JPH06128266A - オキサゾピロロキノリン化合物の製造方法 - Google Patents
オキサゾピロロキノリン化合物の製造方法Info
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- JPH06128266A JPH06128266A JP27616192A JP27616192A JPH06128266A JP H06128266 A JPH06128266 A JP H06128266A JP 27616192 A JP27616192 A JP 27616192A JP 27616192 A JP27616192 A JP 27616192A JP H06128266 A JPH06128266 A JP H06128266A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式Ｉに示すピロロキノリンキノンと下記
式IIに示すアルデヒドとの反応により下記式IIIに示す
オキサゾピロロキノリンを製造する。 Ｒ−ＣＨＯ II ［式中、Ｒはアルキル基，フェニル基，置換フェニル
基，ベンジル基，および置換ベンジル基を示す］ 【効果】 従来の，各種アミノ酸を用いる反応よりも安
価にオキサゾピロロキノリンを製造することができる。
式IIに示すアルデヒドとの反応により下記式IIIに示す
オキサゾピロロキノリンを製造する。 Ｒ−ＣＨＯ II ［式中、Ｒはアルキル基，フェニル基，置換フェニル
基，ベンジル基，および置換ベンジル基を示す］ 【効果】 従来の，各種アミノ酸を用いる反応よりも安
価にオキサゾピロロキノリンを製造することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、オキサゾピロロキノリ
ン化合物の製造方法に関し、さらに詳細には、５−置換
−２，８，１０−トリカルボキシ−１Ｈ−オキサゾ
［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの製造方
法である。本化合物は、ピロロキノリンキノン（２，
７，９−トリカルボキシ−４，５−ジヒドロ−４，５−
ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン、以下
ＰＱＱと記す）の誘導体であり、アルド−ス還元酵素阻
害活性を有し，糖尿病合併症治療薬として開発しうる重
要な物質である。
ン化合物の製造方法に関し、さらに詳細には、５−置換
−２，８，１０−トリカルボキシ−１Ｈ−オキサゾ
［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの製造方
法である。本化合物は、ピロロキノリンキノン（２，
７，９−トリカルボキシ−４，５−ジヒドロ−４，５−
ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン、以下
ＰＱＱと記す）の誘導体であり、アルド−ス還元酵素阻
害活性を有し，糖尿病合併症治療薬として開発しうる重
要な物質である。
【０００２】
【従来の技術、発明が解決しようとする課題】ＰＱＱ
は、細菌に限らず、真核生物のカビ、酵母、さらには、
哺乳動物にも存在し、補酵素として重要な働きをになっ
ている。また、さらに、近年までに細胞の増殖促進作用
（特開昭６１−５８５８４号公報，同６３−２３３７８
３号公報）、抗白内障作用（特開昭６３−４１４２１号
公報，同６３−４８２１５号公報，同６４−２９３１３
号公報）、肝臓疾患予防治療作用（特開昭６３−１９２
７１７号公報）、創傷治癒作用（特開昭６３−１５２３
０９号公報）、抗アレルギー作用（特開昭６３−１７４
９３号公報）、逆転写酵素阻害作用（特開昭６３−１５
６７２４号公報，特開平１−２９３１３号公報）および
グリオキサラ−ゼＩ阻害作用−制癌作用（特開昭６３−
２１５６２８号公報，特開平１−２９３１３号公報）な
ど多くの生理活性が明らかにされている。
は、細菌に限らず、真核生物のカビ、酵母、さらには、
哺乳動物にも存在し、補酵素として重要な働きをになっ
ている。また、さらに、近年までに細胞の増殖促進作用
（特開昭６１−５８５８４号公報，同６３−２３３７８
３号公報）、抗白内障作用（特開昭６３−４１４２１号
公報，同６３−４８２１５号公報，同６４−２９３１３
号公報）、肝臓疾患予防治療作用（特開昭６３−１９２
７１７号公報）、創傷治癒作用（特開昭６３−１５２３
０９号公報）、抗アレルギー作用（特開昭６３−１７４
９３号公報）、逆転写酵素阻害作用（特開昭６３−１５
６７２４号公報，特開平１−２９３１３号公報）および
グリオキサラ−ゼＩ阻害作用−制癌作用（特開昭６３−
２１５６２８号公報，特開平１−２９３１３号公報）な
ど多くの生理活性が明らかにされている。
【０００３】しかしながら、ＰＱＱは、腎毒性を有する
ことが近年明らかにされ（渡辺ら、Hiroshima J. Med.
