JPH0579058B2 - - Google Patents
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- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
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Description
[産業上の利用分野および発明の構成]
本発明は抗菌活性を有するD,LおよびL(−)
−カルニチンのN−アルキルアミド、その製法、
およびそれらを含む薬剤および化粧品組成物に関
する。 本発明は、一般式()、
−カルニチンのN−アルキルアミド、その製法、
およびそれらを含む薬剤および化粧品組成物に関
する。 本発明は、一般式()、
【化】
(式中、X-はOH-、または薬理学的に許容さ
れ得る酸の陰イオンであり、 RはC10−C16の直鎖アルキル基である。好まし
くはXはCl-である) である、抗菌活性をを有する新規なDLおよびL
(−)−カルニチンのN−アルキルアミドに関す
る。 本発明はまた、式()のN−アルキルアミド
および式()のN−アルキルアミドを少なくと
も1種の抗菌活性を奏する量を含む薬剤および化
粧品組成物の製法に関する。 [従来の技術] ある種のカルニチンのN−アルキルアミドは既
知である。 1960年10月31日出願の出願人武田薬品工業株式
会社の日本国特許第408435号(特公昭38−24)に
おいて、式()のカルニチンアミドに構造的に
類似しているものが開示されている。しかしなが
ら、この場合、基Rは低級アルキル(メチルおよ
びエチル)である。 この特許公報は「腸管蠕動を促進し、腸疾患薬
剤として有効である」アミドを開示している。こ
れらのアミドは、室温にてカルニチン反応性誘導
体(酸ハロゲン化物、エステル、または酸無水
物)とメチルアミン、またはエチルアミンを縮合
することにより製造される。 [発明が解決すべき課題および課題を解決するた
めの手段] 一方、本発明によるDLおよびL(−)−カルニ
チンは下記の2つの特徴的な工程を含む方法によ
つて製造する。 (a) 式NH2R(式中、Rは直鎖のC10−C16アルキ
ル遊離基である)のアルキルアミンと実質的に
当モル量のH3PO4を、120−140℃にて、2−
4時間、不活性気体雰囲気中で、高沸点溶媒の
存在下反応させ、 (b) 反応混合物に、DLおよびL(−)−カルニチ
ンアミドクロリドとアルキルアミンNH2Rの
モル比が1:1.1であり、DLまたはL(−)−カ
ルニチンアミドクロリドのモル量がH3PO4の
モル量のおよそ2倍である、DLまたはL(−)
−カルニチンと式、NH2Rのアルキルアミン
の混合物を添加し、反応混合物を攪拌下、およ
そ110−130℃にて、約34−38時間、不活性気体
雰囲気中で反応させる。 真空下、高沸点溶媒を除去後、N−アルキルア
ミド()を含む残渣を常法により精製し、化合
物を分離する。 この方法のアミン交換反応はアミドをN−アル
キルアミド()へ直接変換することを可能にす
る。出発アミドを、通常置換アミドが得られる活
性化合物(酸塩化物、エステル、または酸無水
物)の1つへの転換のための中間段階が不要であ
る(これに関しては上記武田の特許を参照)。こ
れらの中間段階は収率を著しく下げ、最終産物の
コストを増大させることは明らかである。 下記の制限的ではない実施例により、本発明に
よるN−アルキルアミド()の1つの製法を示
す。 実施例 DL−N−ドデシルカルニチンアミドクロリド
の製造 ドデシルアミン(25ミリモル)、エチレングリ
