JPH02253A - Ｄｌおよびｌ（−）−カルニチンのｎ−アルキルアミド、およびその製法と用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野および発明の構成］本発明は抗菌活
性を有するり、ＬおよびＬ（−）−カルニチンのＮ−ア
ルキルアミド、その製法、およびそれらを含む薬剤およ
び化粧品組成物に関する。

本発明は、一般式（Ｉ）、 （ＣＨ３）ａＮｃＨｔｃＩ−ＩＣＩ（ｔｃＯＮｌ（Ｒｘ
−ＯＨ（Ｉ） （式中、Ｘ−は０Ｈ−１または薬理学的に許容され得る
酸の陰イオンであり、 ＲはＣ４゜−ＣＨ８の直鎖アルキル基である。

好ましくはＸはＣＱ−である） である、抗菌活性をを有する新規なりＬおよびＬ（−）
−カルニチンのＮ〜アルキルアミドに関する。

本発明はまた、式（Ｉ）のＮ−アルキルアミドおよび式
（Ｉ）のＮ−アルキルアミドを少なくとも１種の抗菌活
性を奏する儀を含む薬剤および化粧品組成物の製法に関
する。

［従来の技術］ ある種のカルニチンのＮ−アルキルアミドは既知である
。

１９６０年ｌＯ月３１日出願の出願人武田薬品工業株式
会社の日本国特許第４０８４３５・号（特公昭３８−２
４）において、式（Ｉ）のカルニチンアミドに構造的に
類似しているものか開示されている。しかしながら、こ
の場合、基Ｒは低級アルキル（メチルおよびエチル）で
ある。

この特許公報は「腸管嬬動を促進し、膓疾患薬剤として
有効である」アミドを開示している。これらのアミドは
、室温にてカルニチン反応性誘導体（酸ハロゲン化物、
エステル、または酸無水物）とメチルアミン、またはエ
チルアミンを縮合することにより製造される。

［発明が解決すべき課題および課題を解決するための手
段］ 一方、本発明によるＤＬおよびＬ（−）−カルニチンは
下記の２つの特徴的な工程を含む方法によって製造する
。

（ａ）弐Ｎ　Ｈｔ　Ｒ（式中、Ｒは直鎖のＣＩＱ−ＣＩ
６アルキル遊離基である）のアルキルアミンと実質的に
当モル量のＨ３Ｐ０．を、１２（Ｉ１４０℃にて、２−
４時間、不活性気体雰囲気中で、高沸点溶媒の存在下反
応させ、 （ｂ）反応混合物に、ＤしまたはＬ（＝）−カルニチン
アミドクロリドとアルキルアミンＮ　Ｈ、Ｒのモル比が
１：１．１であり、ＤＬまたはＬ（−）−カルニチンア
ミドクロリドのモル量がＨ３Ｐ０．のモル量のおよそ２
倍である、ＤＬまたはＬ（−）−カルニチンと式、ＮＨ
，Ｒのアルキルアミンの混合物を添加し、反応混合物を
攪拌下、およそ１１０１３０℃にて、約３４−３８時間
、不活性気体雰囲気中で反応させる。

真空下、高沸点溶媒を除去後、Ｎ−アルキルアミド（Ｉ
）を含む残渣を常法により精製し、化合物を分離する。

この方法のアミン交換反応はアミドをＮ−アルキルアミ
ド（Ｉ）へ直接変換することを可能にする。

出発アミドを、通常置換アミドが得られる活性化合物（
酸塩化物、エステル、または酸無水物）の１つへの転換
のための中間段階が不要である（これに関しては上記大
田の特許を参照）。これらの中間段階は収率を著しく下
げ、最終産物のコストを増大させることは明らかである
。

下記の制限的ではない実施例により、本発明によるＮ−
アルキルアミド（Ｉ）の１つの製法を示す。

実施例 ＤＬ−Ｎ−ドデシルカルニチンアミドクロリド然菫産 ドデシルアミン（２５ミリモル）、エチレングリコール
（２０，０グラム）および８５％Ｈ，ＰＯ，（２５ミリ
モル）の混合物をゴム栓で密閉した１００１丸底フラス
コ中にて、窒素気流中攪拌下、１３０℃にて３時間反応
させる。

ついでＤＬ−カルニチンアミドクロリド（５０ミリモル
）およびドデシルアミン（５５ミリモル）の混合物を反
応混合物に添加する。

得られた混合物を窒素気流中攪拌下、１２０℃にて３６
時間放置する。アンモニアの生成が終了した後、反応混
合物を冷却し、エチレングリコールを８０℃１０．５ｏ
＋ｍＨｇにて留去する。

