DE3887662T2 - N-Alkylamide von D,L- und L(-)-Carnitin mit bakterizider Wirkung, Herstellungsverfahren und die sie enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Mittel. - Google Patents

N-Alkylamide von D,L- und L(-)-Carnitin mit bakterizider Wirkung, Herstellungsverfahren und die sie enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Mittel.

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DE3887662T2
DE3887662T2 DE88830495T DE3887662T DE3887662T2 DE 3887662 T2 DE3887662 T2 DE 3887662T2 DE 88830495 T DE88830495 T DE 88830495T DE 3887662 T DE3887662 T DE 3887662T DE 3887662 T2 DE3887662 T2 DE 3887662T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue N-Alkylamide von D,L- und L(-)-Carnitin mit antibakterieller Aktivität, gemäss der allgemeinen Formel (I)
  • worin X&supmin; OH&supmin; oder das Anion eines pharmakologisch annehmbaren Salzes ist und R ein geradkettiger C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkylrest ist.
  • Vorzugsweise ist X&supmin; Cl&supmin;. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von N-Alkylamiden der Formel (I) und von pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen, umfassend eine zum Ausüben einer wirksamen antibakteriellen Wirkung geeignete Menge wenigstens eines der N-Alkylamide gemäss Formel (I).
  • Es sind bereits einige Carnitin-N-alkylamide bekannt.
  • In der JP-PS 408435, eingereicht am 31. Oktober 1960 (Takeda Chemical Industries, Ltd.) werden Carnitinamide, die strukturell denen der Formel (I) analog sind, beschrieben, worin aber der Rest R Niedrigalkyl (Methyl und Ethyl) ist. Diese japanische Patentschrift beschreibt, dass solche Amide die intestinale Peristaltik fördern und als Medikament für intestinale Erkrankungen wirksam sind. Diese Amide werden durch Kondensieren bei Raumtemperatur eines reaktiven Carnitinderivates (ein Säurehalogenid, Ester oder Anhydrid) mit Methylamin oder Ethylamin hergestellt.
  • Die erfindungsgemässen N-Alkylamide von D,L- und L(-)-Carnitin werden andererseits durch ein Verfahren hergestellt, welches die folgenden zwei charakteristischen Schritte umfasst:
  • (a) Umsetzen eines Alkylamins der Formel NH&sub2;R, worin R ein geradkettiger C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkylrest ist, mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge von H&sub3;PO&sub4; bei 120 bis 140ºC während 2 bis 4 Stunden in einer Inertgasatmosphäre in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels; und
  • (b) Zugabe zu dem Reaktionsgemisch einer Mischung von D,L- oder L(-)-Carnitinamid-chlorid und Alkylamin NH&sub2;R in einem Molverhältnis von etwa 1:1,1, wobei die molare Menge von D,L- oder L(-)- Carnitinamid-chlorid etwa zweimal der molaren Menge von H&sub3;PO&sub4; entspricht, und wobei man die erhaltene Reaktionsmischung bei etwa 110 bis 130ºC während etwa 34 bis 38 Stunden in einer Inertgasatmosphäre rührt.
  • Nach dem Entfernen des hochsiedenden Lösungsmittels unter Vakuum wird der das N-Alkylamid (I) enthaltende Rückstand gereinigt, und es wird die Verbindung nach bekannten Verfahren isoliert.
  • Die Umamidierung dieses Verfahrens erlaubt die direkte Umwandlung des Amids in die herzustellenden N-Alkylamide (I). Es werden keine Zwischenschritte benötigt, um die AmidAusgangsverbindung in eine der aktivierten Verbindungen (Säurehalogenide, Ester oder Anhydride) überzuführen, von denen üblicherweise substituierte Amide erhalten werden (siehe dazu das vorerwähnte Takeda-Patent). Es ist offensichtlich, dass diese Zwischenschritte die Ausbeute merklich verringern und die Kosten des Endproduktes erhöhen würden.
