KR860001000B1 - N,N"-비스(4-클로로페닐)-3,12-디이미노-2,4,11,13-테트라아자-테트라데칸-디이미도아미드의 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌아세테이트화합물의 제조방법 - Google Patents

N,N"-비스(4-클로로페닐)-3,12-디이미노-2,4,11,13-테트라아자-테트라데칸-디이미도아미드의 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌아세테이트화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

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Description

N,N"-비스(4-클로로페닐)-3,12-디이미노-2,4,11,13-테트라아자-테트라데칸-디이미도아미드의 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌아세테이트화합물의 제조방법
본 발명은 항염증작용, 살균작용 및 항균작용이 우수한 하기 구조식(I)의 N,N"-비스(4-클로로페닐)-3,12-디이미노-2,4,11,13-테트라아자-테트라데칸-디이미도아미드의 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌 아세테이트 신규 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
본 발명은 또한 상기 구조식(I) 화합물의 제조방법과 활성성분으로서 구조식(I)의 화합물을 함유하는 국소용 약학조성물에 관한 것이다.
클로르헥시딘으로서 보다 잘 알려지고 있는 N,N"-비스(4-클로로페닐)-3,12-디이미노-2,4,11,13-테트라아자-테트라데칸-디이미도아미드 물질은 살균작용이 현저하다고 알려져 있다(참조, 미합중국 특허 제2,684,924호). 또한 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프틸아세트산, 즉 나프록센은 항염증작용이 있다고 알려져 있다.
본 발명자는 구조식(I)의 화합물(클로르헥시딘 디나프록세네이트)은 예견될 수 있는 항염증작용, 살균작용 및 항균작용 외에도 본 화합물을 특히 국소용으로 사용할 수 있는 피부투여에 의한 생체이용율이 아주 높다는 획기적 사실을 발견하였다.
본 발명에 따르면 본 화합물은 클로르헥시딘과 나프록센은 1 : 2몰 비율로 약 10 내지 약 100℃, 바람직하게는 용매의 비점하에 가능하면 소량의 물을 함유하는 용매, 바람직하게는 C1-C4용매와의 현탁액으로 반응시킴으로서 수득된다. 이와 같이 수득되는 용액을 냉각시키면 염(I)이 결정형으로 침전되는데, 다음에 분리시키고 필요에 따라서는 공지의 방법에 의해 재결정시킨다.
하기에 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하겠으며 본 발명은 이 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
클로르헥시딘 40g을 에탄올 600ml 중에서 가열환류시키고, 에탄올 400ml 중의 나프록센 36.5g 현탁액을 상기 현탁액에 첨가한다. 이들 현탁액은 모두 바로 용해되기 때문에 가열을 중지하고 교반을 행하면서 주위 온도로 냉각시킨다. 여과기를 통해 압송하면 융점이 146 내지 148℃인 결정물질 70g이 수득된다.
이같이 수득되는 화합물(I)은 이하 편의상 AF 504로 명명하는 바, 이 물질은 물과 보통 유기용매에 난용성이나 저온에서도 디메틸술폭시드에는 용해된다.
정량분석
C50H58Cl2N10O6(분자량 : 965.98)
C H N
이론치(%) 62.17 6.05 14.50
실측치(%) 62.03 6.09 14.42
I.R.스펙트럼(뉴졸 멀) : 3600-2650cm-1(넓은 띠 O-H, N-H) ; 1640cm-1(C=O) ; 1610cm-1(C=C) ; 1580cm-1(C=N).
1H NMR스펙트럼(육중수소디메틸술폭시드 중에서 측정, 내부표준으로서 TMS 사용함) ; 1.5δ(d, 3H, CH-CH3) ; 1-1.7δ(m, 12H, HN-(CH2)6-N) ; 3.65δ(9, 1H, CH-CH3) ; 3.9δ(s, 3H, OCH3) ; 7-8.5δ(방향족 m, 14H 및 가동 NH).
AF 504에 대한 약물학적 독성시험의 결과는 하기와 같다.
독성 :
생쥐에 경구투여하여 측정한 LD50은 1650mg/kg으로 나타났다.
피부 내성시험 :
각막, 홍채와 내면 및 안구 결막에 AF 504를 도포하여 나타나는 효과를 관찰하는 토끼눈 자극 시험에 의해 AF 504의 국소내성을 측정하였다.
AF 504 5% 수성현탁액 0.1ml는 각막에만 가벼운 눈자국을 일으켰으며 눈을 수세하자마자 사라지는 가벼운 불투명도를 나타내었다. 그러므로 본 시험에서 AF 504는 양호한 국소내성을 나타낸다.
항균작용 :
한천 상 확산법을 사용하여 하기의 미생물에 대하여 AF 504 항균작용을 시험하였다.
그램 양성 박테리아 : 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 파에칼리스(Streptococcus faecalis) ATCC 10541, 스타필로코쿠스 에피데르미스(Staphylococcus epidermis) ATCC 1222, 바실루스 서브릴리스(Bacillus subtilis)(spore) ATCC 663,