コール(20.0グラム)および85%H3PO4(25ミリ
モル)の混合物をゴム栓で密閉した100ml丸底フ
ラスコ中にて、窒素気流中攪拌下、130℃にて3
時間反応させる。 ついでDL−カルニチンアミドクロリド(50ミ
リモル)およびドデシルアミン(55ミリモル)の
混合物を反応混合物に添加する。 得られた混合物を窒素気流中攪拌下、120℃に
て36時間放置する。アンモニアの生成が終了した
後、反応混合物を冷却し、エチレングリコールを
80℃/0.5mmHgにて留去する。 残渣をクロロホルム80mlに溶解し、得られた溶
液はシリカ(50g)カラムでクロマトグラフにか
ける。生成物は最初クロロホルム(100ml)およ
びクロロホルム:イソプロパノール9:1混合物
100mlで溶出し、ついで生成物をクロロホルム:
メタノール1:1混合物300mlで溶出する。生成
物を溶媒を留去して回収する。さらに、テトラヒ
ドロフラン100ml、ついで、クロロホルム:テト
ラヒドロフラン1:1の混合物100mlから再結晶
し、標題化合物を得る。 (収率:70%)、〔α〕25 D=0 元素分析: C=62.87%;H=11.50%; N=7.86%; Cl=10.25%; O=7.52% さらに、一般式()に包含されるDLおよび
L(−)−カルニチンクロリドの他のN−アルキル
アミドも同様の方法で製造する。下記の表に、化
合物の主な物理学的性質を掲げる。
れ得る酸の陰イオンであり、 RはC10−C16の直鎖アルキル基である。好まし
くはXはCl-である) である、抗菌活性をを有する新規なDLおよびL
(−)−カルニチンのN−アルキルアミドに関す
る。 本発明はまた、式()のN−アルキルアミド
および式()のN−アルキルアミドを少なくと
も1種の抗菌活性を奏する量を含む薬剤および化
粧品組成物の製法に関する。 [従来の技術] ある種のカルニチンのN−アルキルアミドは既
知である。 1960年10月31日出願の出願人武田薬品工業株式
会社の日本国特許第408435号(特公昭38−24)に
おいて、式()のカルニチンアミドに構造的に
類似しているものが開示されている。しかしなが
ら、この場合、基Rは低級アルキル(メチルおよ
びエチル)である。 この特許公報は「腸管蠕動を促進し、腸疾患薬
剤として有効である」アミドを開示している。こ
れらのアミドは、室温にてカルニチン反応性誘導
体(酸ハロゲン化物、エステル、または酸無水
物)とメチルアミン、またはエチルアミンを縮合
することにより製造される。 [発明が解決すべき課題および課題を解決するた
めの手段] 一方、本発明によるDLおよびL(−)−カルニ
チンは下記の2つの特徴的な工程を含む方法によ
つて製造する。 (a) 式NH2R(式中、Rは直鎖のC10−C16アルキ
ル遊離基である)のアルキルアミンと実質的に
当モル量のH3PO4を、120−140℃にて、2−
4時間、不活性気体雰囲気中で、高沸点溶媒の
存在下反応させ、 (b) 反応混合物に、DLおよびL(−)−カルニチ
ンアミドクロリドとアルキルアミンNH2Rの
モル比が1:1.1であり、DLまたはL(−)−カ
ルニチンアミドクロリドのモル量がH3PO4の
モル量のおよそ2倍である、DLまたはL(−)
−カルニチンと式、NH2Rのアルキルアミン
の混合物を添加し、反応混合物を攪拌下、およ
そ110−130℃にて、約34−38時間、不活性気体
雰囲気中で反応させる。 真空下、高沸点溶媒を除去後、N−アルキルア
ミド()を含む残渣を常法により精製し、化合
物を分離する。 この方法のアミン交換反応はアミドをN−アル