  • Die folgenden, nicht-beschränkenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung eines der erfindungsgemässen N-Alkylamide (I).
    • BEISPIEL Herstellung von D,L-N-Dodecylcarnitinamid-chlorid:
  • Eine Mischung von Dodecylamin (25 mmol), Ethylenglykol (20 g) und 85º%-iger H&sub2;PO&sub4; (25 mmol) wurde in einem 100 ml-Rundkolben, der mit einem Gummistopfen verschlossen war, unter Rühren bei 130ºC während 3 Stunden unter Stickstoff umgesetzt.
  • Eine Mischung von D,L-Carnitinamid-chlorid (50 mmol) und Dodecylamin (55 mmol) wurde sodann zu der Reaktionsmischung zugegeben.
  • Die entstehende Mischung wurde unter Rühren bei 120ºC während 36 Stunden unter Stickstoff gehalten. Sobald die Ammoniakentwicklung nachliess, wurde die Reaktionsmischung gekühlt, und es wurde Ethylenglykol bei 80ºC unter 0,5 mmHg abgedampft.
  • Nachdem der Rückstand in 80 ml Chloroform aufgelöst wurde, wurde die entstehende Lösung über eine Siliziumdioxid (50 g) enthaltende Säule chromatografiert. Das Produkt wurde zuerst mit Chloroform (100 ml) und mit 100 ml einer 9:1 Chloroform: Isopropanol-Mischung eluiert; das Produkt wurde sodann mit 300 ml einer 1:1 Chloroform-Methanol-Mischung eluiert. Das Produkt wurde durch Abdampfen des Lösungsmittels zurückerhalten. Durch weitere Kristallisation aus 100 ml Tetrahydrofuran und sodann aus 100 ml einer 1:1 Chloroform:Tetrahydrofuran-Mischung (zweimal wiederholt) wurde die Titelverbindung erhalten.
  • Ausbeute: 70 %
  • [α]D (25ºC) = 0
  • Elementaranalyse (%): C 62,87 H 11,50 N 7,86 Cl 10,25 O 7,52
  • Es wurden auch die weiteren N-Alkylamide von D,L- und L(-)- Carnitinchlorid, wie sie von der allgemeinen Formel (I) umfasst werden, durch dasselbe Verfahren hergestellt. In der nachfolgenden Tabelle sind die wichtigsten physikalisch-chemischen Eigenschaften dieser Verbindungen aufgeführt. Elementaranalyse abgekürzte Bezeichnung Molekulargewicht berechnet % gefunden % IR-Spektrum Zuordnung Die Frequenzen und die entsprechenden Zuordnungen können für alle die Verbindungen als identisch betrachtet werden, da die Unterschiede zwischen denselben nicht signifikant sind (*) Sowohl für die L(-)-Form als auch die D,L-Form sind die "gefundenen" Werte im wesentlichen identisch
    • TOXIKOLOGISCHE TESTS (1) Akute Toxizität: (1.1) Akute Toxizität wurde durch orale Einnahme an Mäusen untersucht.
  • Sie wurde an Albino Swiss-Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g, die vor der Verabreichung für 12 Stunden ohne Nahrung gehalten worden waren, ermittelt.
  • Die Verbindungen wurden in destilliertem Wasser gelöst und den Tieren durch eine Sonde verabreicht.
  • Die Tiere wurden in Gruppen zu jeweils 6 Tieren aufgeteilt und mit Lösungen in abnehmender Konzentration behandelt, wobei jede Konzentration gerade die Hälfte der vorhergehenden Konzentration ausmachte.
  • Die Mäuse wurden während 7 Tagen nach der Verabreichung untersucht, um deren möglichen Tod oder jede Veränderung im Verhalten festzustellen.
