JPS60231651A - ピロリドン誘導体の製造方法 - Google Patents
ピロリドン誘導体の製造方法Info
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- JPS60231651A JPS60231651A JP60064068A JP6406885A JPS60231651A JP S60231651 A JPS60231651 A JP S60231651A JP 60064068 A JP60064068 A JP 60064068A JP 6406885 A JP6406885 A JP 6406885A JP S60231651 A JPS60231651 A JP S60231651A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
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- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はピロリドン誘導体の製造方法及びその中間体に
関する。更に詳しくは、本発明は４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリシンアセトアミド（オキシラセタム
）及びその誘導体の製造方法並びにその中間体に関し、
この化合物及びその誘導体は各種の病気の結果ダーメジ
を受けた人間及び動物の認知作用を回復させる有用な精
神治療用化合物である。
関する。更に詳しくは、本発明は４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−ピロリシンアセトアミド（オキシラセタム
）及びその誘導体の製造方法並びにその中間体に関し、
この化合物及びその誘導体は各種の病気の結果ダーメジ
を受けた人間及び動物の認知作用を回復させる有用な精
神治療用化合物である。
現在、オキシラセタム及びその誘導体の製造方法はいく
つか存在する。ガンマ−アミノ−ベーターヒドロキシ酪
酸から出発する方法は英国特許１５８８０７４号に記載
され、保護グリシナミド及びエポキシブタノエイトから
出発する別の方法はイタリア特許出願１９８０２Ａ／８
４に記載されている。本発明は経済的に興味あるコスト
で入手し得る他の出発原料を用いるオキシラセタム及び
そのＮ−アルキル類似体の別の製造方法を提供するもの
である。
つか存在する。ガンマ−アミノ−ベーターヒドロキシ酪
酸から出発する方法は英国特許１５８８０７４号に記載
され、保護グリシナミド及びエポキシブタノエイトから
出発する別の方法はイタリア特許出願１９８０２Ａ／８
４に記載されている。本発明は経済的に興味あるコスト
で入手し得る他の出発原料を用いるオキシラセタム及び
そのＮ−アルキル類似体の別の製造方法を提供するもの
である。
本発明による式（１）
（式中、ＹはＮＲＲ又はＯＲであシ、Ｒ及びＲ２゛１２
は同−又は異なるものであって、水素又はＣ１，６アル
キルであシ、及びＲはＣ１〜３アルキルである）の４−
ヒドロキシ−２−オキソ−１−ビロリソン誘導体の製造
方法は、式（２） （式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは上記定義の
とおシである）の化合物の水酸基を塩基性条件下で安定
であシ酸性条件下で除去できる保護基で保護して式（３
） ％式％ （式中、Ｐｒｏ ｔは塩基性条件下で安定であり酸性条
件下で除去できる水酸基保護基であシ、Ｘ及びＹは上記
定義のとお９である）の化合物とし、数式（３）の化合
物をアルカリ金属から形成された非求核性の強塩基の存
在下に環化して式（４）％式％ （式中、Ｐｒｏ を及びＹは上記定義のとおりである）
の化合物とし、この化合物から酸性条件下でＰｒｏ を
基を除去することを含み、所望によシ、ＹがＯＲである
生成物を式ＨＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は上記定
義のとおりである）のアミンと反応させてもよい。
キルであシ、及びＲはＣ１〜３アルキルである）の４−
ヒドロキシ−２−オキソ−１−ビロリソン誘導体の製造
方法は、式（２） （式中、Ｘは塩素又は臭素であり、及びＹは上記定義の
とおシである）の化合物の水酸基を塩基性条件下で安定
であシ酸性条件下で除去できる保護基で保護して式（３
） ％式％ （式中、Ｐｒｏ ｔは塩基性条件下で安定であり酸性条
件下で除去できる水酸基保護基であシ、Ｘ及びＹは上記
定義のとお９である）の化合物とし、数式（３）の化合
物をアルカリ金属から形成された非求核性の強塩基の存
在下に環化して式（４）％式％ （式中、Ｐｒｏ を及びＹは上記定義のとおりである）
の化合物とし、この化合物から酸性条件下でＰｒｏ を
基を除去することを含み、所望によシ、ＹがＯＲである
生成物を式ＨＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は上記定
義のとおりである）のアミンと反応させてもよい。
