KR0127750B1 - 피톨리돈 유도체의 제조방법 - Google Patents

피톨리돈 유도체의 제조방법

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KR0127750B1
KR0127750B1 KR1019880014046A KR880014046A KR0127750B1 KR 0127750 B1 KR0127750 B1 KR 0127750B1 KR 1019880014046 A KR1019880014046 A KR 1019880014046A KR 880014046 A KR880014046 A KR 880014046A KR 0127750 B1 KR0127750 B1 KR 0127750B1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
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Abstract

내용없음

Description

피톨리돈 유도체의 제조방법
본 발명은 다음의 일반식 (I)로 표시되는 피톨리돈유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
여기서 R은 알콕시, 치환 또는 비치환 페녹시, 1∼2개가 치환 또는 비치환 벤질 또는 COR2등이고 R2은 알콕시, 아민, 디이소프로필에칠렌디아민, 알킬 또는 알콕시아민등이고 R1은 수소 또는 수산기를 보호가능한 테트라하이드로피란, 아세틸기둥이다.
현재까지 알려진 피톨리돈 유도체의 제조방법은
첫째, 에칠이미노디아세테이트와 2-카보에록시아세틸클로라이드를 원료로 하여 5단계 공정을 사용하는 방법(미국특허 제4118395호)
둘째, 감마-아미노-베타-하이드록시 부티릭산을 핵사메칠디실라잔과 반응후 3공정으로 제조하는 방법(미국특허 제4173569호)
셋째, 디케텐을 브로민처리후 5공정으로 제조하는 방법(미국특허 제4529797호)
넷째, 2-메칠푸로필-3부텐레이트를 에폭시화한 후 5공정으로 제조하는 방법
다섯째, 에피크로로히드린올 메탄을 존재한 고압에서 처리하여 제조된 메칠크로로-3-하이드록시 부티레이트와 글라이신아마이드 염산염과 발응하여 2단계로 제조하는 방법(일본특허공개공보제 제62-185069호)
여섯째, 메칠부티레이트를 에폭시화한 후 글라이신아마이드염산염과 처리하여 제조하는 방법(일본특허공개공보제 제62-185069호) 등이 있다.
그러나 이들방법들은 대체로 수율이 낮고 공정이 비교적 길며 출발물질 및 중간체 제조에 있어 고가이거나 생산공정에 어려움이 있으며 부산물 생성에 따른 정제가 곤란하다.
본 발명은 값이 매우 싼 비닐초산을 출발물질로 손쉽게 제조할 수 있는 4-브롬-3-하이드록시-베타-부티로락톤을 이용하여, 강염기하에서 알킬아민과 반응시켜 얻는 방법으로 이경우 목적화합물의 제조수율이 높아지고 부산물 생성이 적고 공정이 간편하며, 정제가 용이한 매우 경제적인 방법이다.
이를 단계별로 구체적으로 표시하면 다음과 같다.
1)공지방법, 예를들면 일본특허공개 제74-219호 등에 기재된 방법으로 출발 물질은 다음구조식(Ⅱ)화합물을 제조한다.
Figure kpo00002
여기서 X는 염소, 브롬, 요오드등 할로겐원자이다.
2) 할로락톤 (Ⅱ)화합물을 구조식(Ⅲ)화합물과 강염기 존재하 반응시켜 목적 화합물은 구조식 (I)화합물을 제조한다.
Figure kpo00003
여기서 R 및 R은 전술한바와 같다.
이때 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴, 디메칠포름아미드, 에칠알콜, 디메칠설푹사이드, 아세톤등의 반응용매에서 모두 양호하게 반응시킬 수 있고, 반응온도는 40∼200℃ 내외이나 좋기로는 환률온도내에서가 바람직하다.
반응시간은 4∼30시간이며 좋기로는 12시간 내외이다.
사용되는 염기로서는 금속하이드라이드 즉 소디움하이드라이드, 포타시움-하이드라이드, 유기염기 즉 트리메칠아민, 트리에칠아민, N,N-디에칠아민, 무기염기 즉 알칼리금속이나 이들의 하이드록 사이드, 소디움하이드록사이드, 포타시움하이드록사이드, 금속타산염 즉 소디움카보네이트, 포타시움하이드록사이드, 금속타산염 즉 소디움카보네이트, 포타시움카보네이트등이 사용될 수 있으며 좋기로는 금속하이드라이드가 바람직하다.
또한 상기구조식 (Ⅱ)와 상기구조식(Ⅲ)을 반응하면 중간체로서 구조식화합물(Ⅳ)를 얻을 수 있다.
Figure kpo00004
이 화합물은 따로 분리하지 않고 반응하여 목적물 (Ⅰ)을 얻을 수 있다. 통상적인 방법으로 실리카겔 Column 분리 또는 양이온수지 등을 이용 효과적으로 정제하여 약학적으로 유효한 구조식 (I)화합물 및 그 염을 제조한다.
