキノリン
化合物を製造するに際し,化2で示されるピロロキノリ
ン化合物と化3で示されるアルデヒドを反応させること
を特徴とする製造方法。 【化1】 [ただし,化1においてRはアルキル基,フェニル基,
置換フェニル基,ベンジル基,および置換ベンジル基を
示す] 【化2】 【化3】R−CHO [ただし,化3においてRはアルキル基,フェニル基,
置換フェニル基,ベンジル基,および置換ベンジル基を
示す]
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27616192A JPH06128266A (ja) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | オキサゾピロロキノリン化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27616192A JPH06128266A (ja) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | オキサゾピロロキノリン化合物の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06128266A true JPH06128266A (ja) | 1994-05-10 |
Family
ID=17565591
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP27616192A Pending JPH06128266A (ja) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | オキサゾピロロキノリン化合物の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06128266A (ja) |
-
1992
- 1992-10-14 JP JP27616192A patent/JPH06128266A/ja active Pending
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