塩基性条件下で安定であり酸性条件下で除去されうる水
酸基保護基は知られており、例えばＴ、Ｗ、 Ｇｒｅｅ
ｎｅ著ｒ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｓ Ｇｒｏｕｐａ １ｎ
ＯｒｇａｎｉｃＣｈ＠ｍ１ｓｔｒｙ Ｊ （Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ｌ ９８１年刊）の第１４頁以降に記載さ
れたエーテル基など、一般的なテキストブックに記載さ
れている。この保護基は環化反応をさまたげる程大きく
てはならない。Ｐｒｏ ｔがトリメチルシリルでおる式
（３）の化合物は容易に環化し得ないことがわかシ、こ
れ。
酸基保護基は知られており、例えばＴ、Ｗ、 Ｇｒｅｅ
ｎｅ著ｒ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｓ Ｇｒｏｕｐａ １ｎ
ＯｒｇａｎｉｃＣｈ＠ｍ１ｓｔｒｙ Ｊ （Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ ｌ ９８１年刊）の第１４頁以降に記載さ
れたエーテル基など、一般的なテキストブックに記載さ
れている。この保護基は環化反応をさまたげる程大きく
てはならない。Ｐｒｏ ｔがトリメチルシリルでおる式
（３）の化合物は容易に環化し得ないことがわかシ、こ
れ。
は保護基がカルビノール基に隣接する炭素原子を核攻撃
から守るために起る立体的障害によると考えられる。好
ましいＰｒｏ ｔはテトラヒドロピラニル又はアルファ
ーエトキシエチルでｓｂ、特にテトラヒドロピラニルが
好ましい。
から守るために起る立体的障害によると考えられる。好
ましいＰｒｏ ｔはテトラヒドロピラニル又はアルファ
ーエトキシエチルでｓｂ、特にテトラヒドロピラニルが
好ましい。
テトラヒドロピラニル誘導体はジヒドロビランとの反応
によって製造され、好ましくはこの反応は、例えばメチ
ン／クロライド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
トルエン、ベンゼン尋の溶媒中で酸触媒、好ましくはピ
リゾンパラートルエンスルホネイト（ｐｐＴ’ｓ ）の
存在下に室温で実施される。他の酸触媒の例は、Ｐ−）
ルエンスルホン酸、硫酸、ホスホリルクロライド及びポ
リリン酸である。ＰＰＴ Ｓを使用する場合、その量は
化合物（２）に対して１０モルチが好まし・い。好まし
くは約１．０〜１．５モル当量のシバイートロピランを
使用する。
によって製造され、好ましくはこの反応は、例えばメチ
ン／クロライド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
トルエン、ベンゼン尋の溶媒中で酸触媒、好ましくはピ
リゾンパラートルエンスルホネイト（ｐｐＴ’ｓ ）の
存在下に室温で実施される。他の酸触媒の例は、Ｐ−）
ルエンスルホン酸、硫酸、ホスホリルクロライド及びポ
リリン酸である。ＰＰＴ Ｓを使用する場合、その量は
化合物（２）に対して１０モルチが好まし・い。好まし
くは約１．０〜１．５モル当量のシバイートロピランを
使用する。
好ましくは、ＹはＮＲＲで６Ｄ、好ましくはＲ１及びＲ
２は共に水素である。
２は共に水素である。
ＹがＯＲの場合、これは好ましくは一０Ｃ２Ｈ５である
。
。
好ましくは、非求核性強塩基は水素化ナトリウム又はＬ
−ブトキシカリウムである。好ましくは、環化反応は、
例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、塩化
メチレン（ＣＦ２Ｃｌ２）又はジオキサンのような適当
な溶媒中で、−１０℃〜＋３０℃、好ましくは約Ｏ℃、
で実施する。
−ブトキシカリウムである。好ましくは、環化反応は、
例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、塩化
メチレン（ＣＦ２Ｃｌ２）又はジオキサンのような適当
な溶媒中で、−１０℃〜＋３０℃、好ましくは約Ｏ℃、
で実施する。
アルキル４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン
誘導体（４）は、例えばエタノール、メタノール、イソ
プロノぐノール又は水などの溶媒中にて、酸性触媒の存
在下に、例えば２０〜７０℃に加熱することによシ脱保
護される。好ましくは、酸性触媒はピリソンＰ−トルエ
ンスルホネイ） （ＰＰＴＳ）、Ｐ −トルエンスルホ
ン酸、塩酸又は硫酸である。
誘導体（４）は、例えばエタノール、メタノール、イソ
プロノぐノール又は水などの溶媒中にて、酸性触媒の存
在下に、例えば２０〜７０℃に加熱することによシ脱保
護される。好ましくは、酸性触媒はピリソンＰ−トルエ
ンスルホネイ） （ＰＰＴＳ）、Ｐ −トルエンスルホ
ン酸、塩酸又は硫酸である。
アルキル４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリジン
誘導体（（４） Ｙ＝ＯＲ）は、例えば水、メタノール
又はエタノールのような溶媒中で一１０℃γ＋５０℃で