  • LD&sub5;&sub0; wurde nach dem Carrol Weil-Verfahren (Biometrics, Sept. 1952, Seiten 249 bis 255, "Calculation of median-effective dose") bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabellen 1 und 1A dargestellt. TABELLE 1 Akute Toxizität an Mäusen bei oraler Verabreichung LD&sub5;&sub0; (mg/kg) Dosis (mg/kg) TABELLE 1A Akute Toxizität an Mäusen bei oraler Verabreichung LD&sub5;&sub0; (mg/kg) Dosis (mg/kg)
    • (1.2) Akute Toxizität an Mäusen durch intravenöse Verabreichung:
  • Sie wurde an Albino Swiss-Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g ermittelt.
  • Die in Kochsalzlösung gelösten Verbindungen wurden den Tieren über deren Schwanzvene injiziert.
  • Die Tiere wurden in Gruppen zu 6 Tieren aufgeteilt und mit den Lösungen in abnehmender Konzentration behandelt, wobei die jeweilige Konzentration die Hälfte der vorangehenden Konzentration betrug. Die Mäuse wurden während 48 Stunden nach der Verabreichung überwacht.
  • LD&sub5;&sub0; wurde nach dem Carrol Weil-Verfahren ermittelt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabellen 2 und 2A dargestellt. TABELLE 2 Akute Toxizität an Mäusen durch intravenöse Verabreichung LD&sub5;&sub0; (mg/kg) Dosis (mg/kg) TABELLE 2A Akute Toxizität an Mäusen durch intravenöse Verabreichung LD&sub5;&sub0; (mg/kg) Dosis (mg/kg)
    • (1.3) Bestimmung der Reizaktivität am Kaninchenauge:
  • Es wurde der Federal Register Test (Bd. 38, 1973) nach der folgenden Modifikation verwendet.
  • Es wurden sechs Neuseeland-Albino-Kaninchen mit einem Gewicht von 1,5 bis 2 kg für jede Testsubstanz verwendet. Während des Tests wurden die Tiere in Käfigen gehalten, um so mögliches externes Material, das zu Augenreizungen führen kann, auszuschliessen.
  • 0,1 ml einer 1 %-igen Lösung der Testverbindungen wurden jeweils über einen Tropfer in den Bindegewebesack des rechten Kaninchenauges (das kontralaterale Auge blieb unbehandelt und diente als Kontrolle) instilliert, worauf die Tiere wiederum in Käfigen gehalten wurden.
  • Die behandelten Augen aller Tiere wurden überprüft, und zwar im Vergleich mit dem Kontrollauge, 24, 48 und gegebenenfalls 72 Stunden nach der Behandlung.
  • Die Reizaktivität wurde anhand der in Tabelle 3 angegebenen Werteskala ermittelt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabellen 4 und 4A dargestellt. TABELLE 3 Bestimmung der Reizaktivität am Kaninchenauge Konjunktivae Kongestion Gefässe normal Gefässe leicht injiziert diffuse Rötung, Gefässe deutlich injiziert, nicht leicht diszernierbar diffus, rot (beefy red) Chemosis kein Ödem leichtes Ödem schweres Ödem mit Ausstülpung der Lider schweres Ödem mit halbgeschlossenen Lidern schweres Ödem mit mehr als zur Hälfte geschlossenenLidern Kornea keine Veränderung oder opak verstreute oder zusammenhängende Flächen von Opazität; Teile der Iris sind sichtbar leicht diszernierbare durchsichtige Flächen; Teile der Iris sind leicht verändert perlmuttartige Fläche; keine Teile der Iris sind sichtbar; Konturen der Pupille sind kaum diszernierbar vollständige korneale Opazität; Iris ist nicht diszernierbar Iris normal deutlich vertiefte Falten, zahlreicher als normal; Kongestion, Schwellung, moderate zirkumkorneale Injektion; die Iris zeigt Reaktion auf Licht keine Reaktion auf Licht; Blutung; grobe Zerstörung TABELLE 4 Bestimmung der Reizaktivität am Kaninchenauge Bewertung des Reizes Kaninchen Nr. durchschnittliche Bewertung TABELLE 4A Bestimmung der Reizaktivität am Kaninchenauge Bewertung des Reizes Kaninchen Nr. durchschnittliche Bewertung
    • (1.4) Bestimmung der Hautreizungsaktivität an Kaninchen.
