JPH0610191B2 - ピロリドン誘導体の製造方法 - Google Patents
ピロリドン誘導体の製造方法Info
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- JPH0610191B2 JPH0610191B2 JP60064068A JP6406885A JPH0610191B2 JP H0610191 B2 JPH0610191 B2 JP H0610191B2 JP 60064068 A JP60064068 A JP 60064068A JP 6406885 A JP6406885 A JP 6406885A JP H0610191 B2 JPH0610191 B2 JP H0610191B2
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- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はピロリドン誘導体の製造方法及びその中間体に
関する。更に詳しくは、本発明は４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（オキシラセタ
ム）及びその誘導体の製造方法並びにその中間体に関
し、この化合物及びその誘導体は各種の病気の結果ダー
メジを受けた人間及び動物の認知作用を回復させる有用
な精神治療用化合物である。
関する。更に詳しくは、本発明は４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（オキシラセタ
ム）及びその誘導体の製造方法並びにその中間体に関
し、この化合物及びその誘導体は各種の病気の結果ダー
メジを受けた人間及び動物の認知作用を回復させる有用
な精神治療用化合物である。
現在、オキシラセタム及びその誘導体の製造方法はいく
つか存在する。ガンマ−アミノ−ベータ−ヒドロキシ酪
酸から出発する方法は英国特許1588074号に記載され、
保護グリシナミド及びエポキシブタノエイトから出発す
る別の方法はイタリア特許出願19802A/84に記載されて
いる。本発明は経済的に興味あるコストで入手し得る他
の出発原料を用いるオキシラセタム及びそのＮ−アルキ
ル類似体の別の製造方法を提供するものである。
つか存在する。ガンマ−アミノ−ベータ−ヒドロキシ酪
酸から出発する方法は英国特許1588074号に記載され、
保護グリシナミド及びエポキシブタノエイトから出発す
る別の方法はイタリア特許出願19802A/84に記載されて
いる。本発明は経済的に興味あるコストで入手し得る他
の出発原料を用いるオキシラセタム及びそのＮ−アルキ
ル類似体の別の製造方法を提供するものである。
本発明による式(1) （式中、ＹはNR1R2又はORであり、R1及びR2は同一又は
異なるものであって、水素又はC1-3アルキルであり、及
びＲはC1-3アルキルである）の４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−１−ピロリジン誘導体の製造方法は、式(2) （式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは上記定義の
とおりである）の化合物の水酸基を塩基性条件下で安定
であり酸性条件下で除去できる保護基で保護して式(3) （式中、Protは塩基性条件下で安定であり酸性条件下で
除去できる水酸基保護基であり、Ｘ及びＹは上記定義の
とおりである）の化合物とし、該式(3)の化合物をアル
カリ金属から形成された非求核性の強塩基の存在下に環
化して式(4) （式中Prot及びＹは上記定義のとおりである）の化合物
とし、この化合物から酸性条件下でProt基を除去するこ
とを含み、所望により、ＹがORである生成物を式HNR1R2
（式中、R1及びR2は上記定義のとおりである）のアミン
と反応させてもよい。
異なるものであって、水素又はC1-3アルキルであり、及
びＲはC1-3アルキルである）の４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−１−ピロリジン誘導体の製造方法は、式(2) （式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは上記定義の
とおりである）の化合物の水酸基を塩基性条件下で安定
であり酸性条件下で除去できる保護基で保護して式(3) （式中、Protは塩基性条件下で安定であり酸性条件下で
除去できる水酸基保護基であり、Ｘ及びＹは上記定義の
とおりである）の化合物とし、該式(3)の化合物をアル