、アミンＨＮＲ’Ｒ２でのアミン分解によシＹがＮＲ’
Ｒ２である式（４）の化合物に転化できる。
誘導体（（４） Ｙ＝ＯＲ）は、例えば水、メタノール
又はエタノールのような溶媒中で一１０℃γ＋５０℃で
、アミンＨＮＲ’Ｒ２でのアミン分解によシＹがＮＲ’
Ｒ２である式（４）の化合物に転化できる。
式（２）及び（３）の化合物は新規であシ、本発明の重
要な一部でもある。
要な一部でもある。
式（２）の化合物は式（６）の化合物の還元により製造
できる。
できる。
１
ＸＣＨ２ＣＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＹ （６）好適な
還元剤は水素化物である。好ましい還元剤はナトリウム
ゾロハイドライド（ＮａＢＨ４）である。好ましくは、
この還元は、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン、エチルエーテル、２−メトキシエタノール、エタ
ノール、メタノール、インゾロパノール又は水のような
溶媒中において、−１０℃〜＋３０℃、好ましくは約０
℃で実施される。
還元剤は水素化物である。好ましい還元剤はナトリウム
ゾロハイドライド（ＮａＢＨ４）である。好ましくは、
この還元は、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン、エチルエーテル、２−メトキシエタノール、エタ
ノール、メタノール、インゾロパノール又は水のような
溶媒中において、−１０℃〜＋３０℃、好ましくは約０
℃で実施される。
式（６）の化合物はガンマ−ブロモアセトアセチルブロ
マイド又はガンマ−クロロアセトアセチルクロライドと
式（７）のグリシン誘導体との反応によシ製造できる： ＮＨ２Ｃ１（２ＣＯＹ （７） （式中、ＹはＮＲ’Ｒ２又はＯＲでおり、ＲはＣ１〜３
アルキルである）。
マイド又はガンマ−クロロアセトアセチルクロライドと
式（７）のグリシン誘導体との反応によシ製造できる： ＮＨ２Ｃ１（２ＣＯＹ （７） （式中、ＹはＮＲ’Ｒ２又はＯＲでおり、ＲはＣ１〜３
アルキルである）。
好ましくは、この反応は、メチレンクロライド、クロロ
ホルム、テトラヒドロフラン又バドルエンのような溶媒
中にて、無水条件下で一７８℃〜＋１０℃、好ましくは
一５０℃〜−２０℃の低温で実施する。好ましくは、ブ
ロモアセトアセチルブロマイド又はクロロアセトアセチ
ルクロライドはジケトンを臭素又は塩素とその場で反応
させることにより製造される。好ましくは、ハロダンは
溶媒に溶かしたジケトンに溶液として又はガスのバブリ
ングとして添加し、その後有機又は無機塩基の存在下に
グリシンエステル又は式（７）のアミンを添加する。グ
リシンエステルを使用する場合、その塩、例えば塩酸塩
、のひとつからその場で解離されるものが好ましい。い
ずれかを過剰に使用できても、等モル量の反応体を使用
することが好ましい。
ホルム、テトラヒドロフラン又バドルエンのような溶媒
中にて、無水条件下で一７８℃〜＋１０℃、好ましくは
一５０℃〜−２０℃の低温で実施する。好ましくは、ブ
ロモアセトアセチルブロマイド又はクロロアセトアセチ
ルクロライドはジケトンを臭素又は塩素とその場で反応
させることにより製造される。好ましくは、ハロダンは
溶媒に溶かしたジケトンに溶液として又はガスのバブリ
ングとして添加し、その後有機又は無機塩基の存在下に
グリシンエステル又は式（７）のアミンを添加する。グ
リシンエステルを使用する場合、その塩、例えば塩酸塩
、のひとつからその場で解離されるものが好ましい。い
ずれかを過剰に使用できても、等モル量の反応体を使用
することが好ましい。
式（１） 、 （２） 、 （３）及び（４）の化合物
は少なくともひとつのｅｈｉｒａｌ炭素原子を有し、例
えばＰｒｏ ｔがテトラヒドロピラニルである式（３）
及び（４）の化合物は２個のｃｈｌｒａｌ炭素原子を有
する。本発明は上記した化合物のラセミ混合物、各光学
異性体及びジアステロ異性体混合物に関する。
は少なくともひとつのｅｈｉｒａｌ炭素原子を有し、例
えばＰｒｏ ｔがテトラヒドロピラニルである式（３）
及び（４）の化合物は２個のｃｈｌｒａｌ炭素原子を有
する。本発明は上記した化合物のラセミ混合物、各光学
異性体及びジアステロ異性体混合物に関する。
以下の実施例は本発明を限定するものではない。
実施例１
メチル２−（４−ブロモー３−オキソプタナミ４．８ｄ
のソヶトンを３０１１１１のメチレンクロライドに溶解
した。溶液を一５０℃に冷却し、２０ゴのメチレンクロ
ライドに溶解した３、Ｚ４＄臭素の溶液を３０分で滴下
した。この混合物を雰囲気温度で２時間攪拌した。−４
０℃で、２０９ＯＮａ ２ＣＯ３微粉末及び７．９１１
のグリシンメチルエステルノ・イドロクロライドの混合
物を加えた。
のソヶトンを３０１１１１のメチレンクロライドに溶解
した。溶液を一５０℃に冷却し、２０ゴのメチレンクロ
ライドに溶解した３、Ｚ４＄臭素の溶液を３０分で滴下
した。この混合物を雰囲気温度で２時間攪拌した。−４
０℃で、２０９ＯＮａ ２ＣＯ３微粉末及び７．９１１