残渣をクロロホルム８０ｘＱに溶解し、得られた溶液は
シリカ（５０９）カラムでクロマトグラフにかける。生
成物は最初クロロホルム（ｌｏＯｘＱ）およびクロロホ
ルム：イソプロパツール９：１混合物１００ｘｉ２で溶
出し、ついで生成物をクロロホルム：メタノールｔｉｔ
混合物３００ｍＣで溶出する。生成物を溶媒を留去して
回収する。さらに、テトラヒドロフランｌ　００　ｔｚ
Ｑ、ついで、クロロホルム：テトラヒドロフランｔｉｔ
の混合物１００ｉ＆から再結晶し、標題化合物を得る。

（収率ニア０％）、［α］。＝Ｏ 元素分ｔｉ’ｒ： Ｃ＝６２．８７％；Ｈ＝１１．５０％；Ｎ＝７．８６％
；　　　Ｃｌ２＝ＩＯ，２５％；０＝７．５２％ さらに、一般式（Ｉ）に包含されるＤＬおよびＬ（−）
−カルニチンクロリドの他のＮ−アルキルアミドも同様
の方法で製造する。下記の表に、化合物の主な物理学的
性質を掲げる。

ｔｒｉ性試験 ■　急性ｉｊｊ性 （ｌ　１）マウスの経口投与における急性毒性投与前１
２時間絶食させた体重２０−２５ｇのアルピノ・スイス
・マウスを用いて評価する。

蒸留水に溶解した化合物をガバーシュ（ｇａｖａｇｅ）
にて投与する。

動物を６体づつの群に分割し、濃度をｌ／２ずつ誠した
各溶液で処理する。

マウスを投与から７日間観察し、死亡、または何らかの
行動的変化を確かめる。

ＬＤｓ。はキャロル・ウニイル法（バイオメトリックス
（Ｂ　ｉｏｍｅｔｒｉｃｓ）　１９５２年９月、第２４
９２５５頁、［薬効量の計算」）により計算した。

得られた結果を第１およびＩＡ表に示す。

（Ｉ，２）　　マウスの静脈注射における急性毒性体重
２０−２５ｇのアルピノ・スイス・マウスを用いて評価
する。

動物の尾の静脈に食塩水に溶解した化合物を注射する。

動物は６体ずつの群に分割し、濃度をｌ／２ずつ減じた
濃度の各溶液で処理する。マウスを投与後４８時間観察
する。

ＬＤ−ｏはキャロル・ウニイル法で計測した。

結果を第２および２Ａ表に示す。

（ｌ　３）家兎目に対する刺激性評価 次に示した修正ヒューデラル・レジスター試験（Ｆｅｄ
ｅｒａｌ　　Ｒｅｇｉｓｔｅｒ　　ｔｅｓｔ、第３８巻
、１９７３年）を用いる。

各試験物質に対し、体重１．５−２に９のニューシーラ
ント・アルピノ・ラビット６体を用いる。

試験中、動物は目に刺激を与える可能性のある異物から
遮断するためにおりに入れておく。

試験化合物の１％溶液０　、１　ｙＱを家兎右目の結膜
嚢中に滴下ビンにて点滴しく未処置のままの反対側の目
は対照とする）、その後動物を再びおりに戻す。

すべての動物の処置目を対照目と比較し、処置後、２４
．４８および必要であれば７２時間後検査する。

刺舐性は第３表に略述した評価基準に基づき評価する。

結果は第４および４Ａ表に示す。

第３表： 家兎目に対する刺激性評価 結膜 ａ）充血 血管が正常 血管がわずかに充血 広汎な赤み、血管が明らかに充血、 容易に識別できない 広汎な牛肉様赤色 ｂ）結膜浮腫 浮腫なし 軽度の浮腫 まぶたの外転を伴う重度の浮腫 重度の浮腫、まぶたが約半分閉じて いる 重度の浮腫、まぶたが半分以上間じ ている 作築 変化および混濁なし 混濁の範囲の分散、または融合 虹彩の末梢が見える　　　　　　　　　　１半透明部分
が容易に識別できる、 虹彩の末梢がわずかに不明瞭　　　　　　２光沢部分あ
り、虹彩の末梢が見えない、瞳孔の輪郭がほとんど区別
できない　　　３完全な角膜混濁、虹彩が識別できない
　　４蜆診 正常　　　　　　　　　　　　　　　　　０著しく深い
ひだ、正常より数が多い、 うっ［■、腫脹、中程度の角膜周辺のうっ血、虹彩がま
だ光に反応する　　　　　　　　ｌ光に反応しない、出
血、全体が破壊　　　２（Ｉ４）家兎における皮膚刺激
性評価 皮膚に対する刺激をヒューデラル・レノスター（Ｆｃｄ
ｒａｌ　　ｉｃｇｉｓｔｅｒ、第３８巻　第１８７号第
２７０１９頁、１９７３年）記載の方法により、体重的
２に９のアルピノ・ラビットを用いて評価した。