カリ金属から形成された非求核性の強塩基の存在下に環
化して式(4) （式中Prot及びＹは上記定義のとおりである）の化合物
とし、この化合物から酸性条件下でProt基を除去するこ
とを含み、所望により、ＹがORである生成物を式HNR1R2
（式中、R1及びR2は上記定義のとおりである）のアミン
と反応させてもよい。
塩基性条件下で安定であり酸性条件下で除去されうる水
酸基保護基は知られており、例えばT.W.Greene著「Prot
ective Groups in Organic Chemistry」（John Wiley
１９８１年刊）の第１４頁以降に記載されたエーテル基
など、一般的なテキストブックに記載されている。この
保護基は環化反応をさまたげる程大きくてはならない。
Protがトリメチルシリルである式(3)の化合物は容易に
環化し得ないことがわかり、これは保護基がカルビノー
ル基に隣接する炭素原子を求核攻撃から守るために起る
立体的障害によると考えられる。好ましいProtはテトラ
ヒドロピラニル又はアルファ−エトキシエチルであり、
特にテトラヒドロピラニルが好ましい。
酸基保護基は知られており、例えばT.W.Greene著「Prot
ective Groups in Organic Chemistry」（John Wiley
１９８１年刊）の第１４頁以降に記載されたエーテル基
など、一般的なテキストブックに記載されている。この
保護基は環化反応をさまたげる程大きくてはならない。
Protがトリメチルシリルである式(3)の化合物は容易に
環化し得ないことがわかり、これは保護基がカルビノー
ル基に隣接する炭素原子を求核攻撃から守るために起る
立体的障害によると考えられる。好ましいProtはテトラ
ヒドロピラニル又はアルファ−エトキシエチルであり、
特にテトラヒドロピラニルが好ましい。
テトラヒドロピラニル誘導体はジヒドロピランとの反応
によって製造され、好ましくはこの反応は、例えばメチ
レンクロライド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
トルエン、ベンゼン等の溶媒中で酸触媒、好ましくはピ
リジンパラ−トルエンスルホネイト（PPTS）の存在下に
室温で実施される。他の酸触媒の例は、Ｐ−トルエンス
ルホン酸、硫酸、ホスホリルクロライド及びポリリン酸
である。PPTSを使用する場合、その量は化合物(2)に対
して１０モル％が好ましい。好ましくは約1.０〜1.５モ
ル当量のジハイドロピランを使用する。
によって製造され、好ましくはこの反応は、例えばメチ
レンクロライド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
トルエン、ベンゼン等の溶媒中で酸触媒、好ましくはピ
リジンパラ−トルエンスルホネイト（PPTS）の存在下に
室温で実施される。他の酸触媒の例は、Ｐ−トルエンス
ルホン酸、硫酸、ホスホリルクロライド及びポリリン酸
である。PPTSを使用する場合、その量は化合物(2)に対
して１０モル％が好ましい。好ましくは約1.０〜1.５モ
ル当量のジハイドロピランを使用する。
好ましくは、ＹはNR1R2であり、好ましくはＲ１及びＲ
２は共に水素である。
２は共に水素である。
ＹがORの場合、これは好ましくは-OC2H5である。
好ましくは、非求核性強塩基は水素化ナトリウム又はｔ
−ブトキシカリウムである。好ましくは、環化反応は、
例えばテトラヒドロフラン（THF）、トルエン、塩化メ
チレン（CH2CL2）又はジオキサンのような適当な溶媒中
で、−１０℃〜＋３０℃、好ましくは約０℃、で実施す
る。
−ブトキシカリウムである。好ましくは、環化反応は、
例えばテトラヒドロフラン（THF）、トルエン、塩化メ
チレン（CH2CL2）又はジオキサンのような適当な溶媒中
で、−１０℃〜＋３０℃、好ましくは約０℃、で実施す
る。
アルキル４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン
誘導体(4)は、例えばエタノール、メタノール、イソプ
ロパノール又は水などの溶媒中にて、酸性触媒の存在下
に、例えば２０〜７０℃に加熱することにより脱保護さ
れる。好ましくは、酸性触媒はピリジンＰ−トルエンス
ルホネイト（PPTS）、Ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸又
は硫酸である。
誘導体(4)は、例えばエタノール、メタノール、イソプ
ロパノール又は水などの溶媒中にて、酸性触媒の存在下
に、例えば２０〜７０℃に加熱することにより脱保護さ
れる。好ましくは、酸性触媒はピリジンＰ−トルエンス