のグリシンメチルエステルノ・イドロクロライドの混合
物を加えた。
９０分間攪拌し、混合物を雰囲気温度に戻した。
塩を濾過して、Ｐ液を雰囲気温度で真空中で濃縮した。
残留油をシリカ上にて酢酸エチルで溶離するクロマトグ
ラフィによシ精製した。所望の化合物は融点７６〜７７
℃の白色粉末として得られた。
ラフィによシ精製した。所望の化合物は融点７６〜７７
℃の白色粉末として得られた。
実施例２
メチル２−（４−ブロモ−３−ヒドロキシブタナミド）
アセチイト １、５ Ｉｌのメチル２−（４−ゾロモー３−オキソブ
タナミド）アセチイトを１５４のノメトキシエタンに溶
解した。溶液を０℃に冷却し、６０ダのＮａＢ馬を加え
た。５分後、溶媒を真空蒸発させ、残留物をシリカ上に
て酢酸エチルでのクロマトグラフによシ溶離した。標記
の化合物が融点６０〜６１℃の白色粉末として得られた
Ｏ実施例３ ０．７６ｍ１のジケテンを３．５ ｍｌのメチレンクロ
ライドに溶解した。溶液を一３０℃に冷却し、３、５１
Ｌｌのメチレンクロライドに溶解した０、５フの臭素の
溶液をゆりく９滴下し、その後−３０℃で１０分間攪拌
を続けた。この溶液を、２．８プのトリエチルアミンを
含む２０１１１７のメチレンクロライド中に１．２５
Ｎのグリシンメチルエステルハイドロクロライドを懸濁
させて製造した溶液に滴下し、−３０℃に冷却しつつ３
０分間攪拌した。攪拌を続けながら温度を室温に戻した
。濾過及び雰囲気温度での真空蒸発の後、残留油を２０
ＷＬｌエタノールに溶解し、０℃に冷却し、１００ダの
Ｎａ ＢＨａで処理した。５分後、過剰の水素化物を希
酸で分解し、エタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ルで取り上げた：この溶液を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸
発させ、シリカ上で酢酸エチルで溶離するクロマトグラ
フィにより精製した。標記の化合物が融点６０〜６１℃
の白色粉末として得られた。
アセチイト １、５ Ｉｌのメチル２−（４−ゾロモー３−オキソブ
タナミド）アセチイトを１５４のノメトキシエタンに溶
解した。溶液を０℃に冷却し、６０ダのＮａＢ馬を加え
た。５分後、溶媒を真空蒸発させ、残留物をシリカ上に
て酢酸エチルでのクロマトグラフによシ溶離した。標記
の化合物が融点６０〜６１℃の白色粉末として得られた
Ｏ実施例３ ０．７６ｍ１のジケテンを３．５ ｍｌのメチレンクロ
ライドに溶解した。溶液を一３０℃に冷却し、３、５１
Ｌｌのメチレンクロライドに溶解した０、５フの臭素の
溶液をゆりく９滴下し、その後−３０℃で１０分間攪拌
を続けた。この溶液を、２．８プのトリエチルアミンを
含む２０１１１７のメチレンクロライド中に１．２５
Ｎのグリシンメチルエステルハイドロクロライドを懸濁
させて製造した溶液に滴下し、−３０℃に冷却しつつ３
０分間攪拌した。攪拌を続けながら温度を室温に戻した
。濾過及び雰囲気温度での真空蒸発の後、残留油を２０
ＷＬｌエタノールに溶解し、０℃に冷却し、１００ダの
Ｎａ ＢＨａで処理した。５分後、過剰の水素化物を希
酸で分解し、エタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ルで取り上げた：この溶液を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸
発させ、シリカ上で酢酸エチルで溶離するクロマトグラ
フィにより精製した。標記の化合物が融点６０〜６１℃
の白色粉末として得られた。
実施例４
１．４ｇのグリシンエチルエステルハイドロクロライド
を用いて上記の通り実施した。融点５９〜６１℃の白色
粉末が得られた。
を用いて上記の通り実施した。融点５９〜６１℃の白色
粉末が得られた。
実施例５
イ ト
５０ＩｒＬｌのメチレンクロライド中の３００ダのメチ
ル２＝（４−ブロモ−３−ヒドロキシブタナミド）アセ
チイトの溶液に３０Ｔｎ９のピリジニウムＰ−）ルエン
スルフォネイト及びｌｄのノヒドロぎランを添加した。
ル２＝（４−ブロモ−３−ヒドロキシブタナミド）アセ
チイトの溶液に３０Ｔｎ９のピリジニウムＰ−）ルエン
スルフォネイト及びｌｄのノヒドロぎランを添加した。
雰囲気温度で２０時間攪拌した後、溶媒を真空蒸発させ
、残留物をシリカ上でエーテルで溶離するクロマトグラ
フィによシ精製した。無色の油が得られた（９２％）、
Ｒ，０，３３（シリカダルのグレート、厚さｏ、２５、
溶離剤・ジエチルエーテル）。
、残留物をシリカ上でエーテルで溶離するクロマトグラ
フィによシ精製した。無色の油が得られた（９２％）、
Ｒ，０，３３（シリカダルのグレート、厚さｏ、２５、
溶離剤・ジエチルエーテル）。
実施例６
イ ト
３０ｍ１のメチレンクロライド中のＩＩのエチル２−（
４−ブロモー３−ヒドロキシブタナミド）アセチイトの
溶液に１００１ｖのピリジニウムＰ−）ルエンスルホネ
イト及び１ｄのジヒドロピランを添加した。雰囲気温度
で３時間攪拌し、溶媒を真空蒸発させて残留物をシリカ
上にてエーテルで溶離した。青味がかった麦わら色の油