이하 실시예에서 상세히 설명한다.
[실시예 1]
4-브롬-3-하이드록시-베타-브티로락톤의 제조
비늘초산 4.3g(0.05몰)을 테트라하이드로푸란 30㎖에 용해후 실온에서 잠시 교반하고 미리 물 20㎖에 중탄산소오다 4.2g을 녹인 액을 서서히 적하투입한다.
이때 심하게 탄산가스가 발생한다.
계속하여 0℃로 냉각하여 브롬 8g을 천천히 적하한다.
작히기 끝나면 실온까지 가온하여 7시간 교반시킨후, 일야 실온 방치한다.
박충크로마토 그라프로 반응완결상태를 확인한후, 반응액을 감압농축하여, 유기용매를 제거후 에칠아세테이트로 추출하여, 유기층을 탈수하고, 여과처리하고, 여액을 농축건조 시키면 무색의 액체 7.75g을 얻는다.
(1) TLC(GF 254) R/F=0.75(AN : H2O=4 : 1)
(2) NMR(CDCl3) ; 3.3∼3.9(4H) 4.6(1H)
[실시예 2]
1-에칠-2-(4-하이드록시피롤리딘-2-온-1-일) 아세테이트의 제조
4-브롬-3-하이드록시-베타부티로락본 2그람을 테트라 하이드로푸란 18밀리리터에 녹이고, 글라이신에칠에스델 염산염 1.69그람을 투입후, 실온에서 잠시 현탁한다.
10℃에서 소디움하이드라이드 0.58 그람을 천천히 투입하고 가온하여 12시간 환류반응시킨다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 불용물을 여과 제거하고, 여액을 농축하고 실리카겔칼럼을 이용하여 분리하고 에칠아세테이트로 전개한다.
TLC로 분획을 확인하고 목적물을 모아 유기용매를 농축 제거하고, 진공에서 건조하면 무색의 액상으로 1-에칠-2-(4-하이드록시 피톨리딘-2-온-1-일)-아세테이트 1.93g을 얻는다.
(1) TLC(GF 254)R/F=0.2)EA)
(2) IR(KBr)cm-1: 3400(OH), 1740(ester), 1680(Lactam),1200
(3) NMR(CDCl3) : 1.3(t, 3H)
2.2(m, 2H)
3.1(m, C52H)
3.4(s, 2H, CH2COO)
4.1(m, C41H)
4.2(q, 2H)
(4) BP(2.0 mmHg) : 182℃
[실시예 3]
4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘 아세트아마이드의 제조 1-에칠-2-(4-하이드록시-피롤리딘-2-온-1-일)-아세테이트 1그람을 10℃에서 메탄올 20밀리리터에서 암모니아(암모니아 약 1.8그람)가 포함된 용액에 투입후 밀봉한 다음 상온에서 일야 반응한다.
반응액을 농축하고 소량의 에탄올에 현탁한후, 과량의 아세톤을 넣고 상온에서 충분히 교반하여 결정화한다.
생성된 결정을 여과하고, 진공건조하면 백색의 분말로 4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘 아세트아마이드 0.76g을 얻는다.
(1) MP : 162∼164℃
(2) TLC(GF 254)R/F=0.32(AN : H2O=4 : 1)
(3) IR(KBr)cm-1: 3,400, 3300, 3250, 1660
(4) NMR(DMSO)=2.3(2H)
3.4(2H)
3.8(2H)
4.3(1H)
5.2(1H)
7.1 및 7.3(1H)
(5) 원소분석 : C6H10N2O3로서
이론치 : C : 45.5% H : 6.28% N=17.71%
측정치 : C : 45.8% H : 6.29% N=17.88%
(6) 순도(%) : 99.5%
[실시예 4]
1-에칠-2-(4-하이드록시-피롤리딘-온-1-일)-아세테이트의 제조
4-브롬-3-하이드록시-베타-부티록락톤 5그람을 디메칠포름아미드 40밀리리터에 녹이고, 글라이신 에칠에스텔하이드로 크로라이드 4.23그람을 가해 현탁한다. 상온에서 트리에칠아민 6밀리리터를 가해 4시간동안 같은 온도에서 교반하고, 생성된 결정을 여과제거한후 여액을 감압 농축한다.
오일상의 잔류물인 감마-아미노아세틱에칠에스텔-베타-하이드록시-베타-부티로락본 5.4g을 얻는다.
이는 더 정제치 않고 다음반응에 사용하였다.
[TLC R/F=0.66(EA)]
계속하여 트리에칠아민 3밀리리터, 디메칠포름아미드 30밀리리터를 가해 용해후 가온하여 20시간 환류반응시킨 다음, 다시 용매를 감압농축제거하고 잔류상을 계속 가온하여 분별증류하고 감압도 2mmHg(182∼186℃)에서 증류한 액을 모으면 무색인 표제의 목적물 4.45g을 얻는다.
(1) TLC(GF254) R/F=0.2
(2) IR(KBr)cm-1: 3400, 1740, 1680, 1200
[실시예 5]
1-(4-메톡시펜에칠)-4-하이드록시피롤리딘-2-온의 제조