ルホネイト（PPTS）、Ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸又
は硫酸である。
アルキル４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン
誘導体（(4)Ｙ＝OR）は、例えば水、メタノール又はエ
タノールのような溶媒中で、−１０℃〜＋５０℃で、ア
ミンHNR1R2でのアミン分解によりＹがNR1R2である式(4)
の化合物に転化できる。
誘導体（(4)Ｙ＝OR）は、例えば水、メタノール又はエ
タノールのような溶媒中で、−１０℃〜＋５０℃で、ア
ミンHNR1R2でのアミン分解によりＹがNR1R2である式(4)
の化合物に転化できる。
式(2)及び(3)の化合物は新規であり、本発明の重要な一
部でもある。
部でもある。
式(2)の化合物は式(6)の化合物の還元により製造でき
る。
る。
好適な還元剤は水素化物である。好ましい還元剤はナト
リウムボロハイドライド（NaBH4）である。好ましく
は、この還元は、例えばジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン、エチルエーテル、２−メトキシエタノール、
エタノール、メタノール、イソプロパノール又は水のよ
うな溶媒中において、−１０℃〜＋３０℃、好ましくは
約０℃で実施される。
リウムボロハイドライド（NaBH4）である。好ましく
は、この還元は、例えばジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン、エチルエーテル、２−メトキシエタノール、
エタノール、メタノール、イソプロパノール又は水のよ
うな溶媒中において、−１０℃〜＋３０℃、好ましくは
約０℃で実施される。
式(6)の化合物はガンマ−ブロモアセトアセチルブロマ
イド又はガンマ−クロロアセトアセチルクロライドと式
(7)のグリシン誘導体との反応により製造できる： NH2CH2COY (7) （式中、ＹはNR1R2又はORであり、ＲはC1〜3アルキルで
ある）。
イド又はガンマ−クロロアセトアセチルクロライドと式
(7)のグリシン誘導体との反応により製造できる： NH2CH2COY (7) （式中、ＹはNR1R2又はORであり、ＲはC1〜3アルキルで
ある）。
好ましくは、この反応は、メチレンクロライド、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン又はトルエンのような溶媒
中にて、無水条件下で−78℃／＋１０℃、好ましくは−
５０℃〜−２０℃の低温で実施する。好ましくは、ブロ
モアセトアセチルブロマイド又はクロロアセトアセチル
クロライドはジケトンを臭素又は塩素とその場で反応さ
せることにより製造される。好ましくは、ハロゲンは溶
媒に溶かしたジケトンに溶液として又はガスのバブリン
グとして添加し、その後有機又は無機塩基の存在下にグ
リシンエステル又は式(7)のアミンを添加する。グリシ
ンエステルを使用する場合、その塩、例えば塩酸塩、の
ひとつからその場で解離されるものが好ましい。いずれ
かを過剰に使用できても、等モル量の反応体を使用する
ことが好ましい。
ホルム、テトラヒドロフラン又はトルエンのような溶媒
中にて、無水条件下で−78℃／＋１０℃、好ましくは−
５０℃〜−２０℃の低温で実施する。好ましくは、ブロ
モアセトアセチルブロマイド又はクロロアセトアセチル
クロライドはジケトンを臭素又は塩素とその場で反応さ
せることにより製造される。好ましくは、ハロゲンは溶
媒に溶かしたジケトンに溶液として又はガスのバブリン
グとして添加し、その後有機又は無機塩基の存在下にグ
リシンエステル又は式(7)のアミンを添加する。グリシ
ンエステルを使用する場合、その塩、例えば塩酸塩、の
ひとつからその場で解離されるものが好ましい。いずれ
かを過剰に使用できても、等モル量の反応体を使用する
ことが好ましい。
式(1)，(2)，(3)及び(4)の化合物は少なくともひとつの
chiral炭素原子を有し、例えばProtがテトラヒドロピラ
ニルである式(3)及び(4)の化合物は２個のchiral炭素原
子を有する。本発明は上記した化合物のラセミ混合物、
各光学異性体及びジアステロ異性体混合物に関する。
chiral炭素原子を有し、例えばProtがテトラヒドロピラ
ニルである式(3)及び(4)の化合物は２個のchiral炭素原
子を有する。本発明は上記した化合物のラセミ混合物、
各光学異性体及びジアステロ異性体混合物に関する。
以下の実施例は本発明を限定するものではない。