  • Die Hautreizung wurde nach dem im Federal Register (Bd. 38, Nr. 187, Seite 27019, 1973) beschriebenen Verfahren an Albino-Kaninchen mit einem Gewicht von etwa 2 kg durchgeführt.
  • Zwei Tage vor Testbeginn wurde der Rücken der Kaninchen mit Hilfe eines Elektrorasierers von den Haaren befreit, wobei darauf geachtet wurde, dass es zu keinen Reizungen oder Abschürfungen kam.
  • Bei Testbeginn wurde ein Bereich der Haut mit einer sterilen Injektionsnadel abgerieben.
  • Sowohl an der intakten als auch an der abgeriebenen Haut wurde ein AL-Testtupfer, vollgesogen mit einer 20 %-igen Lösung der Testverbindung, gut befestigt.
  • Ähnliche Tupfer (Kontrollen), vollgesogen mit demselben Volumen einer Kochsalzlösung, wurden auf der intakten und auf der abgeriebenen Haut gut befestigt.
  • Die AL-Testtupfer wurden auf diesen Stellen der Tiere durch antiallergische Heftpflaster gesichert.
  • Nach 24 Stunden Exposition wurden die Tupfer entfernt und die Haut untersucht. Die Reaktionen wurden zu 24 und 72 Stunden auf der Basis der im Federal Register (siehe Tabelle 5) angeführten Tabelle bewertet. Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabellen 6 und 6A dargestellt. TABELLE 5 Bestimmung der Hautreizungsaktivität Hautreaktionen: (1) Erythem kein Erythem kaum wahrnehmbares Erythem gut wahrnehmbares Erythem mässiges bis schweres Erythem schweres Erythem (intensive Rötung) bis leichte Schorfbildung (2) Ödem kein Ödem kaum wahrnehmbares Ödem leichtes Ödem (mit gut wahrnehmbaren Rändern) mässiges Ödem (durchschnittlich 1 mm erhöht) schweres Ödem (mehr als 1 mm erhöht und über die Fläche der Exposition hinausgehend)
  • Der Reaktionswert ist der Durchschnitt der Werte für 6 Tiere und ist durch Zusammenzählen der unter (1) und der unter (2) angeführten Werte für sowohl intakte als auch abgeriebene Haut berechnet. Die entstehende Summe ist durch 24 geteilt, und das Ergebnis wird "erste Bewertung für die Hautreizung" genannt.
  • Die Substanz wird bewertet als:
  • nicht reizend für 0 Punkte
  • schwach reizend für 0 bis 2 Punkte
  • durchschnittlich reizend für 2 bis 5 Punkte
  • stark reizend für 5 bis 8 Punkte TABELLE 6 Bestimmung der Hautreizungsaktivität Wert für Erythem nach Wert für Ödem nach Gesamt Kaninchen Haut Reizungsbewertung intakt abgerieben (*) Expositionsdauer: 4 Stunden (**) Expositionsdauer: 24 Stunden FORTSETZUNG TABELLE 6 Bestimmung der Hautreizungsaktivität Wert für Erythem nach Wert für Ödem nach Gesamt Kaninchen Haut Reizungsbewertung intakt abgerieben (*) Expositionsdauer: 4 Stunden (**) Expositionsdauer: 24 Stunden TABELLE 6A Bestimmung der Hautreizungsaktivität Wert für Erythem nach Wert für Ödem nach Gesamt Kaninchen Haut Reizungsbewertung intakt abgerieben (*) Expositionsdauer: 4 Stunden (**) Expositionsdauer: 24 Stunden FORTSETZUNG TABELLE 6A Bestimmung der Hautreizungsaktivität Wert für Erythem nach Wert für Ödem nach Gesamt Kaninchen Haut Reizungsbewertung intakt abgerieben (*) Expositionsdauer: 4 Stunden (**) Expositionsdauer: 24 Stunden
    • ANTIBAKTERIELLE AKTIVITÄT (in vitro) (1.1) Bestimmung der antibakteriellen Aktivität an Petri-Kulturschalen:
  • Der Test wurde an sterilen Petri-Kulturschalen (14 cm Durchmesser) durch Inokulieren der in Punkt (A) angeführten Stämme in geeignete Kulturmedien nach dem Kirby-Bauer-Verfahren durchgeführt.