キルアミド()へ直接変換することを可能にす
る。出発アミドを、通常置換アミドが得られる活
性化合物(酸塩化物、エステル、または酸無水
物)の1つへの転換のための中間段階が不要であ
る(これに関しては上記武田の特許を参照)。こ
れらの中間段階は収率を著しく下げ、最終産物の
コストを増大させることは明らかである。 下記の制限的ではない実施例により、本発明に
よるN−アルキルアミド()の1つの製法を示
す。 実施例 DL−N−ドデシルカルニチンアミドクロリド
の製造 ドデシルアミン(25ミリモル)、エチレングリ
コール(20.0グラム)および85%H3PO4(25ミリ
モル)の混合物をゴム栓で密閉した100ml丸底フ
ラスコ中にて、窒素気流中攪拌下、130℃にて3
時間反応させる。 ついでDL−カルニチンアミドクロリド(50ミ
リモル)およびドデシルアミン(55ミリモル)の
混合物を反応混合物に添加する。 得られた混合物を窒素気流中攪拌下、120℃に
て36時間放置する。アンモニアの生成が終了した
後、反応混合物を冷却し、エチレングリコールを
80℃/0.5mmHgにて留去する。 残渣をクロロホルム80mlに溶解し、得られた溶
液はシリカ(50g)カラムでクロマトグラフにか
ける。生成物は最初クロロホルム(100ml)およ
びクロロホルム:イソプロパノール9:1混合物
100mlで溶出し、ついで生成物をクロロホルム:
メタノール1:1混合物300mlで溶出する。生成
物を溶媒を留去して回収する。さらに、テトラヒ
ドロフラン100ml、ついで、クロロホルム:テト
ラヒドロフラン1:1の混合物100mlから再結晶
し、標題化合物を得る。 (収率:70%)、〔α〕25 D=0 元素分析: C=62.87%;H=11.50%; N=7.86%; Cl=10.25%; O=7.52% さらに、一般式()に包含されるDLおよび
L(−)−カルニチンクロリドの他のN−アルキル
アミドも同様の方法で製造する。下記の表に、化
合物の主な物理学的性質を掲げる。
【表】
【表】
毒性試験
1 急性毒性
(1.1) マウスの経口投与における急性毒性
投与前12時間絶食させた体重20−25gのアルビ
ノ・スイス・マウスを用いて評価する。 蒸留水に溶解した化合物をガバージユ
(gavage)にて投与する。 動物を6体づつの群に分割し、濃度を1/2ずつ
減じた各溶液で処理する。 マウスを投与から7日間観察し、死亡、または
何らかの行動的変化を確かめる。 LD50はキヤロル・ウエイル法(バイオメトリ
ツクス(Biometrics)1952年9月、第249−255
頁、「薬効量の計算」)により計算した。 得られた結果を第1および1A表に示す。
ノ・スイス・マウスを用いて評価する。 蒸留水に溶解した化合物をガバージユ
(gavage)にて投与する。 動物を6体づつの群に分割し、濃度を1/2ずつ
減じた各溶液で処理する。 マウスを投与から7日間観察し、死亡、または
何らかの行動的変化を確かめる。 LD50はキヤロル・ウエイル法(バイオメトリ
ツクス(Biometrics)1952年9月、第249−255
頁、「薬効量の計算」)により計算した。 得られた結果を第1および1A表に示す。
【表】
【表】
【表】
(1.2) マウスの静脈注射における急性毒性
体重20−25gのアルビノ・スイス・マウスを用
いて評価する。 動物の尾の静脈に食塩水に溶解した化合物を注
射する。 動物は6体ずつの群に分割し、濃度を1/2ずつ
減じた濃度の各溶液で処理する。マウスを投与後
48時間観察する。 LD50はキヤロル・ウエイル法で計測した。 結果を第2および2A表に示す。