Sci., 第38巻, １号, 頁49〜51 (1989年) ）、毒性およ
び腎毒性が低く安全なＰＱＱ誘導体の開発が望まれてい
た。上記の事情に鑑み，オキサゾピロロキノリン（ＯＰ
Ｑ）類が見いだされている（例えば，特開平３−１２３
７８２，特開平３−１７０４８４〜６，特開平３−１８
８０８８１〜２，特開平３−１９０８８１〜２）。しか
しながら，開示されているこれら化合物の製造方法にお
いては高価なアミノ酸を用いることからこれらの安価な
製造方法が望まれている。
ことが近年明らかにされ（渡辺ら、Hiroshima J. Med.
Sci., 第38巻, １号, 頁49〜51 (1989年) ）、毒性およ
び腎毒性が低く安全なＰＱＱ誘導体の開発が望まれてい
た。上記の事情に鑑み，オキサゾピロロキノリン（ＯＰ
Ｑ）類が見いだされている（例えば，特開平３−１２３
７８２，特開平３−１７０４８４〜６，特開平３−１８
８０８８１〜２，特開平３−１９０８８１〜２）。しか
しながら，開示されているこれら化合物の製造方法にお
いては高価なアミノ酸を用いることからこれらの安価な
製造方法が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段、作用】本発明者らは、Ｏ
ＰＱの製造方法について鋭意研究を重ねた結果、ＰＱＱ
からアンモニアと次に還元剤（例えば，ホウ素化水素ナ
トリウム，メチルヒドラジン，水素など）との反応によ
って得られるピロロキノリンキノン化合物をアルデヒド
とを反応させることにより、オキサゾピロロキノリン化
合物が得られることを見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は化４で示される、５−置換−２，
８，１０−トリカルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−
ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの製造方法に関し，
化５で示されるピロロキノリン化合物と化６で示される
アルデヒドを反応させることを特徴とする製造方法に関
する。
ＰＱの製造方法について鋭意研究を重ねた結果、ＰＱＱ
からアンモニアと次に還元剤（例えば，ホウ素化水素ナ
トリウム，メチルヒドラジン，水素など）との反応によ
って得られるピロロキノリンキノン化合物をアルデヒド
とを反応させることにより、オキサゾピロロキノリン化
合物が得られることを見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は化４で示される、５−置換−２，
８，１０−トリカルボキシ−１Ｈ−オキサゾ［５，４−
ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの製造方法に関し，
化５で示されるピロロキノリン化合物と化６で示される
アルデヒドを反応させることを特徴とする製造方法に関
する。
【０００５】
【化４】 ［ただし，化４においてＲはアルキル基，フェニル基，
置換フェニル基，ベンジル基，および置換ベンジル基を
示す］
置換フェニル基，ベンジル基，および置換ベンジル基を
示す］
【０００６】
【化５】
【０００７】
【化６】Ｒ−ＣＨＯ ［ただし，化６においてＲはアルキル基，フェニル基，
置換フェニル基，ベンジル基，および置換ベンジル基を
示す］
置換フェニル基，ベンジル基，および置換ベンジル基を
示す］
【０００８】従来，化４で示される５−置換ＯＰＱを得
る方法としては化７で示されるＰＱＱと化８で示される
アミノ酸を反応させる方法が知られている（M. A. G.
vanKleef ら，PQQ and quinoproteins, edited by J.
A. Jogejan and J. A. Duine, p217〜225, 1989, Kluwe
r Academic Publishers, The Netherlands）。
る方法としては化７で示されるＰＱＱと化８で示される
アミノ酸を反応させる方法が知られている（M. A. G.
vanKleef ら，PQQ and quinoproteins, edited by J.
A. Jogejan and J. A. Duine, p217〜225, 1989, Kluwe
r Academic Publishers, The Netherlands）。
【０００９】
【化７】
【００１０】
【化８】
【００１１】しかしながら，目的の置換基（Ｒ）を導入
する際にそれに対応するアミノ酸が必要であり，かつこ
れらが高価であることから，より汎用的でしかも安価な
製造方法が望まれいた。本発明においては，ＰＱＱから
容易に変換されるところの，化５のピロロキノリン（M.
Mure ら，Tetrahedron Lett., 30, 49, 6875 〜6878,
1989）と入手容易な化６のアルデヒドとの反応によって
化４の５−置換ＯＰＱを製造することができる。
する際にそれに対応するアミノ酸が必要であり，かつこ
れらが高価であることから，より汎用的でしかも安価な
製造方法が望まれいた。本発明においては，ＰＱＱから
容易に変換されるところの，化５のピロロキノリン（M.