実施例１ メチル２−（４−ブロモ−３−オキソブタナミド）アセ
テイト 4.８ｍのジケトンを３０ｍのメチレンクロライドに
溶解した。溶液を−５０℃に冷却し、20ｍのメチレン
クロライドに溶解した3.２４ｍ臭素の溶液を３０分で
滴下した。この混合物を雰囲気温度で２時間攪拌した。
−４０℃で、２０ｇのNa2CO3微粉末及び7.９ｇのグリシ
ンメチルエステルハイドロクロライドの混合物を加え
た。９０分攪拌し、混合物を雰囲気温度に戻した。塩を
過して、液を雰囲気温度で真空中で濃縮した。残留
油をシリカ上にて酢酸エチルで溶離するクロマトグラフ
ィにより精製した。所望の化合物は融点７６〜７７℃の
白色粉末として得られた。
テイト 4.８ｍのジケトンを３０ｍのメチレンクロライドに
溶解した。溶液を−５０℃に冷却し、20ｍのメチレン
クロライドに溶解した3.２４ｍ臭素の溶液を３０分で
滴下した。この混合物を雰囲気温度で２時間攪拌した。
−４０℃で、２０ｇのNa2CO3微粉末及び7.９ｇのグリシ
ンメチルエステルハイドロクロライドの混合物を加え
た。９０分攪拌し、混合物を雰囲気温度に戻した。塩を
過して、液を雰囲気温度で真空中で濃縮した。残留
油をシリカ上にて酢酸エチルで溶離するクロマトグラフ
ィにより精製した。所望の化合物は融点７６〜７７℃の
白色粉末として得られた。
実施例２ メチル２−（４−ブロモ−３−ヒドロキシブタナミド）
アセテイト 1.５ｇのメチル２−（４−ブロモ−３−オキソブタナミ
ド）アセテイトを１５ｍのジメトキシエタンに溶解し
た。溶液を０℃に冷却し、６０mgのNaBH4を加えた。５
分後、溶媒を真空蒸発させ、残留物をシリカ上にて酢酸
エチルでのクロマトグラフにより溶離した。標記の化合
物が融点６０〜６１℃の白色粉末として得られた。
アセテイト 1.５ｇのメチル２−（４−ブロモ−３−オキソブタナミ
ド）アセテイトを１５ｍのジメトキシエタンに溶解し
た。溶液を０℃に冷却し、６０mgのNaBH4を加えた。５
分後、溶媒を真空蒸発させ、残留物をシリカ上にて酢酸
エチルでのクロマトグラフにより溶離した。標記の化合
物が融点６０〜６１℃の白色粉末として得られた。
実施例３ メチル２−（４−ブロモ−３−ヒドロキシブタナミド）
アセテイト 0.７６ｍのジケテンを3.５ｍのメチレンクロライド
に溶解した。溶液を−３０℃に冷却し、3.５ｍのメチ
レンクロライドに溶解した0.５ｍの臭素の溶液をゆっ
くり滴下し、その後−３０℃で１０分間攪拌を続けた。
この溶液を、2.８ｍのトリエチルアミンを含む２０ｍ
のメチレンクロライド中に1.２５ｇのグリシンメチル
エステルハイドロクロライドを懸濁させて製造した溶液
に滴下し、−３０℃に冷却しつつ３０分間攪拌した。攪
拌を続けながら温度を室温に戻した。過及び雰囲気温
度での真空蒸発の後、残留油を２０ｍエタノールに溶
解し、０℃に冷却し、１００mgのNaBH4で処理した。５
分後、過剰の水素化物を希酸で分解し、エタノールを蒸
発させ、残留物を酢酸エチルで取り上げた；この溶液を
塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、シリカ上で酢酸エチ
ルで溶離するクロマトグラフィにより精製した。標記の
化合物が融点６０〜６１℃の白色粉末として得られた。
アセテイト 0.７６ｍのジケテンを3.５ｍのメチレンクロライド
に溶解した。溶液を−３０℃に冷却し、3.５ｍのメチ
レンクロライドに溶解した0.５ｍの臭素の溶液をゆっ
くり滴下し、その後−３０℃で１０分間攪拌を続けた。
この溶液を、2.８ｍのトリエチルアミンを含む２０ｍ
のメチレンクロライド中に1.２５ｇのグリシンメチル
エステルハイドロクロライドを懸濁させて製造した溶液
に滴下し、−３０℃に冷却しつつ３０分間攪拌した。攪
拌を続けながら温度を室温に戻した。過及び雰囲気温
度での真空蒸発の後、残留油を２０ｍエタノールに溶
解し、０℃に冷却し、１００mgのNaBH4で処理した。５
分後、過剰の水素化物を希酸で分解し、エタノールを蒸
発させ、残留物を酢酸エチルで取り上げた；この溶液を
塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、シリカ上で酢酸エチ
ルで溶離するクロマトグラフィにより精製した。標記の
化合物が融点６０〜６１℃の白色粉末として得られた。
実施例４ エチル２−（４−ブロモ−３−ヒドロキシブタナミド）
アセテイト 1.４ｇのグリシンエチルエステルハイドロクロライドを
用いて上記の通り実施した。融点５９〜６１℃の白色粉
末が得られた。
アセテイト 1.４ｇのグリシンエチルエステルハイドロクロライドを
用いて上記の通り実施した。融点５９〜６１℃の白色粉