그램 음성 박테리아 : 에스케리키아 콜리(Escherichia coli) 혈청 타입 0122/K 71, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 27853, 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris) ATCC 9920, 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis) CCB-V73
효모균 : 칸디다 알비칸스(Candida albicans) IJFM
진균류 : 아스페르길루스 니가(Aspergillus niger)
AF 504의 등분자 용액과 대조시약으로서의 클로로헥시딘 아세테이트 등분자용액을 사용하였다.
전술한 두 개의 물질은 거의 모든 시험 미생물에 대하여 동등한 고활성을 나타내었으며, 두 개의 물질 모두가 칸디다 알비칸스에 대하여는 활성의 감소를 나타낸 반면 아스페르길루스 니가에 대하여는 활성의 감소를 거의 나타내지 아니하였다.
항염증 작용 :
하기의 시험에 의해 AF 504의 항염증작용을 측정하였다. 카라게에닌으로 유발시킨 쥐 뒷다리 부종시험과 UV 선으로 유발시킨 기니어피그 홍반시험
카라게에닌으로 유발시킨 쥐 뒷다리 부종시험
공시 화합물과 대조시액(나프톡센과 이부프로펜)을 하기 용량으로 경구투여하여 표제의 시험 패턴에 의해 쥐에 대한 AF 504의 항염증 작용을 측정하였다.
AF 504와 이부프로펜 : 100mg/kg
니프록센 : 50mg/kg
하기 제 1 표의 결과는 실질적으로 탁월한 3개 화합물의 항염증 작용(나프록센은 다른 2개 화합물의 절반 용량으로 동일한 효과가 얻어짐)을 나타낸 것이다.
UV선으로 유발시킨 기니어피그 홍반시험
기니어피크의 측면살을 엷게 자르고, 그 일부상에 AF 504와 대조시약(나프록센)을 도포하였으며, 억제효과를 위해 2개 화합물의 담체로서 동일한 세틸염기를 사용하였다. UV선에 노출시킨 다음 처리면적 온도(Tt)와 미처리면적 온도(Tc) 사이의 온도차를 화합물을 도포한 후의 연속시간, 즉 2.5,3,4,5 및 24시간에서 기록하였다.
AF 504와 나프록센을 모두 5% 농도로 부형제 중에 혼입시켰다. 미처리면적 온도(Tc)와 처리면적 온도 사이의 온도차는 시간에 따라 규칙적으로 감소되는데, 이것은 아마도 진짜 억제보다는 지연성홍반 출현효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다.
하기 제 2 표의 결과는 AF 504의 활성이 보다 크다는 것을 나타내는데, 나프록센과의 대조는 2개 화합물을 등분자 용량으로 사용한 것이 아니고 등중량 용량으로 사용하였기 때문에 보다 현저하게 나타난다.
[제 1 표]
카라케에닌으로 유발시킨 쥐 부종에 대한 AF 504의 항염증 작용시험
Figure kpo00002
[제 2 표]
UV선으로 유발시킨 기니어피그에 대한 홍반시험
Figure kpo00003
본 발명은 또한 특히 각염 합병증 조짐이나 증세가 있는 피부병 ; 감염된 창상 ; 화상 ; 욕창 ; 감염부위, 차은염, 아구창 등의 구강염증 ; 외음부질염 및 산욕시의 개인 위생을 치료하는데 있어서의 항염증제, 살균제 및 항균제로서 AF 504의 약학적 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 AF 504를 소정량 함유하는 약학제제에도 관한 것이다. 제제예로서는 하기의 제제들을 열거할 수 있다.
a) 피부과용 크림제 ; b) 피부과용 로숀제 ;
c) 함소제 ; d) 분산제 ;
전술한 제제들은 모두 약학제제에 통상 사용되는 담체, 부형제, 좌제, 분산제와 함께 AF 504를 1 내지 10%, 바람직하게는 2 내지 5%로 함유시킨다.

Claims (4)

  1. N,N"-비스(4-클로토페닐)-3,12-디이미노-2,4,11,13-테트라아자-테트라데칸-디이미도아미드와 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌아세트산을 1 : 2 몰 비율로 약 10 내지 약 100℃의 온도에서 용매와의 현탁액으로 반응시킨 다음 수득되는 용액으로부터 하기 구조식(I)의 화합물을 분리시킴을 특징으로 하여 구조식(I)의 N,'N-비스(4-클로로페닐)-3,12-디이미노-2,4,11,13-테트라아자-테트라데칸-디이미도아미드의 (+)-6-메톡시-α-메틸나프탈렌아세테이트를 제조하는 방법.
    Figure kpo00004
  2. 제 1 항에 있어서 용매가 C1-C4알코올로 조성되는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서 용매가 소량의 물을 함유하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제13항중 어느 하나의 항에 있어서 반응온도가 용매의 비점인 방법.
KR8204408A 1981-11-26 1982-09-29 N,N"-비스(4-클로로페닐)-3,12-디이미노-2,4,11,13-테트라아자-테트라데칸-디이미도아미드의 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌아세테이트화합물의 제조방법 KR860001000B1 (ko)

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