    • (A)
  • 1 - Bacillus subtilis ATCC 6633 auf Müller Hinton-Agar
  • 2 - Escherichia coli ATCC 25922 auf Müller Hinton-Agar
  • 3 - Staphylococcus aureus ATCC 6538 auf Müller Hinton-Agar
  • 4 - Mucor mucedo ATCC 7941 auf Sabouraud Maltose-Agar
  • 5 - Candida albicans ATCC 2091 auf Sabouraud Maltose-Agar
  • Die antibakterielle Aktivität der Verbindungen wurde mit Hilfe der Vertiefung auf dem verfestigten Medium bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabellen 7 und 7A dargestellt. TABELLE 7 Antibakterielle Aktivität (Durchmesser in mm) Konzentration (D,L) Verbindung E. coli Staph. aureus Bac. subtilis Cand. albic. Mucor mucedo (*) D,L-Carnitinamid-chlorid (*) +- = 10,0 bis 12,0 mm im Durchmesser + = 12,0 bis 19,0 mm im Durchmesser ++ = 19,0 bis 29,0 mm im Durchmesser +++ = 29,0 bis 25,0 mm im Durchmesser TABELLE 7A Antibakterielle Aktivität (Durchmesser in mm) Konzentration L(-) Verbindung E. coli Staph. aureus Bac. subtilis Cand. albic. Mucor mucedo (*) D,L-Carnitinamid-chlorid (*) +- = 10,0 bis 12,0 mm im Durchmesser + = 12,0 bis 19,0 mm im Durchmesser ++ = 19,0 bis 29,0 mm im Durchmesser +++ = 29,0 bis 25,0 mm im Durchmesser
    • in vitro (2.1) Bestimmung der minimalen Inhibierungskonzentration (MIC)
  • Der Test wurde an sterilen Petrischalen (10 cm Durchmesser), die mit 10 ml Medium und der antibakteriellen Substanz bei gegebener Konzentration, gemischt im Verhältnis 9:1, gefüllt war.
  • Das verwendete Medium war
  • (1) Müller Hinton-Agar für Bakterien und
  • 2) Sabouraud-Dextrose-Agar für Pilze
  • Die verfestigten Platten wurden an ihrer Oberfläche mit einem Mehrpunkt-Inokulator, der mit 48 Stäben ausgerüstet war, inokuliert, wobei jeder dieser Stäbe mit einer Suspension des getesteten Mikroorganismus beschichtet war. Die Suspensionen wurden nach dem Kirby-Bauer-Verfahren (Bauer, Kirby. Sherris, Turck 1966, Am. J. Clin. Pathol. 45:49-496), das nach D'Amato-Hochstein (D'Amato-Hochstein, 1982, J. Clin. Microb. 15(2) 282-285) modifiziert worden war, zubereitet.
  • Die inokulierten Platten wurden bei 35ºC (Kulturmedium (1)) und bei 25ºC (Kulturmedium (2)) inkubiert.
  • Die Bewertung wurde nach 15 bis 18 Stunden für Bakterien und nach 24 bis 30 Stunden für Pilze durchgeführt.