末が得られた。
実施例５ メチル２−（４−ブロモ−３−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）ブタナミド）アセテイト ５０ｍのメチレンクロライド中の３００mgのメチル２
−（４−ブロモ−３−ヒドロキシブタナミド）アセテイ
トの溶液に３０mgのピリジニウムＰ−トルエンスルフォ
ネイト及び１ｍのジヒドロピランを添加した。雰囲気
温度で２０時間攪拌した後、溶媒を真空蒸発させ、残留
物をシリカ上でエーテルで溶離するクロマトグラフィに
より精製した。無色の油が得られた（９２％）、Rf0.３
３（シリカゲルのプレート、厚さ0.２５、溶離剤ジエチ
ルエーテル）。
２−イルオキシ）ブタナミド）アセテイト ５０ｍのメチレンクロライド中の３００mgのメチル２
−（４−ブロモ−３−ヒドロキシブタナミド）アセテイ
トの溶液に３０mgのピリジニウムＰ−トルエンスルフォ
ネイト及び１ｍのジヒドロピランを添加した。雰囲気
温度で２０時間攪拌した後、溶媒を真空蒸発させ、残留
物をシリカ上でエーテルで溶離するクロマトグラフィに
より精製した。無色の油が得られた（９２％）、Rf0.３
３（シリカゲルのプレート、厚さ0.２５、溶離剤ジエチ
ルエーテル）。
実施例６ エチル２−（４−ブロモ−３−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）ブタナミド）アセテイト ３０ｍのメチレンクロライド中の１ｇのエチル２−
（４−ブロモ−３−ヒドロキシブタナミド）アセテイト
の溶液に１００mgのピリジニウムＰ−トルエンスルホネ
イト及び１ｍのジヒドロピランを添加した。雰囲気温
度で３時間攪拌し、溶媒を真空蒸発させて残留物をシリ
カ上にてエーテルで溶離した。青味がかった麦わら色の
油が得られた（９１％）、Rf0.５（シリカゲルのプレー
ト、厚さ0.２５mm、溶離剤酢酸エチル）。
２−イルオキシ）ブタナミド）アセテイト ３０ｍのメチレンクロライド中の１ｇのエチル２−
（４−ブロモ−３−ヒドロキシブタナミド）アセテイト
の溶液に１００mgのピリジニウムＰ−トルエンスルホネ
イト及び１ｍのジヒドロピランを添加した。雰囲気温
度で３時間攪拌し、溶媒を真空蒸発させて残留物をシリ
カ上にてエーテルで溶離した。青味がかった麦わら色の
油が得られた（９１％）、Rf0.５（シリカゲルのプレー
ト、厚さ0.２５mm、溶離剤酢酸エチル）。
実施例７ エチル２−（４−クロロ−３−オキソブタナミド）アセ
テイト 5.０８ｍのジケテンを４０ｍのCH2Cl2に溶解した。
この溶液を−３０℃に冷却し、その中に塩素を１時間通
した。その後、１8.６ｍのトリエチルアミンを含む１
６０ｍのメチレンクロライド中に9.３０ｇのグリシン
エチルエステルハイドロクロライドを懸濁した溶液を一
緒にし、混合物を３０分間攪拌して−３０℃に冷却し
た。攪拌を３０分間続け、溶媒を真空蒸発させ、残留物
を酢酸エチル中に取り入れた。塩を別し、溶媒を蒸発
させ、残留物をシリカ上にて酢酸エチルで溶離した。化
合物は融点９６〜９７℃の白色粉末として得られた。
テイト 5.０８ｍのジケテンを４０ｍのCH2Cl2に溶解した。
この溶液を−３０℃に冷却し、その中に塩素を１時間通
した。その後、１8.６ｍのトリエチルアミンを含む１
６０ｍのメチレンクロライド中に9.３０ｇのグリシン
エチルエステルハイドロクロライドを懸濁した溶液を一
緒にし、混合物を３０分間攪拌して−３０℃に冷却し
た。攪拌を３０分間続け、溶媒を真空蒸発させ、残留物
を酢酸エチル中に取り入れた。塩を別し、溶媒を蒸発
させ、残留物をシリカ上にて酢酸エチルで溶離した。化
合物は融点９６〜９７℃の白色粉末として得られた。
実施例８ エチル２−（４−クロロ−３−ヒドロキシブタナミド）
アセテイト 5.０８ｍのジケテンを４０ｍのCH2Cl2に溶解した。
この溶液を−３０℃に冷却し、その中に塩素を９０分間
通した。その後、この溶液を前記実施例のように製造し
た１６０ｍCH2Cl2中のグリシンエチルエステル溶液中
に滴下した。30分間攪拌後、溶媒を真空蒸発させ、残留
物を酢酸エチル中に取り入れ、塩を別した。溶媒を蒸
発させ、油状残留物を１５ｍのエタノールに溶解し、
氷中で冷却し、1.２６ｇのNaBH4を少量づつ加えた。３
０分後に希塩酸を数滴加え、溶媒を蒸発させ、残留物を
酢酸エチル中に取り入れ、塩水で洗浄して乾燥した。溶
媒を蒸発させ、残留物をシリカ上において酢酸エチルで
溶離した。融点５３〜５４℃の白色粉末が得られた。
アセテイト 5.０８ｍのジケテンを４０ｍのCH2Cl2に溶解した。
この溶液を−３０℃に冷却し、その中に塩素を９０分間