試験開始２日前、家兎の背の毛を、刺激および擦過を生
じないように注、き深く電気カミソリで剃る。

試験開始時に、皮膚部分を殺菌した注射針で擦過する。

無処理および擦過した皮膚の両方に、試験化合物の２０
％溶液をしみ込ま仕たＡＬ−テスト片を適所にしっかり
貼る。

同容量の食塩水をしみ込ませた同様の小片（対照）を無
処理および擦過皮膚の適所にしっかり貼る。

ＡＬ−テスト片を非アレルギー性粘着プラスターで適所
にしっかりと固定する。

２４時間暴露後試験片を除き、皮膚を検査する。

反応はヒューデラル・レジスターの表（第５表参照）に
基づいて、２４および７２時間後に評価した。得られた
結果を第６および６Ａ表に示す。

第５表・ 皮膚刺激性外イ＋Ｉｌ＋ 皮膚反応 １）紅斑 紅斑なし 軽度のほとんど認められない紅斑 輪郭の明らかな紅斑 中位から重度の紅斑 重度の紅斑（強い赤み）から軽い焼面形成２）ｉ？−腫 浮ル「なし 軽度のほとんど認められない浮腫 軽度の浮腫（縁が明らか） 中程度の浮腫（およそ［１***） ・Ｒ度の浮腫（Ｉｍｍ以上***および Ｕ露範囲以外にら拡大） を「初期皮膚刺激評点」と称する。

物質は下記のようにみなす。

非刺激性　　　　評点０ ゆるやかな刺激性　　評点が、０がら２の間平均的刺激
性　　評点が２から５の間 強い刺激性　　　評点が５から８の間のとき。

反応値は動物６体の平均値であり、無処理お上び擦過皮
膚の両方について、ｌ）による値と２）による値を加え
て計測した。合計を２４で除し、商抗１２！活性 インビトロ １、　　Ｉ　　ペトリ皿上抗菌活性の決定試験はカービ
イ・バウアー法により滅菌ペトリ皿（直径１４ｃＪＩ）
上、Ａ）に掲げた菌株を所定の培養培地に接種して行っ
た。

Ａ） ｌ−バチリルス・ズブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕ
ｂｔＬＬｌｓ）ＡＴＣＣ６６３３、ミューラ一番ヒント
ン寒天２−エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ　ｃｏｌｔ）ＡＴＣＣ２５９２２、ミューラー・ヒン
トン寒天３−スタヒロコッカスーアウレウス（Ｓｔａｐ
ｈｙｌｏ−ｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ６５
３Ｂ、ミエーラー・ヒントン寒天 ４−ムコール・ムセド（Ｍｕｃｏｒ　ｍｕｃｅｄｏ）Ａ
ＴＣＣ７９４１゜サブロー中マルトース寒天 ５−カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂ
ｉｃａｎｓ）ＡＴＣＣ２０９１、サブロー・マルトース
寒天化合物についての抗菌活性は、固形培地ウェルによ
り評価した。結果は第７および７八表に示す。

２１　最低阻止濃度（ＭＩＣ）の決定 試験は、培地１０ｍＱと所定の濃度の抗菌物質を９１の
比で混合した滅菌ベトリ皿（直径１０ＣＩ）上で行った
。

使用培地は、 （Ｉ）細菌用ミューラー・ヒントン寒天培地、および （２）真菌用サブロー・デキストロース寒天培地つぎに
固形化接種板の表面に４８孔の多点接種器で接種し、そ
の各々に試験微生物の懸濁液をかふせる。懸濁液はダマ
トーホッホステイン（Ｄ’Ａｍａｔｏ−ト１ｏｃｈｓｔ
ｅｉｎ、　　１９８２年、ジャーナル・オブ・クリニカ
ル・ミクロパイロシイ（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ。