が得られた（９１％）、Ｒ，０，５に／リカｒルのグレ
ート、厚さ０．２５ｍ、溶離剤酢酸エチル）。
４−ブロモー３−ヒドロキシブタナミド）アセチイトの
溶液に１００１ｖのピリジニウムＰ−）ルエンスルホネ
イト及び１ｄのジヒドロピランを添加した。雰囲気温度
で３時間攪拌し、溶媒を真空蒸発させて残留物をシリカ
上にてエーテルで溶離した。青味がかった麦わら色の油
が得られた（９１％）、Ｒ，０，５に／リカｒルのグレ
ート、厚さ０．２５ｍ、溶離剤酢酸エチル）。
実施例７
５．０８ｍのジケテンを４０ｗｔ１のＣＨ２Ｃ／、２に
溶解した。この溶液を一３０℃に冷却し、その中に塩素
を１時間通した。その後、１８．６ｍＡ！のトリエチル
アミンを含む１６０ｍのメチレンクロライド中に９．３
０．９のグリシンエチルエステＡ／ハイドロクロライド
を懸濁した溶液を一緒にし、混合物を３０分間攪拌して
一３０℃に冷却した。
溶解した。この溶液を一３０℃に冷却し、その中に塩素
を１時間通した。その後、１８．６ｍＡ！のトリエチル
アミンを含む１６０ｍのメチレンクロライド中に９．３
０．９のグリシンエチルエステＡ／ハイドロクロライド
を懸濁した溶液を一緒にし、混合物を３０分間攪拌して
一３０℃に冷却した。
攪拌を３０分間続け、溶媒を真空蒸発させ、残留物を酢
酸エチル中に取り入れた。塩を戸別し、溶媒を蒸発させ
、残留物をシリカ上にて酢酸エチルで溶離した。化合物
は融点９６〜９７℃の白色粉末として得られた。
酸エチル中に取り入れた。塩を戸別し、溶媒を蒸発させ
、残留物をシリカ上にて酢酸エチルで溶離した。化合物
は融点９６〜９７℃の白色粉末として得られた。
実施例８
５．０８ｄ１７）ジケテンを４０１ｎｌのＣＨ２Ｃ４□
に溶解した。この溶液を一３０℃に冷却し、その中に塩
素を９０分間通した。その後、この溶液を前記実施例の
ように製造した１ ６０ ｒｎｌＣＨ２Ｃ１２中のグリ
シンエチルエステル溶液中に滴下した。３０分間攪拌後
、溶媒を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取９人
れ、塩を戸別した。溶媒を蒸発させ、油状残留物を１５
０４のエタノールに溶解し、水中で冷却し、１．２６＃
のＮａ Ｂ）Ｉａを少量づつ加えた。３０分後に希塩酸
を数滴加え、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に
取り入れ、塩水で洗浄して乾燥した。溶媒を蒸発させ、
残留物をシリカ上において酢酸エチルで溶離した。融点
５３〜５４℃の白色粉末が得られた。
に溶解した。この溶液を一３０℃に冷却し、その中に塩
素を９０分間通した。その後、この溶液を前記実施例の
ように製造した１ ６０ ｒｎｌＣＨ２Ｃ１２中のグリ
シンエチルエステル溶液中に滴下した。３０分間攪拌後
、溶媒を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取９人
れ、塩を戸別した。溶媒を蒸発させ、油状残留物を１５
０４のエタノールに溶解し、水中で冷却し、１．２６＃
のＮａ Ｂ）Ｉａを少量づつ加えた。３０分後に希塩酸
を数滴加え、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に
取り入れ、塩水で洗浄して乾燥した。溶媒を蒸発させ、
残留物をシリカ上において酢酸エチルで溶離した。融点
５３〜５４℃の白色粉末が得られた。
実施例９
イ ト
ＩＩＩのエチル２−（４−クロロ−３−ヒドロキシブタ
ナミド）アセチイトを１０ゴのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した
。１００ｇのピリジンＰ−）ルエ／スルホネイト及び０
．５ ｄのノヒドロピランを加えた。混合物を７時間攪
拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで溶離し
た。無色の油が得られた、Ｒ，０，５（、シリカダルの
グレート、厚さ０．２５ａ＋、溶離剤酢酸エチル）。
ナミド）アセチイトを１０ゴのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した
。１００ｇのピリジンＰ−）ルエ／スルホネイト及び０
．５ ｄのノヒドロピランを加えた。混合物を７時間攪
拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで溶離し
た。無色の油が得られた、Ｒ，０，５（、シリカダルの
グレート、厚さ０．２５ａ＋、溶離剤酢酸エチル）。
実施例１０
２０ｍ７のテトラヒドロフランに１５０■の −ＮａＨ
を懸濁させ、混合物を水中で冷却した。この懸濁液に、
３０−のテトラヒドロフラン中の２．５９のエチル２−
（４−プロモー３−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）ブタナミド）アセチイトの溶液を加えた。混合物
ｔｌ−４０分間攪拌し、１ ’Ｏｄの水中の１ｗＬｌの
酢酸の溶液中に０℃で攪拌しながら注ぎ入れた。溶液を
エーテルで抽−出し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で