Mure ら，Tetrahedron Lett., 30, 49, 6875 〜6878,
1989）と入手容易な化６のアルデヒドとの反応によって
化４の５−置換ＯＰＱを製造することができる。
【００１２】以下に，本発明の製造方法について詳しく
記す。用いるアルデヒド化合物の添加量は、化学理論量
以上であればよく、特に制限はないが、実用上は、化５
のピロロキノリン化合物に対して１〜３０００モル倍が
好ましく、特に３〜３００モル倍が好ましい。
記す。用いるアルデヒド化合物の添加量は、化学理論量
以上であればよく、特に制限はないが、実用上は、化５
のピロロキノリン化合物に対して１〜３０００モル倍が
好ましく、特に３〜３００モル倍が好ましい。
【００１３】反応液のｐＨは、１〜１１の範囲が好まし
く、ｐＨ３〜１０が特に好ましい。反応温度は、０〜２
５０゜Ｃが好ましく、実用上特に５〜１００゜Ｃが好ま
しい。反応溶媒として、アセトニトリル、水、さらにメ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど
のアルコール溶媒、ジオキサン、テトラヒドリフラン、
モノグライム、ジグライムなどのエーテル溶媒、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
タミドなどの非水素極性溶媒等、あるいはこれらからな
る混合溶媒を用いることができる。特に，水とアルコー
ルとからなる混合溶媒が簡便である。
く、ｐＨ３〜１０が特に好ましい。反応温度は、０〜２
５０゜Ｃが好ましく、実用上特に５〜１００゜Ｃが好ま
しい。反応溶媒として、アセトニトリル、水、さらにメ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど
のアルコール溶媒、ジオキサン、テトラヒドリフラン、
モノグライム、ジグライムなどのエーテル溶媒、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
タミドなどの非水素極性溶媒等、あるいはこれらからな
る混合溶媒を用いることができる。特に，水とアルコー
ルとからなる混合溶媒が簡便である。
【００１４】反応混合物から５−置換ＯＰＱを回収，精
製する方法としては以下の方法を行うことができる。先
ず，反応混合液に生成物が析出している場合は液のｐＨ
を８以上として析出した固体を溶解せしめた後，ヘキサ
ン，ベンゼン，クロロホルムなどの溶媒にて過剰のアル
デヒドを抽出除去する。次に，鉱酸にてｐＨを１〜３と
して析出する生成物を濾過ないし遠心によって分離，回
収できる。必要に応じてこのものをさらに再結晶，イオ
ンクロマトグラフィー，イオン交換クロマトグラフィ
ー、ゲル濾過あるいは逆相カラムクロマトグラフィーな
どによって精製できる。
製する方法としては以下の方法を行うことができる。先
ず，反応混合液に生成物が析出している場合は液のｐＨ
を８以上として析出した固体を溶解せしめた後，ヘキサ
ン，ベンゼン，クロロホルムなどの溶媒にて過剰のアル
デヒドを抽出除去する。次に，鉱酸にてｐＨを１〜３と
して析出する生成物を濾過ないし遠心によって分離，回
収できる。必要に応じてこのものをさらに再結晶，イオ
ンクロマトグラフィー，イオン交換クロマトグラフィ
ー、ゲル濾過あるいは逆相カラムクロマトグラフィーな
どによって精製できる。
【００１５】
【実施例】本発明を実施例によりさらに具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例１５−メチル−２，８，１０−トリカルボキシ−１Ｈ−オ
キサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの
製造方法 ９９．３ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のアミノフェノ−
ル（化２）を蒸留水−メタノールの混合溶媒に（６：
４，３０ｍｌ）に溶解させ，これに１０％アセトアルデ
ヒド水溶液２０ｍｌを加えた。この混合物を室温にて２
時間窒素気流下攪拌した後，空気暴露下３時間攪拌し
た。１Ｎ塩酸にて反応溶液をｐＨ１．８とし，析出する
沈澱を遠心して回収し，これをジメチルホルムアミドか
ら再結晶して標題化合物１０１．２ｍｇ（収率９４％）
を赤色固体として得た。融点 ＞２５０℃（分解）。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例１５−メチル−２，８，１０−トリカルボキシ−１Ｈ−オ
キサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリンの
製造方法 ９９．３ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のアミノフェノ−
ル（化２）を蒸留水−メタノールの混合溶媒に（６：
４，３０ｍｌ）に溶解させ，これに１０％アセトアルデ
ヒド水溶液２０ｍｌを加えた。この混合物を室温にて２
時間窒素気流下攪拌した後，空気暴露下３時間攪拌し
た。１Ｎ塩酸にて反応溶液をｐＨ１．８とし，析出する
沈澱を遠心して回収し，これをジメチルホルムアミドか
ら再結晶して標題化合物１０１．２ｍｇ（収率９４％）
を赤色固体として得た。融点 ＞２５０℃（分解）。
【００１６】実施例２５−フェニル−２，８，１０−トリカルボキシ−１Ｈ−
オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
の製造方法 ９９．３ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のアミノフェノー
ル（化２）を蒸留水−メタノールの混合溶媒に（６：
４，３０ｍｌ）に溶解させ，これに２０％ベンズアルデ
ヒドのメタノール溶液１０ｍｌを加えた。この混合物を
室温にて５時間窒素気流下攪拌した後，空気暴露下５時