通した。その後、この溶液を前記実施例のように製造し
た１６０ｍCH2Cl2中のグリシンエチルエステル溶液中
に滴下した。30分間攪拌後、溶媒を真空蒸発させ、残留
物を酢酸エチル中に取り入れ、塩を別した。溶媒を蒸
発させ、油状残留物を１５ｍのエタノールに溶解し、
氷中で冷却し、1.２６ｇのNaBH4を少量づつ加えた。３
０分後に希塩酸を数滴加え、溶媒を蒸発させ、残留物を
酢酸エチル中に取り入れ、塩水で洗浄して乾燥した。溶
媒を蒸発させ、残留物をシリカ上において酢酸エチルで
溶離した。融点５３〜５４℃の白色粉末が得られた。
実施例９ エチル２−（４−クロロ−３−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）ブタナミド）アセテイト １ｇのエチル２−（４−クロロ−３−ヒドロキシブタナ
ミド）アセテイトを１０ｍのCH2Cl2に溶解した。１０
０ｇのピリジンＰ−トルエンスルホネイト及び0.５ｍ
のジヒドロピランを加えた。混合物を７時間攪拌した。
溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで溶離した。無色
の油が得られた、Rf0.５（シリカゲルのプレート、厚さ
0.２５mm、溶離剤酢酸エチル。） 実施例１０ エチル２−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）−１−ピロリジンアセテイト ２０ｍのテトラヒドロフランに１５０mgのNaHを懸濁
させ、混合物を氷中で冷却した。この懸濁液に、３０ｍ
のテトラヒドロフラン中の2.５ｇのエチル２−（４−
ブロモ−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
ブタナミド）アセテイトの溶液を加えた。混合物を４０
分間攪拌し、１０ｍの水中の１ｍの酢酸の溶液中に
０℃で攪拌しながら注ぎ入れた。溶液をエーテルで抽出
し、有機相をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、次に塩水で洗浄
し、乾燥し、蒸発させた。得られた油を酢酸エチルを用
いたシリカ上でのクロマトグラフィにより精製した。無
色の油が得られた、Rf0.３２（シリカゲルのプレート、
厚さ0.２５mm、溶離剤酢酸エチル）。
２−イルオキシ）ブタナミド）アセテイト １ｇのエチル２−（４−クロロ−３−ヒドロキシブタナ
ミド）アセテイトを１０ｍのCH2Cl2に溶解した。１０
０ｇのピリジンＰ−トルエンスルホネイト及び0.５ｍ
のジヒドロピランを加えた。混合物を７時間攪拌した。
溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで溶離した。無色
の油が得られた、Rf0.５（シリカゲルのプレート、厚さ
0.２５mm、溶離剤酢酸エチル。） 実施例１０ エチル２−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）−１−ピロリジンアセテイト ２０ｍのテトラヒドロフランに１５０mgのNaHを懸濁
させ、混合物を氷中で冷却した。この懸濁液に、３０ｍ
のテトラヒドロフラン中の2.５ｇのエチル２−（４−
ブロモ−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
ブタナミド）アセテイトの溶液を加えた。混合物を４０
分間攪拌し、１０ｍの水中の１ｍの酢酸の溶液中に
０℃で攪拌しながら注ぎ入れた。溶液をエーテルで抽出
し、有機相をNaHCO3飽和溶液で洗浄し、次に塩水で洗浄
し、乾燥し、蒸発させた。得られた油を酢酸エチルを用
いたシリカ上でのクロマトグラフィにより精製した。無
色の油が得られた、Rf0.３２（シリカゲルのプレート、
厚さ0.２５mm、溶離剤酢酸エチル）。
実施例１１ エチル２−オキソ−４−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）−１−ピロリジンアセテイト 2.２４ｇのエチル２−（４−クロロ−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）ブタナミド）アセテイトを
使用して、前記の方法を実施し、無色の油を得た、Rf0.
３２（シリカゲルのプレート、厚さ0.２５mm、溶離剤酢
酸エチル）。
ル）−１−ピロリジンアセテイト 2.２４ｇのエチル２−（４−クロロ−３−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）ブタナミド）アセテイトを
使用して、前記の方法を実施し、無色の油を得た、Rf0.