いて評価する。 動物の尾の静脈に食塩水に溶解した化合物を注
射する。 動物は6体ずつの群に分割し、濃度を1/2ずつ
減じた濃度の各溶液で処理する。マウスを投与後
48時間観察する。 LD50はキヤロル・ウエイル法で計測した。 結果を第2および2A表に示す。
【表】
【表】
(1.3) 家兎目に対する刺激性評価
次に示した修正ヒユーデラル・レジスター試験
(Federal Register test、第38巻、1973年)を用
いる。 各試験物質に対し、体重1.5−2Kgのニユージ
ーランド・アルビノ・ラビツト6体を用いる。試
験中、動物は目に刺激を与える可能性のある異物
から遮断するためにおりに入れておく。 試験化合物の1%溶液0.1mlを家兎右目の結膜
嚢中に滴下ビンにて点滴し(未処置のままの反対
側の目は対照とする)、その後動物を再びおりに
戻す。 すべての動物の処置目を対照目と比較し、処理
後、24,48および必要であれば72時間後検査す
る。 刺激性は第3表に略述した評価基準に基づき評
価する。 結果は第4および4A表に示す。 第3表: 家兎目に対する刺激性評価 結膜 a 充血 − 血管が正常 0 − 血管がわずかに充血 1 − 広汎な赤み、血管が明らかに充血、容易に識
別できない 2 − 広汎な牛肉様赤色 3 b 結膜浮腫 − 浮腫なし 0 − 軽度の浮腫 1 − まぶたの外転を伴う重度の浮腫 2 − 重度の浮腫、まぶたが約半分閉じている 3 − 重度の浮腫、まぶたが半分以上閉じている4 角膜 − 変化および混濁なし 0 − 混濁の範囲の分散、または融合 虹彩の末梢が見える 1 − 半透明部分が容易に識別できる、虹彩の末梢
がわずかに不明瞭 2 − 光沢部分あり、虹彩の末梢が見えない、瞳孔
の輪郭がほとんど区別できない 3 − 完全な角膜混濁、虹彩が識別できない 4 虹彩 − 正常 0 − 著しく深いひだ、正常より数が多い、うつ
血、腫脹、中程度の角膜周辺のうつ血、虹彩が
まだ光に反応する 1 − 光に反応しない、出血、全体が破壊 2
(Federal Register test、第38巻、1973年)を用
いる。 各試験物質に対し、体重1.5−2Kgのニユージ
ーランド・アルビノ・ラビツト6体を用いる。試
験中、動物は目に刺激を与える可能性のある異物
から遮断するためにおりに入れておく。 試験化合物の1%溶液0.1mlを家兎右目の結膜
嚢中に滴下ビンにて点滴し(未処置のままの反対
側の目は対照とする)、その後動物を再びおりに
戻す。 すべての動物の処置目を対照目と比較し、処理
後、24,48および必要であれば72時間後検査す
る。 刺激性は第3表に略述した評価基準に基づき評
価する。 結果は第4および4A表に示す。 第3表: 家兎目に対する刺激性評価 結膜 a 充血 − 血管が正常 0 − 血管がわずかに充血 1 − 広汎な赤み、血管が明らかに充血、容易に識
別できない 2 − 広汎な牛肉様赤色 3 b 結膜浮腫 − 浮腫なし 0 − 軽度の浮腫 1 − まぶたの外転を伴う重度の浮腫 2 − 重度の浮腫、まぶたが約半分閉じている 3 − 重度の浮腫、まぶたが半分以上閉じている4 角膜 − 変化および混濁なし 0 − 混濁の範囲の分散、または融合 虹彩の末梢が見える 1 − 半透明部分が容易に識別できる、虹彩の末梢
がわずかに不明瞭 2 − 光沢部分あり、虹彩の末梢が見えない、瞳孔
の輪郭がほとんど区別できない 3 − 完全な角膜混濁、虹彩が識別できない 4 虹彩 − 正常 0 − 著しく深いひだ、正常より数が多い、うつ
血、腫脹、中程度の角膜周辺のうつ血、虹彩が
まだ光に反応する 1 − 光に反応しない、出血、全体が破壊 2
【表】