間攪拌した。反応溶液のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムに
て９とし，この溶液をベンゼンにて抽出し過剰のベンズ
アルデヒド除去した。次に，１Ｎ塩酸にて反応溶液をｐ
Ｈ２．０とし，析出する沈澱を遠心して回収し，これを
ジメチルホルムアミドから再結晶して標題化合物１１
２．６ｍｇ（収率９０％）を橙赤色固体として得た。融
点 ＞２５０℃（分解）。
オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
の製造方法 ９９．３ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のアミノフェノー
ル（化２）を蒸留水−メタノールの混合溶媒に（６：
４，３０ｍｌ）に溶解させ，これに２０％ベンズアルデ
ヒドのメタノール溶液１０ｍｌを加えた。この混合物を
室温にて５時間窒素気流下攪拌した後，空気暴露下５時
間攪拌した。反応溶液のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウムに
て９とし，この溶液をベンゼンにて抽出し過剰のベンズ
アルデヒド除去した。次に，１Ｎ塩酸にて反応溶液をｐ
Ｈ２．０とし，析出する沈澱を遠心して回収し，これを
ジメチルホルムアミドから再結晶して標題化合物１１
２．６ｍｇ（収率９０％）を橙赤色固体として得た。融
点 ＞２５０℃（分解）。
【００１７】実施例３５−ベンジル−２，８，１０−トリカルボキシ−１Ｈ−
オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
の製造方法 ９９．３ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のアミノフェノー
ル（化２）を蒸留水−メタノールの混合溶媒に（６：
４，３０ｍｌ）に溶解させ，これに１５％ベンジルアル
デヒドのメタノール溶液１０ｍｌを加えた。この混合物
を室温にて５時間窒素気流下攪拌した後，空気暴露下５
時間攪拌した。反応溶液のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム
にて８とし，この溶液をベンゼンにて抽出し過剰のベン
ズアルデヒド除去した。次に，１Ｎ塩酸にて反応溶液を
ｐＨ１．５とし，析出する沈澱を濾過回収して標題化合
物９６．８ｍｇ（収率７５％）を橙色固体として得た。
融点＞２５０℃（分解）。
オキサゾ［５，４−ｈ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン
の製造方法 ９９．３ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のアミノフェノー
ル（化２）を蒸留水−メタノールの混合溶媒に（６：
４，３０ｍｌ）に溶解させ，これに１５％ベンジルアル
デヒドのメタノール溶液１０ｍｌを加えた。この混合物
を室温にて５時間窒素気流下攪拌した後，空気暴露下５
時間攪拌した。反応溶液のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム
にて８とし，この溶液をベンゼンにて抽出し過剰のベン
ズアルデヒド除去した。次に，１Ｎ塩酸にて反応溶液を
ｐＨ１．５とし，析出する沈澱を濾過回収して標題化合
物９６．８ｍｇ（収率７５％）を橙色固体として得た。
融点＞２５０℃（分解）。
【００１８】
【発明の効果】本発明によると，アルドース還元酵素阻
害剤活性を有する５−置換ＯＰＱ化合物を安価な原料を
用いて効率よく製造することができる。
害剤活性を有する５−置換ＯＰＱ化合物を安価な原料を
用いて効率よく製造することができる。
Claims (1)
- 【請求項１】 化１で示されるオキサゾピロロキノリン
化合物を製造するに際し，化２で示されるピロロキノリ
ン化合物と化３で示されるアルデヒドを反応させること
を特徴とする製造方法。 【化１】 ［ただし，化１においてＲはアルキル基，フェニル基，
置換フェニル基，ベンジル基，および置換ベンジル基を
示す］ 【化２】 【化３】Ｒ−ＣＨＯ ［ただし，化３においてＲはアルキル基，フェニル基，
置換フェニル基，ベンジル基，および置換ベンジル基を
示す］
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27616192A JPH06128266A (ja) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | オキサゾピロロキノリン化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27616192A JPH06128266A (ja) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | オキサゾピロロキノリン化合物の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06128266A true JPH06128266A (ja) | 1994-05-10 |
Family
ID=17565591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27616192A Pending JPH06128266A (ja) | 1992-10-14 | 1992-10-14 | オキサゾピロロキノリン化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06128266A (ja) |
-
1992
- 1992-10-14 JP JP27616192A patent/JPH06128266A/ja active Pending
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