洗浄し、次に塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。得ら
れた油を酢酸エチルを用いたシリカ上でのクロマトグラ
フィにより精製した。無色の油が得られた、Ｒ，０，３
２（シリカダルのグレート、厚す０．２５ｍ、溶離剤酢
酸エチル）。
を懸濁させ、混合物を水中で冷却した。この懸濁液に、
３０−のテトラヒドロフラン中の２．５９のエチル２−
（４−プロモー３−（テトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ）ブタナミド）アセチイトの溶液を加えた。混合物
ｔｌ−４０分間攪拌し、１ ’Ｏｄの水中の１ｗＬｌの
酢酸の溶液中に０℃で攪拌しながら注ぎ入れた。溶液を
エーテルで抽−出し、有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で
洗浄し、次に塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。得ら
れた油を酢酸エチルを用いたシリカ上でのクロマトグラ
フィにより精製した。無色の油が得られた、Ｒ，０，３
２（シリカダルのグレート、厚す０．２５ｍ、溶離剤酢
酸エチル）。
実施例１１
２．２４Ｉｉのエチル２−（４−クロロ−３−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタナミド）アセチイ
トを使用して、前記の方法を実施し、無色の油を得た、
Ｒ，０，３２（シリカダルのグレート、厚さ０．２５℃
ｗ、溶離剤酢酸エチル）。
ヒドロピラン−２−イルオキシ）ブタナミド）アセチイ
トを使用して、前記の方法を実施し、無色の油を得た、
Ｒ，０，３２（シリカダルのグレート、厚さ０．２５℃
ｗ、溶離剤酢酸エチル）。
実施例１２
０．１６Ｆのエチル２−オキシー４−（テトラヒドロピ
ラン−２−イル）−１−ピロリノンアセチイトの溶液を
、１６１ｖのピリノニウムｐ−トルエンスルホネイトを
含む１５ゴのエタノールに溶解した。混合物を３５℃で
４時間加熱し、エタノールを蒸発させ、残留物をシリカ
上でクロマトグラフ処理した。無色の油が得られた（６
２チ）。
ラン−２−イル）−１−ピロリノンアセチイトの溶液を
、１６１ｖのピリノニウムｐ−トルエンスルホネイトを
含む１５ゴのエタノールに溶解した。混合物を３５℃で
４時間加熱し、エタノールを蒸発させ、残留物をシリカ
上でクロマトグラフ処理した。無色の油が得られた（６
２チ）。
実施例１３
アセタミド
実施例１２で得られた７、 １ Ｎのエチル４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１−ピロリシンアセチイトの７．１
１１ＩＩ！アンモニア溶液（ａ２５＝ｏ、９ｏ ）を雰
囲気温度で１５時間攪拌した。その後、１４０ｄのアセ
トンで希釈し、沈殿したガムが白色結晶に固体化するま
で攪拌した。真空濾過し、乾燥して、融点１６０〜１６
２℃の４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリシンア
セタミドを得た。
キシ−２−オキソ−１−ピロリシンアセチイトの７．１
１１ＩＩ！アンモニア溶液（ａ２５＝ｏ、９ｏ ）を雰
囲気温度で１５時間攪拌した。その後、１４０ｄのアセ
トンで希釈し、沈殿したガムが白色結晶に固体化するま
で攪拌した。真空濾過し、乾燥して、融点１６０〜１６
２℃の４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−ピロリシンア
セタミドを得た。
出願人代理人 弁理士 鈴 江 武 彦第１頁の続き
■Ｉｎｔ、ＣＩ、’ 識別記号 庁内整理篇ａ（３引Ｕ
ＬＩＪ ６６４０−４
ＬＩＪ ６６４０−４
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（１） （式中、ＹはＮ１’Ｌ’Ｒ２又はＯＲであυ、Ｒ１及び
Ｒ２は同−又は異なるものであって、水素又はＣ１〜３
アルキルであシ、及びＲはＣ１〜３アルキルである）の
化合物の製造方法にお込て； 式（２） （式中、又は塩素又は臭素であり、及びＹは上記定義の
とおりである）の化合物の水酸基を塩基性条件下で安定
であり酸性条件下で除去できる保護基で保護して式（３
） ％式％ （式中、Ｐｒｏｔは塩基性条件下で安定であり酸性条件
下で除去できる水酸基保護基であり、Ｘ及びＹは上記定
義のとおりである）の化合物とし、数式（３）の化合物
をアルカリ金属から形成された非求核性の強塩基の存在
下に環化して式（４）（式中、Ｐｒｏｔ及びＹは上記定
義のとおりである）の化合物とし、酸性条件下で上記保
護基を除去し、及び所望によ、６ｙがＯＲである生成物
を式ＨＮＲ’Ｒ２のアミンと反応させることを含む、上
記式（１）の化合物の製造方法。 ２、上記強塩基が水素化す） ＩＪウム又拡カリウムｔ
−ブトキシドである、特許請求の範囲第１項に記載の方
法。 ３、上記Ｐｒｏｔがテトラヒドロピラニル又はアルファ