  • Die so erhaltenen MIC-Werte sind in Tabellen 8 und 8A dargestellt. TABELLE 8 Minimale Inhibierungskonzentration (mcg) - Verfahren: Petrischalen mit festem Kulturmedium Staphylococcus aureus Enterococcus Strept. faecalis lactis R Strept. faecium Sarcina lutea Bacillus subtilis Pseudomonas aeruginosa Salmonella typhi FORTSETZUNG TABELLE 8 Minimale Inhibierungskonzentration (mcg) - Verfahren: Petrischalen mit festem Kulturmedium Enterobacter cloacae Shigella somnei Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Candida albicans Candida Tropicalis Mucor mucedo Aspergillus niger TABELLE 8A Minimale Inhibierungskonzentration (mcg) - Verfahren: Petrischalen mit festem Kulturmedium Staphylococcus aureus Enterococcus Strept. faecalis lactis R Strept. faecium Sarcina lutea Bacillus subtilis Pseudomonas aeruginosa Salmonella typhi FORTSETZUNG TABELLE 8A Minimale Inhibierungskonzentration (mcg) - Verfahren: Petrischalen mit festem Kulturmedium Enterobacter cloacae Shigella somnei Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Candida albicans Candida Tropicalis Mucor mucedo Aspergillus niger
    • ANTISCHUPPEN-AKTIVITÄT (in vitro) (3.1) D,L- und L(-)CA-12-Aktivität an Pityrosporum ovalis ATCC 12078
  • Der Test wurde an sterilen Petri-Kulturschalen mit 10 cm Durchmesser, gefüllt mit 10 ml Medium, das mit dem getesteten Mikroorganismus inokuliert worden war. durchgeführt.
  • Sabouraud-Maltose-Agar + 1 % Tween 80 wurden als Kulturmedium verwendet.
  • Das nach D'Amato-Hochstein modifizierte Kirby-Bauer-Verfahren wurde verwendet.
  • Die Platten wurden nach dem Inokulieren mit Hilfe von Vertiefungen auf dem Agar enthaltenden Medium bei 35ºC während 48 Stunden inkubiert.
  • Der Durchmesser der Wachstumsinhibierungszone war 20,3 mm für die 1 %-ige D,L-Lösung und 20,5 mm für die 1 %-ige L(-)-Lösung und 9,91 mm für die 0,1 %-ige D,L-Lösung und 10,2 mm für die 0,1 %-ige L(-)-Lösung.
    • (3.2) Minimale Inhibierungskonzentration von D,L- und L(-)CA- 12 an Pityrosporum ovalis ATCC 12078
  • Der Test wurde gemäss dem unter Punkt (2.1) angeführten Verfahren durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das Medium durch Zugabe von 1 % Tween 80 modifiziert worden war. Der entstehende MIC betrug 50 mcg sowohl für D,L als auch L(-).
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen sind geeignet, zu pharmazeutischen, kosmetischen und OTC ("over-the-counter")-Zusammensetzungen, wie Mundwasser, externe Desinfektionsmittel, Deodorants, Rasiercremes und dergleichen, verarbeitet zu werden. Es wurde gefunden, dass im allgemeinen die optimale Konzentration der N-Alkylamide der Formel (I) in den Zusammensetzungen bei 0,1 bis 0,3 Gew.% für eine schützende Wirkung (konservierende Wirkung) und bei 0,3 bis 1 Gew.% für eine desinfizierende Wirkung liegt.
  • Im folgenden sind einige erfindungsgemässe Zusammensetzungen angeführt.