【表】
(1.4) 家兎における皮膚刺激性評価
皮膚に対する刺激をヒユーデラル・レジスター
(Fedral Register、第38巻 第187号 第27019
頁、1973年)記載の方法により、体重約2Kgのア
ルビノ・ラビツトを用いて評価した。 試験開始2日前、家兎の背の毛を、刺激および
擦過を生じないように注意深く電気カミソリで剃
る。 試験開始時に、皮膚部分を殺菌した注射針で擦
過する。 無処理および擦過した皮膚の両方に、試験化合
物の20%溶液をしみ込ませたAL−テスト片を適
所にしつかり貼る。 同容量の食塩水をしみ込ませた同様の小片(対
照)を無処理および擦過皮膚の適所にしつかり貼
る。 AL−テスト片を非アレルギー性粘着プラスタ
ーで適所にしつかりと固定する。 24時間暴露後試験片を除き、皮膚を検査する。 反応はヒユーデラル・レジスターの表(第5表
参照)に基づいて、24および72時間後に評価し
た。得られた結果を第6および6A表に示す。 第5表: 皮膚刺激性評価 皮膚反応: 1 紅斑 紅斑なし 0 軽度のほとんど認められない紅斑 1 輪郭の明らかな紅斑 2 中位から重度の紅斑 3 重度の紅斑(強い赤み)から軽い焼痂形成 4 2 浮腫 浮腫なし 0 軽度のほとんど認められない浮腫 1 軽度の浮腫(縁が明らか) 2 中程度の浮腫(およそ1mm***) 3 重度の浮腫(1mm以上***および暴露範囲以外
にも拡大) 4 反応値は動物6体の平均値であり、無処理およ
び擦過皮膚の両方について、1)による値と2)
による値を加えて計測した。合計を24で除し、商
を「初期皮膚刺激評点」と称する。 物質は下記のようにみなす。 非刺激性 評点0 ゆるやかな刺激性 評点が0から2の間 平均的刺激性 評点が2から5の間 強い刺激性 評点が5から8の間のとき。
(Fedral Register、第38巻 第187号 第27019
頁、1973年)記載の方法により、体重約2Kgのア
ルビノ・ラビツトを用いて評価した。 試験開始2日前、家兎の背の毛を、刺激および
擦過を生じないように注意深く電気カミソリで剃
る。 試験開始時に、皮膚部分を殺菌した注射針で擦
過する。 無処理および擦過した皮膚の両方に、試験化合
物の20%溶液をしみ込ませたAL−テスト片を適
所にしつかり貼る。 同容量の食塩水をしみ込ませた同様の小片(対
照)を無処理および擦過皮膚の適所にしつかり貼
る。 AL−テスト片を非アレルギー性粘着プラスタ
ーで適所にしつかりと固定する。 24時間暴露後試験片を除き、皮膚を検査する。 反応はヒユーデラル・レジスターの表(第5表
参照)に基づいて、24および72時間後に評価し
た。得られた結果を第6および6A表に示す。 第5表: 皮膚刺激性評価 皮膚反応: 1 紅斑 紅斑なし 0 軽度のほとんど認められない紅斑 1 輪郭の明らかな紅斑 2 中位から重度の紅斑 3 重度の紅斑(強い赤み)から軽い焼痂形成 4 2 浮腫 浮腫なし 0 軽度のほとんど認められない浮腫 1 軽度の浮腫(縁が明らか) 2 中程度の浮腫(およそ1mm***) 3 重度の浮腫(1mm以上***および暴露範囲以外
にも拡大) 4 反応値は動物6体の平均値であり、無処理およ
び擦過皮膚の両方について、1)による値と2)
による値を加えて計測した。合計を24で除し、商
を「初期皮膚刺激評点」と称する。 物質は下記のようにみなす。 非刺激性 評点0 ゆるやかな刺激性 評点が0から2の間 平均的刺激性 評点が2から5の間 強い刺激性 評点が5から8の間のとき。
【表】
【表】
【表】
【表】
抗菌活性
インビトロ
1.1 ペトリ皿上抗菌活性の決定