ーエトキシエチルである、特許請求の範囲第１項又は第
２項に記載の方法。 ４、 上記ＹがＮＲ’Ｒ２でありて、Ｒ１及びＲ２がと
もに水素である、特許請求の範囲第１項ないし第３項の
いずれか１項に記載の方法。 ５、上記Ｙが−ＱＣ２Ｈ５である、特許請求の範囲第１
項ないし第３項のいずれか１項に記載の方法０ ６、上記式（２）の化合物は式（６） １ ＸＣＨ２ＣＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＹ （６）（式中
、ＹはＮＲ’ Ｒ２又ハＯＲテ１）、Ｒ１及びＲ２は同
−又は異なるものであって、水素又はＣ１〜３アルキル
であシ、及びＲ蝶Ｃ１〜３アルキルであり、及びＸは塩
素又は臭素である）の化合物を還元する仁とによシ製造
される、特許請求の範囲第１項ないし第５項のいずれが
１項に記載の方法。 ７、 上記式（６）の化合物はガンマ−ブロモアセトア
セチルプロミド又はガンマークロロアセトアセチルク四
ライドと式（７） ％式％（７） （式中、Ｙ ｉｌ； ＮＲ’Ｒ２又ハＯＲテアＤ、Ｒ’
及ヒＲ２は同−又は異なるもので、水素又はＣ１〜３ア
ルキルであり、及びＲはＣ１〜３アルキルである）のグ
リシン誘導体の反応により形成される特許請求の範囲第
６項に記載の方法。 ８、上記がンマープロモアセトアセチルｆロミド又はが
ンマークロロアセトアセチルクロライドはジケテンと臭
素又は塩素の反応によ）その場で形成される、特許請求
の範囲第７項に記載の方法。 ９、式（５） （式中、Ｘは塩素又は臭素であシ、ＹはＮＲ１Ｒ２又は
ＯＲであって、Ｒ１及びＲ２は同−又は異なるものであ
り水素又はＣ１〜３アルキルであり、ＲはＣ１〜３アル
キルであり、及びＲ５は水素又は塩基性条件下で安定で
あシ酸性条件下で除去しうる水酸基保護基である）の化
合物。 １０、上記Ｒが水素又はテトラヒドロピラニルであり、
及び上記Ｙがメトキシ又はエトキシである、特許請求の
範囲第９項に記載の化合物。 １１、上記式（５）の化合物が、 （１）メチル又ハエチル２−（４−ブロモー３−ヒドロ
キシブタンアミド）アセチイト、 （ＩＤメチル又ハエチル２− （４−ブロモー３−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ））ｆタンアミドア
セチイト、 ４Ｉｉ） エチル２−（４−クロロ−３−ヒドロキシブ
タンアミド）アセチイト、及び ４Ｖ）エチル２−（４−クロロ−３−（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ））ブタンアミドアセテイト、 のいずれかである、特許請求の範囲第９項に記載の化合
物。 １２、式（６） ％式％（６） （式中、Ｘは塩素又は臭素であシ、及びＹはＮＲ’Ｒ２
又はＯＲであシ、Ｒ１及びＲ２は同−又は異なるもので
あって、水素又はＣ１〜３アルキルであり、及びＲはＣ
１〜３アルキルである）の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/855,061 US4742434A (en) | 1985-03-29 | 1986-04-23 | Vehicular lamp |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20358/84A IT1173768B (it) | 1984-04-02 | 1984-04-02 | Procedimento di preparazione di derivati 1-carbamoilmetilici di 4-idrossi-2-osso-pirrolidina nonche' di intermedi per ottenere tali composti |
| IT20358A/84 | 1984-04-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60231651A true JPS60231651A (ja) | 1985-11-18 |
| JPH0610191B2 JPH0610191B2 (ja) | 1994-02-09 |
Family
ID=11166012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60064068A Expired - Lifetime JPH0610191B2 (ja) | 1984-04-02 | 1985-03-29 | ピロリドン誘導体の製造方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4629797A (ja) |
| EP (1) | EP0156655B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0610191B2 (ja) |
| KR (1) | KR920000047B1 (ja) |
| AR (1) | AR240917A1 (ja) |
| AT (1) | ATE38832T1 (ja) |
| AU (1) | AU568274B2 (ja) |