Ｍｉｃｒｏｂ、）第１５巻（２）第２８７−２８５頁）
による修正カービイ・バウアー法（Ｂａｕｅｒ、Ｋｉｒ
ｂｙ、５ｈｅｒｒＩＳ、トルク１９６６年、アメリカン
・ジャーナル・オブ・クリニカル・パトロジイ（Ａｍ、
　Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｐ　ａｔｈｏ１、）第４５巻第４
９−４９６頁）により調製する。

接種板は、３５℃（培養培地（Ｉ））および２５℃（培
養培地（２））で各々インキュベートする。

計測は、細菌については１５−１８時間後、真菌につい
ては２４−３０時間後行う。

得られたＭＩＣ値は第８および８Ａ表に示す。

第８表（続き）：最低阻止濃度（＋ｎｃｇ）方法：ペト
リ皿固形培地 ＤＬ− Ａ−１０ ＤＬ−ＣＡ＝１２ ＤＬ− Ａ−１４ ＤＬ− Ａ−１６ ２Ｆ ６６／４６ 魚 〉ヌカ ン刈 ンヌ℃ 〉ヌつ 〉ヌη ンヌ℃ ンヌη ンヌ℃ ンヌ℃ ヌ℃ ヌカ 臼 第８Ａ表・最低阻止濃度（ｍｃｇ） 方法：ベトリ皿固形培地 Ｌ（−）−ＣＡ−１２ Ｌ（−）−ＣＡ−１４Ｌ（−１−ＣＡ−１６５３８Ｐ 改爪 ０Ｆ 〉ヌ℃ （忌呵Ｉ牡琺・ｔｙｐｈｉつ 抗ふけ活性 インビトロ ３．１ＤＬおよびＬ（−）ＣＡ−１２のピチロスボルム
・オバリス（Ｐ　ｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ　　ｏｖａｌ
ｉｓ）ＡＴＣＣ１２０７Ｂに対する活性試験は、試験微
生物を接種した培地１０＊Ｑを充填した直径１０ｃｍの
滅菌ペトリ皿上で行った。

サブロー・マルトース寒天＋１％ツイーン８０を培養培
地として用いる。

ダマト・ホラホスティンによる修正カービイ・バラツー
法による。

寒天含有培地ウェルに接種後の接種板は３５℃にて４８
時間インキュベートする。

生長阻止域の直径は、１％ＤＬ溶液につき２０゜３ｊＩ
肩、および１％Ｌ（−）溶液につき２０．５１１゜およ
び０．！％ＤＬ溶液につき９．９１ｘｍ、および０．１
％しく−）溶液につき１０．２１１である。

３．２　ピチロスボルム・オバリス（Ｐ　ｉｔｙｒｏｓ
ｐｏ−ｒｕｍｏｖａｌｉｓ）ＡＴＣＣ１２０７８に対す
るＤＬおよびＬ（−）ＣＡ−１２の最少阻止濃度 試験は、１％ツイーン８０を添加して培地を修正した以
外は、２．Ｎこ略本した方法に従って実施した。得られ
たＭＩＣはＤＬおよびＬ（−）のいずれも５０ｍｃｇで
ある。

本発明の化合物は、薬剤、化粧品および市販医薬（ＯＴ
Ｃ）組成物、例えばうがい薬、外用消毒薬、消臭剤、シ
ェービング・クリームなどの配合に好適である。一般に
、式（Ｉ）のＮ−アルキルアミドの組成物中の最適濃度
は、防腐作用にっきｏ、ｌ−０，３重量％、殺菌作用に
０．３−１重量％である。

本発明による数種の組成物を下記に示す。

アルコール性消臭剤 エタノール　　　　　　　　　　　　　４２　９香料　
　　　　　　　　　　　　　　　０．１９ＤＬまたはＬ
（−）ＣＡ−１２０，１９プロピレングリコール　　　
　　　　　３ｇソフチゲン　７６７０．５９ 脱塩水　　　　　適量を加えて１００ｇとするアルコー
ル無含有消臭剤 エタノール　　　　　　　　　　　　　　３９ツルラン
　Ｃ２４１９ 香料　　　　　　　　　　　　　　　　０．１９プロピ
レングリコール　　　　　　　　３９ＤＬまたはＬ（−
）ＣＡ−１２０，１９ラニドロール　ラノリンアルコー
ル　　０．５９　。