試験はカービイ・バウアー法により滅菌ペトリ
皿(直径14cm)上、A)に掲げた菌株を所定の培
養培地に接種して行つた。 A 1−バチリルス・ズブチリス(Bacillus
subtilis)ATCC 6633、ミユーラー・ヒントン
寒天 2−エシエリキア・コリ(Escherichia coli)
ATCC 25922、ミユーラー・ヒントン寒天 3−スタヒロコツカス・アウレウス
(Staphylococcus aureus)ATCC 6538、ミユ
ーラー・ヒントン寒天 4−ムコール・ムセド(Mucor mucedo)
ATCC 7941、サブロー・マルトース寒天 5−カンジダ・アルビカンス(Candida
albicans)ATCC 2091、サブロー・マルトー
ス寒天 化合物についての抗菌活性は、固形培地ウエル
により評価した。結果は第7および7A表に示す。
皿(直径14cm)上、A)に掲げた菌株を所定の培
養培地に接種して行つた。 A 1−バチリルス・ズブチリス(Bacillus
subtilis)ATCC 6633、ミユーラー・ヒントン
寒天 2−エシエリキア・コリ(Escherichia coli)
ATCC 25922、ミユーラー・ヒントン寒天 3−スタヒロコツカス・アウレウス
(Staphylococcus aureus)ATCC 6538、ミユ
ーラー・ヒントン寒天 4−ムコール・ムセド(Mucor mucedo)
ATCC 7941、サブロー・マルトース寒天 5−カンジダ・アルビカンス(Candida
albicans)ATCC 2091、サブロー・マルトー
ス寒天 化合物についての抗菌活性は、固形培地ウエル
により評価した。結果は第7および7A表に示す。
【表】
【表】
【表】
2.1 最低阻止濃度(MIC)の決定
試験は、培地10mlと所定の濃度の抗菌物質を
9:1の比で混合した滅菌ペトリ皿(直径10cm)
上で行つた。 使用培地は、 (1) 細菌用ミユーラー・ヒントン寒天培地、およ
び (2) 真菌用サブロー・デキストロース寒天培地 つぎに固形化接種板の表面に48孔の多点接種器
で接種し、その各々に試験微生物の懸濁液をかぶ
せる。懸濁液はダマトーホツホステイン(D,
Amato−Hochstein,1982年、ジヤーナル・オ
ブ・クリニカル・ミクロバイロジイ(J.Clin.
Microb.)第15巻(2)第287−285頁)による修正カ
ービイ・バウアー法(Bauer,Kirby,Sherris,
トルク1966年、アメリカン・ジヤーナル・オブ・
クリニカル・パトロジイ(Am.J.Clin.Pathol.)
第45巻第49−496頁)により調製する。 接種板は、35℃(培養培地(1))および25℃(培
養培地(2))で各々インキユベートする。 計測は、細菌については15−18時間後、真菌に
ついては24−30時間後行う。 得られたMIC値は第8および8A表に示す。
9:1の比で混合した滅菌ペトリ皿(直径10cm)
上で行つた。 使用培地は、 (1) 細菌用ミユーラー・ヒントン寒天培地、およ
び (2) 真菌用サブロー・デキストロース寒天培地 つぎに固形化接種板の表面に48孔の多点接種器
で接種し、その各々に試験微生物の懸濁液をかぶ
せる。懸濁液はダマトーホツホステイン(D,
Amato−Hochstein,1982年、ジヤーナル・オ
ブ・クリニカル・ミクロバイロジイ(J.Clin.
Microb.)第15巻(2)第287−285頁)による修正カ
ービイ・バウアー法(Bauer,Kirby,Sherris,
トルク1966年、アメリカン・ジヤーナル・オブ・
クリニカル・パトロジイ(Am.J.Clin.Pathol.)