4-브롬-3-하이드록시-베타-부티로락본 2그람을 에탄올 20밀리리터에 녹이고 4-메록시 펜에칠아민 1.78㎖을 상온에서 투입후 무수포타시움카보네이트 1.7g을 가한다.
가온하여 14시간 환류반응 반응시킨 후 상온까지 냉각하고 불용물은 여과제거한다.
여액을 감압농축하여 건고시킨 후 소량의 메탄올에 녹이고, 실리카겔 칼럼분리하고 메칠렌크로라이드와 메탄올의 혼합비를 5대1로한 액으로 전개하여 TLC로 분획확인하여 목적물을 모아 농축하면 미화색의 유상물질인 1-N-(4-메톡시펜에칠)-4-하이드록시 피롤리딘-2-온 1.84g을 얻는다.
(1) TLC(GF254) R/F=0.3(MC : MeOH=3 : 1)
(2) 원소분석 C13H17NO3로서
C H N
이론치 83.37% 9.15% 7.48%
실험치 82.98% 8.79% 7.56%
[실시예 6]
엔-(2-디이소프로필아미노에칠)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아마이드의 제조
4-브롬-3-하이드록시-베타-부티고락본 1그람을 디메치포름아미드 8밀리리터에 녹이고, 1-아미노아세티노일-2-N-디이소프로필-에탄디아민 1.22그람을 가해 상온에서 교반후, 소디움하이드라이드 0.29그람을 투입한다.
가온하고 22시간 환류냉각한후, 불용물은 셀라이트를 통해 여과 제거하고 여액을 감압농축하여 실시예 4에서의 방법으로 처리하면 얻고자하는 목적물은 엔-(2-디이소프로필아미노에칠)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아마이드 0.96g을 얻는다.
원소분석 : C14H27N3O3로서
C H N
이론치 58.29% 9.53% 14.72%
실험치 59.05% 9.68% 14.58%
[실시예 7]
4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘 아세트아마이드의 제조
4-브롬-3-하이드록시-베타-부티로락톤 5그람을 테트라하이드로푸란 40밀리리터에 용해하고, 상온에서 글라신아마이드 하이드로크로라이드 3.35g을 투입후 잠시 교반한다.
10℃로 맞춘 후, 소디움하이드라이드 1.4g을 수회 나누어 투입한다.
상온에서 1시간 교반한 다음 26시간 환류하여 반응을 종결짓는다.
불용물은 여과제거하고 여액을 농축하여 날려보내고 잔류물을 소량의 물로 녹인후 앰브라이트 IR120H+형이 채워진 칼럼에 주의하여 놓고 통과시키되 계속하여 물로 전개한다.
TLC하여 분획을 모아 농축건조후 소량의 메탄올에 녹인다음 아세톤 과량을 부어 장시간 교반하여 목적물이 4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘 아세트아마이드 3.9그람을 얻는다.
(1) MP 163∼165℃
(2) TLC(GF 254)R/F=0.32(AN : H2O=4 : 1)
(3) IR(KBr)cm-1=3400, 3300,3250,1660

Claims (4)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 할로락톤 화합물과 다음 구조식(Ⅲ)의 알킬아민을 감염기하에서 반응시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고 보호기를 제거하여 다음 구조식(Ⅰ)의 피롤리돈 유도체 또는 제약상 유효한 비독성 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기식에서, R은 알콕시, 치환 또는 비치환의 페녹시, 1-2개가 치환 또는 비치환된 벤질 또는 -COR2이고 (여기에서 R2는 알콕시아민, 디이소프로필, 에틸렌디아민, 알킬아민이다.), R1은 수소, 테트라하이로피란, 아세틸 또는 벤족 시카르보닐이고, X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 구조식(Ⅱ)의 화합물이 4-브롬-3-하이드록시-베타부티로락톤인 경우의 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 반응에서 유리되는 하이드로겐 할라이드의 처리제로 소디움 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트를 사용하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 반응용매로 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합 용매를 이용하는 방법.
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