脱塩水　　　　　適量を加えて１００９とするシェービ
ング・クリーム エッソ・ワックス　５２５０　　　　　　６　　９マル
コール　５２　　　　　　　　　　６．５９０−レツク
ス　Ｃ９１０９ ツイーン　６０　　　　　　　　　　３　ｇシリコン・
オイル　ＡＫ３５０　　　　１　９ブチルヒドロキシア
ニソール　　　　０．０５９ステインアミド　Ｐ　２５
６　　　　　　１．７９ＤＬまたはＬ（−）ＣＡ−１２
０，１５９ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）０
．２９プロピレングリコール　　　　　　　　３９エム
ピゲン　ＢＴ ポリマー　ＪＲ４００ 香料 脱塩水 洗浄液 エムピラン　２５７４ ツイーン　２０ ツイーン　８０ エムピゲン　ＢＴ ゼテゾール　２５０ ネオ・エキストラボン・レモン シグマ・アンチオキシダント ＤＴＡ ＤＬまたはＬ（−）ＣＡ−１２ ツルラン　１６ 燐酸 ココヤシ油ジェタノールアミド 脱塩水　　　　　適量を加えて１ チューインガム クロロフィル ０．１９ ０．３５９ 適量を加えて１００９とする ■９ ２．４９ １．５９ ０　　ｇ ７．６９ ０．１９ ０．１９ ０．１ｇ ０．１５９ ０．６９ ０．１２９ ００９とする ０、００２７９ フッ化ナトリウム ＤＬまたはＬ（−）　　ＯＡ ソルビトール微粉末 マンニトール微粉末 ガム基剤 芳香料 メントール ソルビトール液 ０．０１５２９ ＋２　　　０．６６７　９ ３５．７８　　　９ ＋３．５，５　　９ ２８．７４　　　９ ０．２８２　９ ０．４０６　９ １７．３５　　　９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘ＾−はＯＨ＾−、または薬理学的に許容され
   得る酸の陰イオンであり、 ＲはＣ＿１＿０−Ｃ＿１＿６の直鎖アルキル基である）
   を有するＤＬおよびＬ（−）−カルニチンのＮ−アルキ
   ルアミド。 ２、Ｘ＾−がＣｌ＾−である、請求項１記載のＤＬおよ
   びＬ（−）−カルニチンのＮ−アルキルアミド。 ３、一般式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘ＾−はＯＨ＾−、または薬理学的に許容され
   得る酸の陰イオンであり、 ＲはＣ＿１＿０−Ｃ＿１＿６の直鎖アルキル基である）
   を有するＤＬおよびＬ（−）−カルニチンのＮ−アルキ
   ルアミドの製法において、 （ａ）式、ＮＨ＿２Ｒ（式中、Ｒは直鎖のＣ＿１＿０−
   Ｃ＿１＿６アルキル遊離基である）のアルキルアミンと
   実質的に当モル量のＨ＿３ＰＯ＿４を、１２０−１４０
   ℃にて、２−４時間、不活性気体雰囲気中で高沸点溶媒
   の存在下反応させ、 （ｂ）反応混合物に、ＤＬまたはＬ（−）−カルニチン
   アミドクロリドとアルキルアミンＮＨ＿２Ｒのモル比が
   １：１．１であり、ＤＬまたはＬ（−）−カルニチンア
   ミドクロリドのモル量がＨ＿３ＰＯ＿４のモル量の約２
   倍である、ＤＬおよびＬ（−）−カルニチンと式、ＮＨ
   ＿２Ｒのアルキルアミンの混合物を添加し、反応混合物
   を攪拌下、およそ１１０−１３０℃に約３４−３８時間
   、不活性気体雰囲気中に保つ、 ことを特徴とするＤＬおよびＬ（−）−カルニチンのＮ
   −アルキルアミドの製法。 ４、高沸点溶媒がポリエチレングリコールである、請求
   項３記載の方法。 ５、請求項１記載のＤＬおよびＬ（−）−カルニチンの
   Ｎ−アルキルアミドの少なくとも１つの殺菌作用効果量
   を含む抗菌活性を有する局所投与用組成物。 ６、請求項１記載のＤＬおよびＬ（−）−カルニチンの
   Ｎ−アルキルアミドの１つを約０．３−１．０％含む、
   請求項５記載の組成物。 ７、口中剤、外用消毒剤、消臭剤、フェイス・クリーム
   、ボディ・クリームおよびシェービング・クリームの態
   様である、請求項５、または６のいずれか１項記載の組
   成物。