第45巻第49−496頁)により調製する。 接種板は、35℃(培養培地(1))および25℃(培
養培地(2))で各々インキユベートする。 計測は、細菌については15−18時間後、真菌に
ついては24−30時間後行う。 得られたMIC値は第8および8A表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
抗ふけ活性
インビトロ
3.1 DLおよびL(−)CA−12のピチロスポル
ム・オバリス(Pityrosporum oval is)
ATCC 12078に対する活性 試験は、試験微生物を接種した培値10mlを充填
した直径10cmの滅菌ペトリ皿上で行つた。 サブロー・マルトース寒天+1%ツイーン80を
培養培地として用いる。 ダマト・ホツホステインによる修正カービイ・
バウアー法による。 寒天含有培地ウエルに接種後の接種板は35℃に
て48時間インキユベートする。 生長阻止域の直径は、1%DL溶液につき20.3
mm、および1%L(−)溶液につき20.5mm、およ
び0.1%DL溶液につき9.91mm、および0.1%L(−)
溶液につき10.2mmである。 3.2 ピチロスホルム・オバリス(Pityrosporum
ovalis)ATCC 12078に対するDLおよびL
(−)CA−12の最少阻止濃度 試験は、1%ツイーン80を添加して培地を修正
した以外は、2.1に略示した方法に従つて実施し
た。得られたMICはDLおよびL(−)のいずれも
50mcgである。 本発明の化合物は、薬剤、化粧品および市販医
薬(OTC)組成物、例えばうがい薬、外用消毒
薬、消臭剤、シエービング・クリームなどの配合
に好適である。一般に、式()のN−アルキル
アミドの組成物中の最適濃度は、防腐作用につき
0.1−0.3重量%、殺菌作用に0.3−1重量%であ
る。 本発明による数種の組成物を下記に示す。 アルコール性消臭剤 エタノール 42g 香料 0.1g DLおよびL(−)CA−12 0.1g プロピレングリコール 3g ソフチゲン 767 0.5g 脱塩水 適量を加えて100gとする 非アルコール性消臭剤 エタノール 3g ソルラン C24 1g 香料 0.1g プロピレングリコール 3g DLおよびL(−)CA−12 0.1g ラニドロール ラノリンアルコール 0.5g 脱塩水 適量を加えて100gとする シエービング・クリーム エツソ・ワツクス 5250 6g マルコール 52 6.5g ローレツクス CS 10g ツイーン 60 3g シリコン・オイル AK350 1g ブチルヒドロキシアニソール 0.05g ステインアミド P256 1.7g DLまたはL(−)CA−12 0.15g EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸) 0.2g プロピレングリコール 3g エムピゲン BT 5g ポリマー JR400 0.1g 香料 0.35g 脱塩水 適量を加えて100gとする 洗浄液 エムピラン 2574 1g ツイーン 20 2.4g ツイーン 80 1.5g エムピゲン BT 40g ゼテゾール 250 7.6g ネオ・エキストラポン・レモン 0.1g シグマ・アンチオキシダント 0.1g EDTA 0.1g DLおよびL(−)CA−12 0.15g ソルラン 16 0.6g 燐酸 0.12g ココヤシ油ジエタノールアミド 3g 脱塩水 適量を加えて100gとする チユーインガム クロロフイル 0.0027g フツ化ナトリウム 0.0152g DLおよびL(−)CA−12 0.667g ソルビトール微粉末 35.78g マンニトール微粉末 13.5,5g ガム基剤 28.74g 芳香料 0.282g メントール 0.406g ソルビトール液 17.35g
ム・オバリス(Pityrosporum oval is)
ATCC 12078に対する活性 試験は、試験微生物を接種した培値10mlを充填
した直径10cmの滅菌ペトリ皿上で行つた。 サブロー・マルトース寒天+1%ツイーン80を
培養培地として用いる。 ダマト・ホツホステインによる修正カービイ・
バウアー法による。 寒天含有培地ウエルに接種後の接種板は35℃に
て48時間インキユベートする。 生長阻止域の直径は、1%DL溶液につき20.3
mm、および1%L(−)溶液につき20.5mm、およ
び0.1%DL溶液につき9.91mm、および0.1%L(−)
溶液につき10.2mmである。 3.2 ピチロスホルム・オバリス(Pityrosporum
ovalis)ATCC 12078に対するDLおよびL
(−)CA−12の最少阻止濃度 試験は、1%ツイーン80を添加して培地を修正
した以外は、2.1に略示した方法に従つて実施し
た。得られたMICはDLおよびL(−)のいずれも
50mcgである。 本発明の化合物は、薬剤、化粧品および市販医