| CA (1) | CA1241334A (ja) |
| DE (1) | DE3566403D1 (ja) |
| DK (1) | DK145485A (ja) |
| ES (4) | ES8700655A1 (ja) |
| FI (1) | FI82035C (ja) |
| GR (1) | GR850819B (ja) |
| HU (1) | HU193749B (ja) |
| IL (2) | IL74779A (ja) |
| IT (1) | IT1173768B (ja) |
| NO (1) | NO165676C (ja) |
| NZ (1) | NZ211705A (ja) |
| PT (1) | PT80202B (ja) |
| ZA (1) | ZA852263B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4686296A (en) * | 1985-07-26 | 1987-08-11 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for producing oxiracetam |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1206699B (it) * | 1984-02-27 | 1989-04-27 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
| CH680293A5 (ja) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| KR100498268B1 (ko) * | 1997-12-09 | 2005-11-01 | 주식회사 엘지생활건강 | 피롤리돈계 양쪽성 계면활성제 |
| US8904443B2 (en) * | 2005-09-07 | 2014-12-02 | Sony Corporation | System and method for improving home network GUI response time and presentation |
| CN101704778B (zh) * | 2009-09-30 | 2012-10-17 | 厦门市华兴化工有限公司 | 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 |
| CN102603598B (zh) * | 2011-01-21 | 2014-07-16 | 重庆润泽医药有限公司 | （s）-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
| CN102603601B (zh) * | 2011-01-21 | 2013-12-25 | 重庆润泽医药有限公司 | (s)-奥拉西坦的制备方法 |
| CN102432516B (zh) * | 2011-12-14 | 2013-10-09 | 山东阿如拉药物研究开发有限公司 | 奥拉西坦的精制方法 |
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| US9069141B2 (en) | 2012-12-10 | 2015-06-30 | Baker Hughes Incorporated | Fiber optic termination arrangement and method of making the same |
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|---|---|---|---|---|
| IT1075280B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT1075564B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Isf Spa | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
-
1984
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-
1985
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- 1985-03-29 US US06/718,242 patent/US4629797A/en not_active Expired - Lifetime
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-
1987
- 1987-12-28 IL IL84951A patent/IL84951A/xx not_active IP Right Cessation
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