３２（シリカゲルのプレート、厚さ0.２５mm、溶離剤酢
酸エチル）。
実施例１２ エチル４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンア
セテイト 0.１６ｇのエチル２−オキソ−４−（テトラヒドロピラ
ン−２−イル）−１−ピロリジンアセテイトの溶液を、
１６mgのピリジニウムＰ−トルエンスルホネイトを含む
１５ｍのエタノールに溶解した。混合物を３５℃で４
時間加熱し、エタノールを蒸発させ、残留物をシリカ上
でクロマトグラフ処理した。無色の油が得られた（６２
％）。
セテイト 0.１６ｇのエチル２−オキソ−４−（テトラヒドロピラ
ン−２−イル）−１−ピロリジンアセテイトの溶液を、
１６mgのピリジニウムＰ−トルエンスルホネイトを含む
１５ｍのエタノールに溶解した。混合物を３５℃で４
時間加熱し、エタノールを蒸発させ、残留物をシリカ上
でクロマトグラフ処理した。無色の油が得られた（６２
％）。
実施例１３ ４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジンアセタミ
ド 実施例１２で得られた7.１ｇのエチル４−ヒドロキシ−
２−オキソ−１−ピロリジンアセテイトの7.１ｍアン
モニア溶液（d25＝0.90）を雰囲気温度で１５時間攪拌
した。その後、140ｍのアセトンで希釈し、沈澱した
ガムが白色結晶に固定化するまで攪拌した。真空過
し、乾燥して、融点１６０〜１６２℃の４−ヒドロキシ
−２−オキソ−１−ピロリジンアセタミドを得た。
ド 実施例１２で得られた7.１ｇのエチル４−ヒドロキシ−
２−オキソ−１−ピロリジンアセテイトの7.１ｍアン
モニア溶液（d25＝0.90）を雰囲気温度で１５時間攪拌
した。その後、140ｍのアセトンで希釈し、沈澱した
ガムが白色結晶に固定化するまで攪拌した。真空過
し、乾燥して、融点１６０〜１６２℃の４−ヒドロキシ
−２−オキソ−１−ピロリジンアセタミドを得た。
Claims (16)
- 【請求項１】式（１） （式中、ＹはＮＲ１Ｒ２又はＯＲであり、Ｒ１及びＲ２
は同一又は異なるものであって、水素又はＣ1-3アルキ
ルであり、及びＲはＣ1-3アルキルである）の化合物の
製造方法において； 式（２） （式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは上記定義の
とおりである）の化合物の水酸基を塩基性条件下で安定
であり酸性条件下で除去できる保護基で保護して式
（３） （式中、Ｐｒｏｔは塩基性条件下で安定であり酸性条件
下で除去できる水酸基保護基であり、Ｘ及びＹは上記定
義のとおりである）の化合物とし、該式（３）の化合物
をアルカリ金属から形成された非求核性の強塩基の存在
下に環化して式（４） （式中、Ｐｒｏｔ及びＹは上記定義のとおりである）の
化合物とし、酸性条件下で上記保護基を除去し、及び所
望によりＹがＯＲである生成物を式ＨＮＲ１Ｒ２のアミ
ンと反応させることを含む、上記式（１）の化合物の製
造方法。 - 【請求項２】上記強塩基が水素化ナトリウム又はカリウ
ムｔ−ブトキシドである、特許請求の範囲第１項に記載
の方法。 - 【請求項３】上記Ｐｒｏｔがテトラヒドロピラニル又は
アルファーエトキシエチルである、特許請求の範囲第１
項又は第２項に記載の方法。 - 【請求項４】上記ＹがＮＲ１Ｒ２であって、Ｒ１及びＲ
２がともに水素である、特許請求の範囲第１項ないし第
３項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】上記Ｙが−ＯＣ２Ｈ５である、特許請求の
範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】式（１） （式中、ＹはＮＲ１Ｒ２又はＯＲであり、Ｒ１及びＲ２
は同一又は異なるものであって、水素又はＣ1-3アルキ
ルであり、及びＲはＣ1-3アルキルである）の化合物の
製造方法において； 式（６） （式中、ＹはＮＲ１Ｒ２又はＯＲであり、Ｒ１及びＲ２
は同一又は異なるものであって、水素又はＣ1-3アルキ
ルであり、及びＲはＣ1-3アルキルであり、及びＸは塩
素又は臭素である）の化合物を還元することにより式
（２） （式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは上記定義の
とおりである）の化合物とし、該式（２）の化合物の水
酸基を塩基性条件下で安定であり酸性条件下で除去でき
る保護基で保護して式（３） （式中、Ｐｒｏｔは塩基性条件下で安定であり酸性条件
下で除去できる水酸基保護基であり、Ｘ及びＹは上記定
義のとおりである）の化合物とし、該式（３）の化合物
をアルカリ金属から形成された非求核性の強塩基の存在
下に環化して式（４） （式中、Ｐｒｏｔ及びＹは上記定義のとおりである）の
化合物とし、酸性条件下で上記保護基を除去し、及び所
望によりＹがＯＲである生成物を式ＨＮＲ１Ｒ２のアミ
ンと反応させることを含む、上記式（１）の化合物の製
造方法。 - 【請求項７】上記強塩基が水素化ナトリウム又はカリウ
ムｔ−ブトキシドである、特許請求の範囲第６項に記載
の方法。 - 【請求項８】上記Ｐｒｏｔがテトラヒドロピラニル又は
アルファーエトキシエチルである、特許請求の範囲第６
項又は第７項に記載の方法。 - 【請求項９】上記ＹがＮＲ１Ｒ２であって、Ｒ１及びＲ
２がともに水素である、特許請求の範囲第６項ないし第