    • ALKOHOLISCHES DEODORANT:
  • Ethanol 42 g
  • Parfüm 0,1 g
  • D,L- oder L(-)CA-12 0,1 g
  • Propylenglykol 3 g
  • Softigen 767 0,5 g
  • deionisiertes Wasser bis auf 100 g
    • ALKOHOLFREIES DEODORANT:
  • Ethanol 3 g
  • Solulan C 24 1 g
  • Parfüm 0,1 g
  • Propylenglykol 3 g
  • D,L- oder L(-)CA-12 0,1 g
  • Lanidrol (Lanolinalkohol) 0,5 g
  • deionisiertes Wasser bis auf 100 g
    • RASIERCREME:
  • Esso wax 5250 6 g
  • Marcol 52 6,5 g
  • Laurex CS 10 g
  • Tween 60 3 g
  • Silikonöl AK 350 1 g
  • Butylhydroxyanisol 0,05g
  • Steinamid P256 1,7 g
  • D,L- oder L(-)CA-12 0,15g
  • EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure) 0,2 g
  • Propylenglykol 3g
  • Empigen BT 5g
  • Polimer JR 400 0,1 g
  • Parfüm 0,35g
  • deionisiertes Wasser bis auf 100 g
    • FLÜSSIG-DETERGENS
  • Empilan 2574 1 g
  • Tween 20 2,4 g
  • Tween 80 1,5 g
  • Empigen BT 40 g
  • Zetesol 250 7,6 g
  • Neo extrapon lemon 0,1 g
  • Sigma-Antioxidans 0,1 g
  • EDTA 0,1 g
  • D,L- oder L(-)CA-12 0,15g
  • Solulan 16 0,6 g
  • Phosphorsäure 0,12g
  • Kokosnussöl-diethanolamid 3 g
  • deionisiertes Wasser bis auf 100 g
    • KAUGUMMI:
  • Chlorofil 0,0027 g
  • Natriumfluorid 0,0152 g
  • D,L- oder L(-)CA-12 0,667 g
  • gemahlenes Sorbitol 35,78 g
  • gemahlenes Mannitol 13,55 g
  • Gummibasis 28,74 g
  • Aroma 0,282 g
  • Menthol 0,406 g
  • 70 %-ige Sorbitollösung 17,35 g

Claims (7)

1. N-Alkylamide von D,L- und L(-)-Carnitin der allgemeinen Formel (I)
worin X&supmin; OH&supmin; oder das Anion eines pharmakologisch annehmbaren Salzes, und R ein geradkettiger C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkylrest ist.
2. N-Alkylamide von D,L- und L(-)-Carnitin gemäss Anspruch 1, worin X&supmin; Cl&supmin; ist.
3. Verfahren zur Herstellung von N-Alkylamiden von D,L- und L(-)-Carnitin der allgemeinen Formel (I)
worin X&supmin; OH&supmin; oder das Anion eines pharmakologisch annehmbaren Salzes, und R ein geradkettiger C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkylrest ist, welches die Stufen umfasst:
(a) Umsetzen eines Alkylamins der Formel NH&sub2;R, worin R ein geradkettiger C&sub1;&sub0;&submin;&sub1;&sub6;-Alkylrest ist, mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge von H&sub2;PO&sub4; bei 120 bis 140ºC während 2 bis 4 Stunden in einer Inertgasatmosphäre in Gegenwart eines hochsiedenden Lösungsmittels; und
(b) Zugabe zu dem Reaktionssgemisch einer Mischung von D,L- oder L(-)-Carnitinamid-chlorid und Alkylamin NH&sub2;R in einem Molverhältnis von etwa 1:1,1, wobei das Molverhältnis von D,L- oder L(-)- Carnitinamid-chlorid etwa zweimal der molaren Menge von H&sub2;PO&sub4; entspricht, und wobei man die erhaltene Reaktionsmischung bei etwa 110 bis 130ºC während etwa 34 bis 38 Stunden in einer Inertgasatmosphäre rührt.
4. Verfahren gemäss Anspruch 3, bei dem das hochsiedende Lösungsmittel Ethylenglykol ist.
5. Zusammensetzung, die für die topische Anwendung mit antibakterieller Wirksamkeit geeignet ist, umfassend eine zur Ausübung einer Desinfektionswirkung wirksame Menge wenigstens eines der N- Alkylamide von D,L- und L(-)-Carnitin gemäss Anspruch 1.
6. Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, umfassend etwa 0,3 bis 1,0 Gew.% eines der N-Alkylamide von D,L- und L(-)-Carnitin gemäss Anspruch 1.
7. Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 5 oder 6 in Form eines Mundwassers, äusseren Desinfektionsmittels, Deodorants, einer Gesichtscreme, einer Körpercreme und einer Rasiercreme.
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