薬(OTC)組成物、例えばうがい薬、外用消毒
薬、消臭剤、シエービング・クリームなどの配合
に好適である。一般に、式()のN−アルキル
アミドの組成物中の最適濃度は、防腐作用につき
0.1−0.3重量%、殺菌作用に0.3−1重量%であ
る。 本発明による数種の組成物を下記に示す。 アルコール性消臭剤 エタノール 42g 香料 0.1g DLおよびL(−)CA−12 0.1g プロピレングリコール 3g ソフチゲン 767 0.5g 脱塩水 適量を加えて100gとする 非アルコール性消臭剤 エタノール 3g ソルラン C24 1g 香料 0.1g プロピレングリコール 3g DLおよびL(−)CA−12 0.1g ラニドロール ラノリンアルコール 0.5g 脱塩水 適量を加えて100gとする シエービング・クリーム エツソ・ワツクス 5250 6g マルコール 52 6.5g ローレツクス CS 10g ツイーン 60 3g シリコン・オイル AK350 1g ブチルヒドロキシアニソール 0.05g ステインアミド P256 1.7g DLまたはL(−)CA−12 0.15g EDTA(エチレンジアミンテトラ酢酸) 0.2g プロピレングリコール 3g エムピゲン BT 5g ポリマー JR400 0.1g 香料 0.35g 脱塩水 適量を加えて100gとする 洗浄液 エムピラン 2574 1g ツイーン 20 2.4g ツイーン 80 1.5g エムピゲン BT 40g ゼテゾール 250 7.6g ネオ・エキストラポン・レモン 0.1g シグマ・アンチオキシダント 0.1g EDTA 0.1g DLおよびL(−)CA−12 0.15g ソルラン 16 0.6g 燐酸 0.12g ココヤシ油ジエタノールアミド 3g 脱塩水 適量を加えて100gとする チユーインガム クロロフイル 0.0027g フツ化ナトリウム 0.0152g DLおよびL(−)CA−12 0.667g ソルビトール微粉末 35.78g マンニトール微粉末 13.5,5g ガム基剤 28.74g 芳香料 0.282g メントール 0.406g ソルビトール液 17.35g
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式()、 【式】 (式中、X-はOH-、または薬理学的に許容さ
れ得る酸の陰イオンであり、 RはC10−C16の直鎖アルキル基である)を有す
るDLおよびL(−)−カルニチンのN−アルキル
アミド。 2 X-がC1-である、請求項1記載のDLおよび
L(−)−カルニチンのN−アルキルアミド。 3 一般式()、 【式】 (式中、X-はOH-、または薬理学的に許容さ
れ得る酸の陰イオンであり、 RはC10−C16の直鎖アルキル基である)を有す
るDLおよびL(−)−カルニチンのN−アルキル
アミドの製法において、 (a) 式、NH2R(式中、Rは直鎖のC10−C16アル
キル遊離基である)のアルキルアミンと実質的
に当モル量のH3PO4を、120−140℃にて、2
−4時間、不活性気体雰囲気中で高沸点溶媒の
存在下反応させ、 (b) 反応混合物に、DLまたはL(−)−カルニチ
ンアミドクロリドとアルキルアミンNH2Rの
モル比が1:1.1であり、DLまたはL(−)−カ
ルニチンアミドクロリドのモル量がH3PO4の
モル量の約2倍である、DLおよびL(−)−カ
ルニチンと式、NH2Rのアルキルアミンの混
合物を添加し、反応混合物を攪拌下、およそ
110−130℃に約34−38時間、不活性気体雰囲気
中に保つ、 ことを特徴とするDLおよびL(−)−カルニチ
ンのN−アルキルアミドの製法。 4 高沸点溶媒がエチレングリコールである、請
求項3記載の方法。 5 一般式()、 【式】 (式中、X-はOH-、または薬理学的に許容さ
れ得る酸の陰イオンであり、 RはC10−C16の直鎖アルキル基である)を有す
るDLおよびL(−)−カルニチンのN−アルキル
アミドの少なくとも1つの殺菌作用効果量を含む
抗菌活性を有する局所投与用組成物。 6 上記DLおよびL(−)−カルニチンのN−ア
ルキルアミドの少なくとも1つを約0.3−1.0%含
む、請求項5記載の組成物。 7 口中剤、外用消毒剤、消臭剤、フエイス・ク
リーム、ボデイ・クリームおよびシエービング・
クリームの態様である、請求項5、または6のい
ずれか1項記載の組成物。
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Publication Number | Publication Date |
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JPH02253A JPH02253A (ja) | 1990-01-05 |
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