８項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１０】上記Ｙが−ＯＣ２Ｈ５である、特許請求
の範囲第６項ないし第８項のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項１１】式（１） （式中、ＹはＮＲ１Ｒ２又はＯＲであり、Ｒ１及びＲ２
は同一又は異なるものであって、水素又はＣ1-3アルキ
ルであり、及びＲはＣ1-3アルキルである）の化合物の
製造方法において； ガンマ−ブロモアセトアセチルブロミド又はガンマ−ク
ロロアセトアセチルクロライドと式（７） ＮＨ２ＣＨ２ＣＯＹ （７） （式中、ＹはＮＲ１Ｒ２又はＯＲであり、Ｒ１又はＲ２
は同一又は異なるもので、水素又はＣ1-3アルキルであ
り、及びＲはＣ1-3アルキルである）のグリシン誘導体
の反応により式（６） （式中、ＹはＮＲ１Ｒ２又はＯＲであり、Ｒ１及びＲ２
は同一又は異なるものであって、水素又はＣ1-3アルキ
ルであり、及びＲはＣ1-3アルキルであり、及びＸは塩
素又は臭素である）の化合物を形成させ、該式（６）の
化合物を還元することにより式（２） （式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは上記定義の
とおりである）の化合物とし、該式（２）の化合物の水
酸基を塩基性条件下で安定であり酸性条件下で除去でき
る保護基で保護して式（３） （式中、Ｐｒｏｔは塩基性条件下で安定であり酸性条件
下で除去できる水酸基保護基であり、Ｘ及びＹは上記定
義のとおりである）の化合物とし、該式（３）の化合物
をアルカリ金属から形成された非求核性の強塩基の存在
下に環化して式（４） （式中、Ｐｒｏｔ及びＹは上記定義のとおりである）の
化合物とし、酸性条件下で上記保護基を除去し、及び所
望によりＹがＯＲである生成物を式ＨＮＲ１Ｒ２のアミ
ンと反応させることを含む、上記式（１）の化合物の製
造方法。 - 【請求項１２】上記ガンマ−ブロモアセトアセチルブロ
ミド又はガンマ−クロロアセトアセチルクロライドはジ
ケトンと臭素又は塩素の反応によりその場で形成され
る、特許請求の範囲第１１項に記載の方法。 - 【請求項１３】上記強塩基が水素化ナトリウム又はカリ
ウムｔ−ブトキシドである、特許請求の範囲第１１項又
は第１２項に記載の方法。 - 【請求項１４】上記Ｐｒｏｔがテトラヒドロピラニル又
はアルファーエトキシエチルである、特許請求の範囲第
１１項ないし第１３項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１５】上記ＹがＮＲ１Ｒ２であって、Ｒ１及び
Ｒ２がともに水素である、特許請求の範囲第１１項ない
し第１４項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１６】上記Ｙが−ＯＣ２Ｈ５である、特許請求
の範囲第１１項ないし第１４項のいずれか１項に記載の
方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/855,061 US4742434A (en) | 1985-03-29 | 1986-04-23 | Vehicular lamp |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20358A/84 | 1984-04-02 | ||
| IT20358/84A IT1173768B (it) | 1984-04-02 | 1984-04-02 | Procedimento di preparazione di derivati 1-carbamoilmetilici di 4-idrossi-2-osso-pirrolidina nonche' di intermedi per ottenere tali composti |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60231651A JPS60231651A (ja) | 1985-11-18 |
| JPH0610191B2 true JPH0610191B2 (ja) | 1994-02-09 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP60064068A Expired - Lifetime JPH0610191B2 (ja) | 1984-04-02 | 1985-03-29 | ピロリドン誘導体の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4629797A (ja) |
| EP (1) | EP0156655B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0610191B2 (ja) |
| KR (1) | KR920000047B1 (ja) |
| AR (1) | AR240917A1 (ja) |
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| DE (1) | DE3566403D1 (ja) |
| DK (1) | DK145485A (ja) |
| ES (4) | ES8700655A1 (ja) |
| FI (1) | FI82035C (ja) |
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